ANTIPARASITÁRIOS - farmacologia

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Farmacologia – Prof Gabriel – 03/10/17
ANTIPARASITÁRIOS
Nitromidazóis:
-Produzido a partir de Estroptomicetos
-Metronidazol foi o 1º representante deste grupo
-Introduzido em 1959
-Antimicrobianos (anaerobicidas) e antiparasitários
-Tinidazol
-Secnidazol (uso sistêmico)
 Metronidazol:
Introduzido em 1959. Tratamento de tricomoníase, giardíase e amebíase, com eficácia tanto na amebíase intestinal como na extraintestinal. Em 1962, foi descoberta sua ação contra bactérias anaeróbias.
É o principal antibiótico anaerobicida.
 Mecanismo de ação: 
-Bactericida e protozoaricida.
-Ligação de produtos intermediários (originários de sua redução intracelular) com o DNA, formando-se complexos que inibem a replicação e inativam o DNA, impedindo as sínteses enzimáticas e causando morte celular.
-Sua ação seletiva sobre microorganismos e parasitas anaeróbios é devida a presença, nestes agentes infecciosos, de um sistema de proteínas de baixo potencial de oxirredução, semelhante a ferrodoxina, que reduz o metronidazol a produtos intermediários, os quais têm a ação tóxica e são responsáveis pela atividade antimicrobiana. 
-Aeróbios não são capazes de reduzir a droga.
 
Agem no metabolismo oxidativo do microrganismo. O piruvato precisa ser reduzido e essa redução ocorre através do mecanismo enzimático de uma enzima chamada piruvato ferrotoxina (PFO). O metronidazol desloca essa redução, o elétron que estaria na via do piruvato vai para o metronidazol (ele que passa a ser reduzido). O radical livre do piruvato é adicionado ao metronidazol e esse metronidazol com radicais livres (metabólito intermediário) que inibe a síntese de DNA e leva a morte celular.
Somente as bactérias anaeróbias que possuem essa via.
Ele funciona como uma substância tóxica para o DNA bacteriano quando está ativo, não como um falso substrato.
 Resistência:
-Rara; 
-Alteração na permeabilidade à droga: a droga precisa agir no meio intracelular. Se não entra, não tem ação.
-Modificação no metabolismo, com diminuição da sua nitrorredução: quando deixa de haver a redução do piruvato. Devido a isso que os aeróbios são resistentes.
-Microrganismos aeróbios da flora vaginal, tais como E. coli, Enterococcus, Proteus e outros podem absorver o metronidazol, com isto diminuindo sua concentração local. Quando se tem suspeita de anaeróbio e aeróbio (infecção bacteriana), faz esquema de combinação duplo ou triplo, como betalactâmico + quinolona + metronidazol.
Colite pseudomembranosa: vancomicina + metronidazol
Abscesso pélvico: ampicilina + gentamicina + metronidazol.
É ativo contra aeróbio facultativo quando este estiver num meio privado de oxigênio. Num abscesso, por exemplo, ele é ativo.
 Espectro de ação:
-Bactérias anaeróbias: Peptococcus, Peptostreptococcus, Veillonella Clostridium, Fusobacterium e Bacterioides, incluindo o B. fragilis e o Clostridium difficile (colite pseudomembranosa).
-Pouco eficaz contra os anaeróbios dos gêneros Eubacterium, Propionibacterium, Lactobacillus e Actinomyces.
-Tem ação contra Helicobacter pylori (primeira escolha é amoxilina +claritromicina), Gardnerella vaginalis (tópico ou oral) e Campylobacter fetus.
-Não atua contra os cocos e bacilos aeróbios.
-Potente ação contra protozoários anaeróbios, incluídos Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis e Balantidium coli. Não pega os vermes macroscópicos.
 Farmacocinética: 
-Vias oral, IV (metronidazol), vaginal e tópica (tinidazol).
-Completamente absorvido por via oral
-Meia vida plasmática 8 horas (para infecções bacterinas faz de 8/8 horas, para parasitose pode fazer 1 vez por dia)
- < 20% ligação de proteínas
-Boa concentração no LCS (pode ser usado para infecções no SNC, como ameba)
-Metabolismo hepático (tem muita interação medicamentosa; tem interação com álcool, não podendo beber durante o tratamento)
- > 75% eliminado na urina como metabólito, 10% como fármaco inalterado
 
 Indicações: 
Infecções genitais por Thricomonas;
Todas as formas de amebíase, incluindo colite e abscesso hepático; 
Giardíase; 
Infecções por bacterias anaeróbias susceptíveis; 
Em associação a outros agentes para tratamento de infecções polibacterianas com aeróbios e anaeróbios;
Vaginoses bacterianas (normalmente faz tópico, de depósito); 
Profilaxia em cirurgia colorretal;
No esquema alternativo para H. pylori;
Colite pseudo-membranosa (droga de escolha; associado a vanco); 
Agudização da Doença de Crohn (como antibiótico e imunomodulador)
 
 
 Efeitos adversos:
Cefaleia, náusea, boca seca, vômito, diarreia, dor abdominal
Gosto metálico na boca
Língua saburrosa, glossite, estomatite (candidíase)
Neurotoxicidade: encefalite, convulsão, falta de coordenação, ataxia, parestesia.
Urticária, rubor, prurido
Interação com álcool
Hepatotoxicidade
Teratogenicidade
Urina avermelhada
Interações
Nitazoxanida
Agente sintético; década de 80 a partir de um anti-helmíntico (niclosamida); eficácia contra helmintos e protozoários.
É o Annita.
 Mecanismo de ação:
-Bloqueio da primeira etapa da cadeia PFOR.
-Inibe a ligação do piruvato ao cofator pirofosfato de tiamina.
Atua na via da oxidação, porém atua na primeira etapa, inibindo a ligação do piruvato com o cofator de pirufosfato de tiamina. Não há formação de nada.
*Praziquantel: age no canal de cálcio, usado para esquistossomose. (Gabriel não vao falar sobre)
 Resistência: sem resistência clínica descrita.
 Espectro de ação: 
-Protozoários: Cryptosporidium parvum, Giárdia, ameba, Thricomonas, Blastocytis, Isospora beli, Cyclopora.
-Helmintos: Hymenolepsis nana, Trichura trichura, Ascaris, Enterobius, Ancylostoma, Strongyloides, Fasciola hepática.
-Bactérias anaeróbias? (ainda não tem a forma venosa)
-Antivira HCV? (hepatite C, rotavírus)
Pega todas as formas do parasito.
 Indicações:
-Infecções mistas por parasitas intestinais (helmintos + protozoários)
-Giardíase
-Diarreia por criptosporidia (fungo que tem sensibilidade pelo annita; típica do paciente com HIV)
 Reações adversas:
Raros; dor abdominal, diarreia, vômito, cefaleia; tonalidade esverdeada na urina; sem experiência para uso de gestantes ou lactantes.
Benzimidazólicos:
Tiabendazol, Mebendazol e Albendazol.
Anti-helmínticos.
 Mecanismo de ação: 
-Ligação a Beta-tubulina
-Inibição da polimerização dos microtúbulos
-Inibição da famurato redutase mitocondrial
-Redução do transporte de glicose
-Bloqueio da fosforilação oxidativa
Se liga a beta-tubulina, que formaria os microtúbulos, assim, não há polimerização de microtúbulos. Sem microtúbulos, perde-se toda a estrutura celular, movimento da célula.
Além disso, eles reduzem a captação de glicose intracelular, inibe a fumarato redutase e a fosforilação oxidativa.
 Resistência:
Mutações na beta-tubulina (a droga não vai mais conseguir se ligar)
 Espectro de ação: 
-Helmintos (todos)
-Alguns protozoários – Giardia, Trichomonas
-Fungos – Microsporídeos 
 
 Farmacocinética: 
Tiabendazol hidrossolúvel. Mebendazol e Albendazol pouco solúveis.
Tiabendazol – atualmente somente tópico para larva migrans. Não há sistêmico pois é muito tóxico.
Mebendazol tem baixa biodisponibilidade 22%. 95% ligado a proteínas. Droga e matabólitos são ativos. Eliminação biliar e renal (mínima). Mesmo após ser metabolizado, o metabólito é ativo no trato gastrointestinal.
Albandazol: aumenta absorção com gorduras. Metabolizado em sulfóxido de albendazol que é ativo. 70% ligado a proteínas. Melhor concentração tecidual e nos cistos hidáticos. Metabólitos excretados na urina. Melhor escolha para doença helmíntica extraintestinal, por ter melhor concentração tecidual.
 Indicações: 
-Tiabendazol: uso tópico para larva migrans.
-Mebendazol e albendazol: infecções pelos nematódeos GI.
-Enterobíase, Ascaridiase, Tricuríase, Ancilostomíase.
-Dose única x tratamento por 3 dias – fazer por3 dias melhora o espectro de ação e diminui a resistência.
-Hidatidose (Echinococcus garnulosus) – albendazol
-Cisticercose – albendazol + glicocorticoide + anticonvulsivante (para evitar irritação pela lise do cisticerco).
-Infecções por microsporídeos
-Filariose e oncocercose: albendazol + ivermectina. A filaria adulta é muito resistente. 
 Reações adversas:
Seguros (exceto tiabendazol); anorexia, náuseas, vômitos, tonteira, diarreia, cefaleia, vertigem; febre, erupções, eritema, alucinações, distúrbios sensoriais; anafilaxia; colestase; cristalúria; hepatotoxicidade; neutropenia; hipospermia; uso em gestantes após o segundo trimestre (mebendazol); uso em crianças menores de 2 anos x menores de 1 ano (a indicação da bula é para acima de dois anos, mas já foi usado para menores e não ocorreu reação).
Ivermectina
Originada da fermentação de Streptomyces avermetilis. É um análogo da avermectina usada como inseticida. Usada no tratamento de infecções por nematódeos (vermes cilíndricos) e infestação por artrópodes (insetos, carrapatos e ácaros).
 Mecanismo de ação:
-Imobiliza os parasitas. 
-Induz paralisia tônica da musculatura.
-Ativa os canais de cloro presentes apenas em invertebrados.
-Causa hiperpolarização por aumentar a concentração intracelular de cloreto nas células nervosas e musculares do parasita.
A ivermectina se liga e abre o canal de cloro, o cloreto entra e há hiperpolarização da célula, levando a paralisia tônica da musculatura.
 Resistência:
-Modificação nos receptores para ivermectina
-Inexistência dos receptores com afinidade para ivermectina – cestódeos e trematódeos (helmintos não cilíndricos)
 Espectro de ação:
Filárias: Onchocerca volvulus, Wuchereria bancrofti, Loa loa, Mansonella perstans, Mansonella streptocerca ozzardi 
Ascaris, Strongyloides, larva migrans, oncocerca
Trichuris, Enterobius sensibilidade variável
Necator e Ancylostoma – resistentes
Ectoparasitas (todos)
 Indicações:
-Oncocercose
-Filariose (associar com albendazol)
-Estrongiloidíase
-Infecções por outros nematódeos
-Larva migrans
-Escabiose
-Pediculose
-Outros ectoparasitas
A dose mínima é por kg, a criança tem que ter no mínimo 15 kg.
 Reações adversas:
-Habitualmente bem tolerado (bem segura para mamífero).
 -50% dos pacientes com filarioses, manifestados, sobretudo, por prurido, mialgias, artralgias, edema de face e membros, cefaleia, erupção urticariforme, febre e eosinofilia. Essa manifestação são devido a destruição das filárias.
-Reações por destruição das microfilárias – prurido e linfadenopatia dolorosa. Até reações graves – encefalopatia, incapacidade física.
-Já foi usada em gestantes, não tendo causado efeitos nocivos para o desenvolvimento da gravidez nem para os fetos e recém-nascidos.