aula morte celular

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Morte Celular
Profa.	Patrícia	Elaine	de	Almeida	
Universidade	Federal	de	Juiz	de	Fora	
Departamento	Biologia	
Disciplina	Biologia	Celular	e	Molecular		
ü 	Histórico	
ð 1951	–	Glücksmann:	fenômeno	Ipico	do	desenvolvimento	
ð 1972	–	Kerr:	caracterísMcas	morfológicas	de	uma	célula	em	processo	de	morte	
celular	(apoptose	-	do	grego	=	queda	de	folhas	-	outono)		
ð 	Década	80	–	10	arMgos/ano	–	outros	Mpos	morte	
ð 	Hoje	-		200	arMgos/semana	
	
		
	
	
2	
Morte Celular
3	
ü Introdução	
ü Definidos	por:	
ð 	Tipos	-	caracterísMcas	morfológicas	e	enzimológicas		-	proteínas	específicas	
	-	Caspases,	catepsinas,	calpainas,	entre	outros.	
ð 	Podem	ser	classificadas	no	aspecto	funcional	como:	
	-	Programada	ou	Acidental	
		
www.imm.ki.se/	sft/bilder/Image1.jpg 
Assassinados?	Suícidas?													X	
Morte Celular
Porque	a	morte	celular	
	é	necessária?	
The triumph of Death, Brueguel 
POR	QUE	e	PARA	QUE	morrer?	
	
5	
ð 	Crucial	no	desenvolvimento,	homeostasia	e	regulação	das	respostas	imune;	
ð 	 Encontrado	 em	 todos	 os	 organismos,	 desde	 nematóides,	 plantas,	 fungos	 até	
mamíferos;	
ð Falha	nos	mecanismos	=	doenças.	
Morte Celular
Metamorfose	 Câncer	Embriogenêse	
6	
Morte Celular
ü 	Tipos:	
1	-	Apoptose	–	Morte	Celular	Programada	
2	–	Necrose	–	Extresse	Severo	
3	-	Piroptose	–	Mediadores	Inflamatórios	
4	-	Morte	Celular	Autofágica	–	Vacúolos	Autofágicos	
5	-	Entose	–	Canibalismo	Celular		
6	–	Netose	–	Morte	Celular	de	Neutrófilos	
APOPTOSE	
Do	grego	-	“cair”	
Termo	cunhado	a	parMr	da	observação	
que	sempre	no	outono	
	as	árvores	perdiam	suas	folhas	
1- APOPTOSE
ü 	Evento	celular	que	é	definido	por	caracterísMcas	morfológicas	
ð Formação	de	blebbins-		bolhas	
ð 	Citoesqueleto	colapsa	
ð 	Redução	do	volume	celular	
ð Envelope	nuclear	se	desfaz	
ð CromaMna	condensada	e	quebra	
	
8	
Morte Celular
ü  	 Resultado	 =	 célula	 se	 “quebra”	 em	
fragmentos	 envoltos	 por	 membrana	 –	
imunologicamente	“silenciosa”	
1- APOPTOSE
Morte Celular
10	
1- APOPTOSE
ü 	Superucie	celular	quimicamente	alterada	
-	Sinais	“Coma-me”	–	fosfaMdilserina		-	carregado	negaMvamente	
	
www.biomol.deki/index.php/Annexin		
www.gendiag.com.br	
Morte Celular
Célula	viva	 Célula	apoptó?ca	
fosfa?dilserina	
11	
1- APOPTOSE
ü 	Superucie	celular	quimicamente	alterada	
	-	AMvação	ou	inaMvação	de	translocadores	
	-	fosfaMdilserina	
	
Morte Celular
12	
ü 	Reconhecimento	de	células	apoptóMcas	por	fosfaMdilserina	
ghr.nlm.nih.gov	
1- APOPTOSE
Morte Celular
-	Embriogênese,		
-	Controle	de	qualidade	-	Linfócitos	auto-reaMvos	desenvolvidos	no	Mmo.	
-	Eliminação	de	células	anormais		-	mutações	
-	Câncer		
-	Infecção	por	patógenos	intracelulares	
13	
ü  Funções	e	contexto	Biológico	e	Patológico	
		
1- APOPTOSE
Morte Celular
ü  Funções	e	Contexto	Biológico 	 		
	
-	Na	formação	de	Estruturas:	embriogênese	
14	
1- APOPTOSE
The	cell	5	Ed.	
Morte Celular
15	
ü  Funções	e	Contexto	Biológico 	 		
		
-	Eliminação	de	estruturas	
1- APOPTOSE
Morte Celular
The	Cell	5	Ed.	
Fibras	nervosas	
16	
ü  Funções	e	Contexto	Biológico 	 		
	-	Processos	fisiológicos		
-	Controle	das	populações	celulares	medula	óssea	-	Neutrófilos	
1- APOPTOSE
www.brown.edu/Courses	
Morte Celular
Neutrófilos	em	diferentes		
estágios	de	morte	celular	
ü  Funções	e	Contexto	Biológico 	 		
ð  Processos	Infecciosos		
	-	Eliminação	Patógeno	X	Instalação	doença	
1- APOPTOSE
Morte Celular
ü 	Diversidade	das	vias	de	sinalização	que	aMvam	a	Morte	Celular	Programada		
Fatores de 
crescimento ? 
Insultos xenotoxico ? 
Pertubarções no 
ciclo celular 
?	
Mutações 
?	
Infecções 
?	
Hormônios 
?	
18	
Ativação de 
pró-caspases 
1- APOPTOSE
Morte Celular
ü 	Proteínas	envolvidas	na	Apoptose	
ü CASPASES	:	Tipos:	
	
	
		
19	
1- APOPTOSE
Caspases	
executoras	
Caspases	
iniciadoras	
Caspases	
inflamatórias	
Green	D,	2010	
ð 	precursores	inaMvos	-	aMvados	
por	 clivagem	proteolíMca:	 atuam	
sobre	proteínas	–	alvo;	
	
ð  	 podem	 ou	 não	 induzir	
apoptose	(caspase-1)	
	
Morte Celular
The	Cell	5	Ed.	
A)		VIA	EXTRÍNSECA	
20	
1- APOPTOSE PODE SER INDUZIDA ATRAVÉS DE 2 VIAS DIFERENTES
Morte Celular
ð 	AMvada	por	receptores	morte	
	2	Mpos	–	FAS	(CD95,	Apo-1)	e	TNFR	
ð 	Atuação	-		sobre	as	caspases	iniciadoras	8	ou	10	
	-	DISC	-	Complexo	de	sinalização	
	-	Caspases	executoras	
The	Cell	5	Ed.	
21	
1- APOPTOSE
	
								A)	anMapoptóMca	-	Bcl2/Bcl-xL	
B)	pró-apoptóMcas	–	se	dividem	em	dois	grupos	principais	
	Bax/Bak	-	atuam	na	permeabilidade	mitocondrial	
	Bid/BIM/PUMA/NOXA	–	fosforilam	e	inaMvam	proteínas	anMapoptóMcas	
	
	
Morte Celular
ü 	Proteínas	Bcl-2	
22	
1- APOPTOSE
ü 	Em	algumas	células	pode	recrutar	a	aMvação	da	via	Intrínseca	
ü Proteínas	Bcl-2			
	Bcl2/	Bcl-xl-	anMapoptóMcas	
	Bax/Bak	-	pró-apoptóMcas	
	
	
Morte Celular
A)		VIA	EXTRÍNSECA	
ð 	tBid	–	fosforila	-	Bcl2	anM-apoptóMca	
Libera	Bax/Bak	–	agem	na	MME	
Imunobiologia	-	Abbas	6ed	
23	
1- APOPTOSE
Morte Celular
ü 	Papel	das	Mitocôndrias	
B)		VIA	INTRÍNSECA	–	aMvada	por	danos	no	DNA	
		
24	
1- APOPTOSE
www.sgul.ac.uk	
BAX/
BAK	
BCL2	
Apoptossomo	
Caspases	
executoras	
APAf-1	
Caspase	9	
ü 	Escape	Citocromo	C	
ð 	Apoptossomo	-	Complexo	de	AMvação	da	Via	Intrínseca	
				-	(Apaf-1,	Caspase	9)	
	
Morte Celular
B)		VIA	INTRÍNSECA	
Sinais	Apoptó?cos	
25	
ü 	Somatório	da	AMvação	da	VIA	EXTRÍNSECA	E	VIA	INTRÍNSECA	
1- APOPTOSE
Morte Celular
26	
1- APOPTOSE
ð 	Proteínas	Inibidoras	da	apoptose	
	-	Receptores	armadilha	
	-	IAPs	–	inibidoras	de	caspases	
	-	Fatores	de	sobrevivência	–	suprimem	apoptose		
ð 	Proteínas	aMvadoras		
- 	p53	–	proteína	supressora	tumoral	
- aMvada	danos	DNA	
- 	induz	expressão	de	pró-apoptoMcos	
Morte Celular
27	
www.imm.ki.se/	sft/bilder/Image1.jpg 
Morte Celular
2 - NECROSE
ü 	Morte	Celular	Acidental	
ð 	Dano	usico,		químicos	e	biológico		
ð 	Independente	de	caspase	
ð 	“Backup”para	Apoptose	
	
28	
The	cell	5ed	
ü 	Caracterizada	por:	
ð 	desequilíbrio	osmóMco	=		“inchaço”	
ð 	floculação	da	cromaMna	;	
ð 	resultado	 	-	lise	da	células;	
	 	-	liberação	do	conteúdo	celular	para	o	meio	extracelular,	provocando		
	 	=	resposta	inflamatória.	
Morte Celular
2 - NECROSE
29	
Morte Celular
2 - NECROSE
ü 	Tipos	de	Necrose	
ð 	coagulação	–	infarto	
ð 	liquefação	–	abcessos	
ð 	gangrenosa	–	isquemia	
ð 	caseosa	-	granulomas	
		
		
ü 	Caracterizado	por	:	
	-	acumulo	de	Vacúolos	Autofágicos	no	citoplasma	
	 	o	que	são?		
	-	degradação	do	conteúdo	citoplasmáMco	
	-	falta	de	condensação	da	cromaMna	
	
	
	
ü 	OBS.:	Necessidade	de	mais	estudos	
	
	
		 30	
3 - MORTE CELULAR AUTOFÁGICA
Morte Celular
31	
3 - MORTE CELULAR AUTOFÁGICA
Morte Celular
ü 	Diferença	entre	autofagia	e	Morte	Celular	Autofágica	
ð 	Autofagia	–	sobrevivência	???	
ð 	Como	ocorre	a	MCA	???	
ð 	Controlada	pelos	níveis	de	expressão	das	proteínas	envolvidas	
ð 	Na	formação	do	vacúolo	autofágico	(Atg-6	e	Atg-5)	
	-	Baixos	níveis	de	expressão	–	sobrevivência	
	-	Altos	níveis		-	Morte	
32	
4 - ENTOSE
Morte Celular
ü 	Fagocitose	de	células	vivas	–	Canibalismo	Celular	
ð 	Linfócito	dentro	de	uma	célula	melanoma	
Overholtzer	M	,	Nature	Reviews|	molecular	cell	biology,	2008.		
33	
Morte Celular
ü 	NETs	(neutrophil	extracellular	traps	)		
ü 	primeirosestudos	2004	
ü Morte	de	neutrófilos	-	com	emissão	de	cromaMna		
	associada	à	proteínas	dos		grânulos		-	formam	uma	rede	extracelular	
ü 	Proporcionando:		
ð 	resposta	à	protozoários,	bactérias	e	fungos		
ð 	concentração	local	de	moléculas	anMmicrobianas,		
ð 	barreira	de	contenção	de	microrganismos	impedindo	a	disseminação.	
5 – Netosis
34	
ð 	Interação	entre	promasMgostas	de	Leishmanias	
e	redes	Exracelulares	de	Neutrofilos	(Nets)	
5 – Netosis
Morte Celular
DapI	 An?-histonas	
An?	-elastase	
Obs:	Etose	
35	
Entose	
Apoptose	
Necrose	
Morte	celular		
Autofágica	
Morte Celular
Netose	
Finalmente	o	funeral!!!	
Morte Celular