EICOSANÓIDES E INFLAMAÇÃO

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
DISCIPLINA DE IMUNOPATOLOGIA DAS DOENÇAS AUTO-IMUNES
PROF. AIRTON ROCHA
ALUNA: LUCIANA MABEL FERREIRA VASCONCELOS
Eicosanóides e vias de metabolização do ácido araquidônico
Fortaleza, 2014
LISTA DE FIGURAS
	FIGURA 1. Metabolismo dos prostanóides...............................................................
	06
	FIGURA 2. Esquema para a biossíntese celular de leucotrienos..............................
	11
	FIGURA 3. Metabolismo das lipoxinas....................................................................
	13
	FIGURA 4. Via do citocromo P450 dependente de monooxigenases.......................
	15
	
	
	
	
	
	
	
	
SUMÁRIO
	Eicosanóides e vias de metabolização do ácido araquidônico...................
	04
	Via das cicloxigenases, prostanóides e inflamação ..................................
	05
	Via das lipoxigenases e inflamação...........................................................
	08
	Via do citocromo P450..............................................................................
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	Referências ...............................................................................................
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Eicosanóides e vias de metabolização do ácido araquidônico
Os eicosanóides compreendem uma família de mediadores lipídicos ativos que contém ácidos graxos insaturados de 20 carbonos. Os eicosanóides incluem as prostaglandinas, os tromboxanos, os leucotrienos, os ácidos hidroxiecoisatrienóicos e as lipoxinas (Gilroy, 2010).
Esses lipídios bioativos são produzidos a partir de um substrato comum, o ácido araquidônico. Este é clivado dos fosfolipídios da membrana pela fosfolipase A2, principalmente as fosfolipases A2 citosólicas do grupo IV, em resposta a traumas mecânicos, citocinas, fatores de crescimento ou devido à sinalização intracelular, como a translocação da fosfolipases A2 do retículo endoplasmático paras as membranas (Funk, 2001; Haeggström et al., 2010).
O ácido araquidônico é metabolizado através de três vias, produzindo diferentes classes de eicosanóides, os quais atuam de forma autócrina ou parácrina em alvos celulares após serem liberados no meio extracelular. As enzimas ciclooxigenases, COX 1 e COX 2 catalisam a formação de prostaglandinas e tromboxanos, os quais atuam via uma série de receptores acoplados a proteína G. Leucotrienos e lipoxinas são formados pela via das lipoxigenases através das enzimas centrais: 5-lipooxigenase, 12/15 lipooxigenase, leucotrieno A4 hidrolase e a leucotrieno 4 sintase. As enzimas do citocromo P450 catalisam a formação dos ácidos hidroxieicosatrienóicos (Haeggström et al., 2010; Meirer et al., 2014).
Via da ciclooxigenase, prostanóides e inflamação 
A ciclooxigenase (COX) é uma enzima bifuncional 	que catalisa duas reações sequenciais. Inicialmente, a enzima age como bi-dioxigenase (convertendo ácido araquidônico a prostaglandina G2) e em seguida, age como peroxidade (ao reduzir a prostaglandina G2 a prostaglandina H2). Dessa forma, a COX tem a função de catalisar a bidioxigenação e ciclização do ácido araquidônico para formar o metabólito intermediário prostaglandina H2 (Smith et al., 2000; Stables, Gilroy, 2011; Meirer et al., 2014). 
Existem duas principais isoformas da enzima COX: a COX 1, que é constitutivamente expressa na maioria das células e tecidos e é responsável pela síntese basal e homeostática de prostaglandinas; e a COX 2, geralmente indetectável, mas rapidamente induzida por citocinas pró-inflamatórias, lipopolissacarídeo (LPS), fatores de crescimento e agentes promotores de tumores. Embora não sejam funções exclusivas, é aceito que a COX 1 está envolvida na manutenção das funções fisiológicas normais, enquanto a COX 2 age primariamente nos sítios inflamatórios (Stables, Gilroy, 2011). 
O metabolismo da prostaglandina H2 envolve a participação de diferentes enzimas e seus produtos são chamados de prostanóides. As enzimas envolvidas são: prostaglandinas D sintase, prostaglandina E sintase, prostaglandina F sintase, prostaglandina I sintase e tromboxano A sintase, as quais formam prostaglandina E2 (PGE2), prostaglandina F2α (PGF2α), prostaglandina I2 (PGI2) ou prostaciclina e tromboxano A2 (TBX A2), respectivamente (Stables, Gilroy, 2011; Meirer et al.,2014). Esses produtos agem como segundo mensageiros pela interação com receptores de prostanóides acoplados à proteína G e outros receptores (Rao, Knaus, 2008). Um esquema do metabolismo dos prostanóides pode ser visualizado através da figura 1. 
Figura 1- Metabolismo dos prostanóides
Fonte: Stables, Gilroy (2011)
As prostaglandinas são mediadoras da dor e dos processos inflamatórios, destacando-se a PGE2, a qual é responsável pelos sintomas de vermelhidão, inchaço e dor. PGD2, PGE2 e PGI2 são prostaglandinas mediadoras do tônus vascular, promovem vasodilatação. A PGD2 inibe a agregação plaquetária, relaxa a musculatura lisa vascular e não vascular, bem como regula o estado de vigília-sono e a inflamação (Gilroy, 2010). O TBX A2 age como vasoconstritor, a PGF2a promove broncoconstrição, enquanto PGE2 causa broncodilatação das vias aéreas (Meirer et al., 2014). As prostaglandinas PGE, PGF2α e PGI2 possuem ainda um papel fisiológico fundamental no trato gastrintestinal. Elas são protetoras da mucosa gástrica ao estimularem a secreção de muco e a secreção de bicarbonato (Wolfe et al., 1999). 
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) exercem seus efeitos bloqueando as enzimas COX-1 e COX-2, possuindo assim efeito analgésico, anti-inflamatório e anti-trombótico. A aspirina reduz o risco de trombose ao inibir a COX1 presente nas plaquetas. Nesse local, a COX 1 é responsável pela formação de TBX A2, que é agregante plaquetário (Rao, Knaus, 2008). 
No entanto, esses medicamentos causam extensivo injúria ao trato gastrintestinal devido às suas propriedades irritantes (a maioria desses fármacos são ácidos) sobre a barreira epitelial e também devido à inibição da isoforma COX-1, constitutiva e predominante na mucosa gástrica (Wittle, 2003). Dessa forma, os principais efeitos gastrointestinais adversos associados são: dispepsia, náuseas, vômitos, dor abdominal e azia, os quais podem estar presentes em até 40% dos usuários de AINEs (Sostres, 2010). 
Anti-inflamatórios não esteroidais seletivos para a isoforma COX-2 foram desenvolvidos a fim de evitar os efeitos adversos gastrintestinais, no entanto, ao serem capazes de inibir a produção de prostaciclina nas células endoteliais, podem desencadear problemas cardiovasculares, como formação trombos e de ateromas (Murkherje, et al, 2001).
 A prostaciclina é um dos prostanóides mais importantes no controle da homeostasia do sistema cardiovascular. Além de potente vasodilatador, é responsável pela inibição da agregação plaquetária, da adesão leucocitária e da proliferação de células musculares lisas. Dessa forma, a prostaciclina tem um efeito protetor contra processos aterogênicos (Mendes et al., 2012). 
Via das lipoxigenases e inflamação
Os leucotrienos são uma família de mediadores lipídicos associados com doenças inflamatórias agudas e crônicas, os quais são biossintetizados em resposta a uma variedade de respostas imunes e sinais inflamatórios que mobilizam cálcio intracelular. O cálcio promove a fosforilação e a translocação de fosfolipase A2 citosólica da membrana, a qual libera ácido araquidônico da membrana para ser metabolizado (Rinaldo-Matthis, Haeggström; 2010). 
Na via das lipoxigenases ocorre a atuação de três enzimas sobre o ácido araquidônico: 5-, 12- e 15-lipoxigenase, nos leucócitos, nas plaquetas, e nas células endoteliais respectivamente (Stables, Gilroy, 2011). Essas enzimas convertem o ácido araquidônico aos seus respectivos ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos. Esses intermediários são, em seguida, reduzidos para os álcoois correspondentes (Meirer et al.,2014). 
Por exemplo, a enzima 5-lipoxigenase converte o ácido araquidônico a um hidroperóxido pela inserção de um oxigênio molecular na posição 5 com a ajuda de uma proteína de membrana de 18KDa chamada proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), localizada na membrana nuclear. A FLAP promove a síntese de LTA-4 em um processo conhecido como apresentação do ácido araquidônico à 5-lipoxigenase (Haeggström et al., 2010). 
Assim, forma-se o ácido 5- hidroxiperoxieicosatetraenóico (5-HPETEs), que é rapidamente reduzido ao ácido 5-hidroxieicosatetranóico (5-HETE). Em seguida, o 5-HETE também pode ser convertido, através da remoção de água, a um composto instável, o 5,6 epóxido contendo uma estrutura triena conjugada chamado Leucotrieno A4 (LTA4) (Funk, 2001; Stables, Gilroy, 2011). 
LTA4 é o mediador chave e precursor comum das duas classes principais de leucotrienos bioativos: o dihidroxi leucotrieno LTB4 e os cisteinilleucotrienos (CysLTs) (Lam, 2003). LTA é metabolizado por duas vias, pela hidrolase LTA4 citosólica (LTA4H), fundamental para a formação de LTB4 ou pela enzima leucotrieno sintase LTC4 (LTC4S) (Rinaldo-Matthis, Haeggström; 2010). 
A LTA4H é uma enzima de 70 kDa solúvel, expressa abundantemente em neutrófilos, monócitos e macrófagos. A enzima contém um átomo de zinco, ligado a um sítio catalítico de zinco, e exibe um atividade aminopeptidase contra tripeptídeos de arginina, cuja função ainda não está bem estabelecida (Haeggström et al., 2010).
A atividade de epóxi- hidrolase da LTA4H é altamente substrato específica. A enzima é inativada e covalentemente modificada pelo substrato LTA4 e o aminoácido tirosina-138 foi identificado como o local de ligação entre o lipídio e a proteína (Haeggstrom et al. 2007). 
 A LTC4 sintase é uma proteína integral da membrana que conjuga LTA4 com glutationa (GSH) para formar LTC4. LTC4 sintase é a única enzima em células hematopoiéticas com a capacidade para conjugar GSH com LTA4 para formar LTC4 e, portanto, a única enzima comprometida na produção dos CysLTs (Lam, Austen; 2002, Rinaldo-Matthis, Haeggström; 2010). 
A cadeia lateral tripeptídica de LTC4 pode ser clivada em dois sucessivos passos para Leucotrieno D4 (LTD4) e Leucotrieno E4 (LTE4). Juntos, LTC4, LTD4 e LTE4 correspondem aos CysLTs, anteriormente conhecidos como substâncias de reação lenta da anafilaxia (Rinaldo-Matthis, Haeggström, 2010; Haeggstrom et al., 2010). 
Os leucotrienos desempenham um papel central resposta inflamatória agindo como mediadores lipídicos pró inflamatórios. Por exemplo, o LTB4 é um composto quimiotático potente que provoca a adesão e agregação de leucócitos ao endotélio e quimiotático para as células T, criando um vínculo funcional entre as respostas imunes inata e adaptativa (Haeggstrom et al, 2007). São produzidos por neutrófilos e células dendríticas (Peter, Goldens et al., 2005). O LTD4 é um potente quimiotático para eosinófilos (Bjork et al., 1982). 
 Os Cys LTs (LTC4, LTD4 e LTE4) são responsáveis pelo aumento da permeabilidade vascular e o extravasamento de plasma, levando ao edema característico da inflamação (Stables, Gilroy, 2011). Estes são produzidos principalmente pelos mastócitos e os eosinófilos (Peter, Goldens et al., 2005). Dois receptores subtipos de receptores, CysLT1 e CysLT2 medeiam as ações de LTC4 e LTD4. CysLT1 é encontrado nas células dos músculos lisos das vias aéreas e das células endoteliais vasculares, promovendo broncoconstricção, e agindo na up-regulação da adesão celular no endotélio, respectivamente. CysLT2 é encontrado em veias pulmonares, baço, adrenal, mas a função dos leucotrienos nesses locais ainda é desconhecida (Funk et al. 2001). 
Os leucotrienos tem sido estudados como mediadores de uma ampla variedade de doenças incluindo artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais, psoríase, rinite alérgica. Participam das reações de hipersensibilidade imediata e são potentes constritores dos músculos lisos das vias aéreas levando a broncoconstrição, e por isso, atuando também no mecanismo fisiopatológico da asma (Werz, Steinhilber, 2005). 
Os fármacos utilizadas na inibição da via das lipoxigenases podem interagir em diferentes pontos da via metabólica: inibição direta da 5-lipoxigenase [zileuton (Zyflo)], inibição da FLAP, inibição da hidrolase LTA4 citosólica e antagonismo dos receptores de leucotrienos [zafirlukast (Accolate) and montelukast (Singulair)], estes últimos usados no controle dos sintomas da asma a longo prazo (Funk, 2001; Meirer et al., 2014). 
 A figura 2 mostra um esquema das principais enzimas e metabólitos presentes na via dos leucotrienos.
Figura 2- Esquema para a biossíntese celular de leucotrienos 
Fonte: Haeggström et al. (2010)
 O LTA4, intermediário central na via da 5-lipoxigenase, também pode ser convertido pelas 12-lipoxigenase ou 15-lipoxigenase em lipoxinas. As lipoxinas são trihidroxitetraenos, produtos do metabolismo transcelular do ácido araquidônico. Ao contrário dos leucotrienos, que são formados por biossíntese intracelular, as lipoxinas são geradas através de interações célula-célula, processo conhecido como biossíntese transcelular (Vachier et al., 2002). 
Existem duas vias principais na produção de lipoxinas. A primeira consiste na inserção de O2 no carbono 15 do ácido araquidônico pela 15-lipoxigenase, presente em eosinófilos, monócitos e células epiteliais, formando o 15S- HEPTE. Em seguida, esse intermediário é metabolizado em um neutrófilo ou monócito a um 5,6-epoxitetraeno, o qual é hidrolisado pela hidrolase lipoxina A4 ou pela hidrolase lipoxina B4, formando a lipoxina A4 bioativa (LXA4) e a lipoxina B4 bioativa, respectivamente (Gilroy et al., 2010). 
A segunda via ocorre de maneira dependente LTA4 em um processo envolvendo plaquetas do sangue periférico e leucócitos. A LTA4 é formada dentro dos leucócitos através da ação da 5-lipoxigenase e posteriormente é absorvida pelas plaquetas e metabolizada a LXA4 e LXB4 através da ação da 12-lipoxigenase (Stables, Gilroy, 2011). 
Uma terceira via não convencional de produção de lipoxinas ocorre após a administração de ácido acetilsalicílico (AAS), mas não após uso de outros anti-inflamatórios não esteroidais. Ao acetilar o sítio ativo da COX-2 no endotélio ou células epiteliais, o AAS muda o sítio catalítico da enzima para uma R-lipoxigenase, que promove a conversão do ácido araquidônico em 15R-HETE, o qual é rapidamente é metabolizado via transcelular pela 5-lipoxigenase leucocitária a 15-epi-lipoxina A4 e 15-epi-lipoxina B4 (Maderna, Godson, 2009; Gilroy, 2010). 
As lipoxinas, juntamente com as resolvinas e protectinas são importantes mediadores de pró-resolução, envolvidos no restabelecimento da homeostase pós- inflamação, minimizando a injúria tissular e evitando a inflamação crônica. As lipoxinas e as atuam principalmente limitando o tráfego de leucócitos para o sítio inflamatório (Maderna, Godson, 2009). 
As enzimas e os principais produtos envolvidos no metabolismo das lipoxinas pode ser visualizado na figura 3.
Figura 3- Metabolismo das lipoxinas
Fonte: Stables, Gilroy (2011)
Via do Citocromo P450
A cascata do metabolismo do ácido araquidônico possui, além das vias da prostaglandina H2 sintase e das lipoxigenases, uma outra via conhecida como via do citocromo P450. Essa via começou a ser investigada em 1981, a partir da observação de que ácidos graxos eram metabolizados por preparações de enzimas microssomais purificadas de P450. Essas enzimas são uma família de hemoproteínas ligadas à membrana expressas no fígado, cérebro, rins, pulmões, coração e no sistema cardiovascular, inicialmente envolvidos apenas na metabolização de fármacos, substâncias químicas e carcinógenos (Capdevila et al. 2000; Capdevila et al. 2002; Meirer et al. 2014), mas hoje é bem estabelecido que essas enzimas também catalisam a conversão de ácido araquidônico em ácidos hidroxieicosatrienóicos e epoxieicosatetraenóicos (Stables, Gilroy, 2011). São típicas monooxigenasesque promovem a clivagem de oxigênio diatômico e posterior inserção de um átomo de oxigênio no substrato, enquanto o restante é liberado como água (Capdevila et al. 2000). 
Dessa forma, essas monooxigenases oxidam ácido araquidônico livre (ou seja, estão sob controle das fosfolipases A2) através de três reações principais: (1) reação semelhante à lipoxigenase, reação de oxidação na qual são gerados seis ácidos contendo um dienol conjugado cis/trans funcional (HETES): (5-, 8-, 9-, 11-, 12-, e ácido 15- hidroxieicosatrienóico); (2) hidroxilação do carbono terminal sp3 pela enzima ω/ ω-1 hidrolase, reação que dá origem a cinco ácidos (16-, 17-, 18-, 19-, e 20 hidroxieicosatrienóico); (3) epoxidação pela enzima (ácido araquidônico epoxigenase), nos quais são formados to 5,6-, 8,9-, 11,12-, e ácidos 14,15- epoxieicosatetraenóicos (EETS) (Capdevila et al. 2001; Capdevila, Wang; 2013). 
Além da catálise da oxigenação do ácido araquidônico, as enzimas do complexo P450 possuem um papel estabelecido no metabolismo de prostanóides, tromboxanos e leucotrienos (Capdevila et al. 2000). 20-HETE e 5,6-EET podem ser convertidas a prostaglandinas pela ação de uma ciclooxigenase (Carroll, Mcgiff, 2000). 
Na figura 4, está demonstrado um esquema simplificado da via do citocromo P450 dependente de monooxigenases. 
Figura 4. Via do citocromo P450 dependente de monooxigenases
Fonte: Carroll, Mcgiff (2000)
De acordo com abundantes trabalhos presentes na literatura, os ecoisanóides derivados dessa via possuem uma variedade de papéis funcionais a nível celular, de órgãos e do corpo. Os eicosanoides do complexo P-450 estão implicados na angiogênese, inflamação, na regulação do tônus vascular e na regulação de canais iônicos, além de atuarem como mitógenos (Capdevila, Falck; 2002). Por exemplo, o ácido 20- hidroxieicosatrienóico gerado pela ω/ ω-1 hidrolase é um componente chave em ambos os mecanismos vasculares e tubulares renais, essenciais para a regulação da hemodinâmica renal e do volume do fluido extracelular (Carroll, Mcgiff, 2000). 
Os ácidos epoxieicosatetraenóicos (EETs) exibem atividade anti-inflamatória e anti-hipertensiva e tem sido reportado em modelos de doenças relacionados a doenças cardiovasculares, diabetes e dor inflamatória. Eles exercem efeitos anti-inflamatórios sobre o endotélio pela inibição da atividade do fator de necrose tumoral e do fator de ativação NF-κB (Meirer et al., 2014). 
Mais recentemente, confirmou-se a participação de metabólitos da via da epoxigenase (11,12 epoxieicosatetraenóicos) na regulação do transporte renal de sódio e da vasoatividade das arteríolas aferentes (Capdevila, Wang; 2013). Os ácidos epoxieicosatetraenóicos possuem ainda uma função protetora sobre o sistema cardiovascular devido às suas propriedades anti-inflamatórias, anti-angiogênicas e vasodilatadoras (Sahabi et al., 2013). Atuam regulando o tônus vascular ao ativarem os canais de potássio ativados por cálcio, provocando a hiperpolarização e relaxamento da musculatura lisa (Campbeel, Harder, 2014). Além disso, alguns autores acreditam que as monooxigenases da via P450 estão envolvidas ainda na síntese de mediadores lipídicos e na inativação local dos mesmos, possuindo assim, efeitos pró-inflamatórios e pró-resolutivos (Divanovic et al., 2013).
Nos últimos anos, houve um considerável aumento do número de eicosanóides com a elucidação das principais vias envolvidas no metabolismo do ácido araquidônico (Funk, 2001). Originalmente conhecidos como componentes de membrana e armazenamento de energia, os lipídios de membrana são agora reconhecidos como potentes moléculas sinalizadoras que regulam uma ampla variedade de respostas celulares via receptores, incluindo crescimento celular, morte, inflamação e defesa do hospedeiro contra infecções (Stables, Gilroy, 2011). 
Esse conhecimento profundo das vias do ácido araquidônico e dos seus metabólitos, bem como dos seus profundos efeitos em praticamente todas as células e tecidos, tem contribuído nas busca de alvos potenciais para interferência e estudo e tratamento de doenças (Ashby, 2006). 
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