(20170922041400)4 APOPTOSE 2017 (6)

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APOPTOSE
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APOPTOSE
A apoptose, inicialmente conhecida como “morte celular programada”, é a lesão em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com sua morte. 
Diferente da necrose, a célula em apoptose não sofre autólise nem ruptura da MP. 
Ao contrário, a célula morta é fragmentada, e os seus fragmentos ficam envolvidos pela membrana citoplasmática e são endocitados por células vizinhas, sem desencadear quimiotaxia nem ativação de células fagocitárias (a apoptose não induz inflamação).
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APOPTOSE
APOPTOSE
É uma modalidade de morte celular muito frequente, tanto em estados fisiológicos quanto patológicos. 
Em condições normais, é um mecanismo importante na remodelação de órgãos durante a embriogênese e na vida pós-natal. 
Além disso, participa no controle da proliferação e diferenciação celulares, fazendo com que uma célula estimulada a se diferenciar possa ser eliminada após ter cumprido sua função, sem causar prejuízo para as demais células do tecido ou órgão. 
APOPTOSE
Exemplo: glândulas mamárias: terminada a fase de lactação, as células dos ácinos que proliferaram e secretaram leite entram em apoptose, restando apenas as células dos ductos mamários. 
 No caso, a cessação dos estímulos hormonais que mantinham a secreção do leite desencadeia sinais para ativar a apoptose. 
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APOPTOSE
APOPTOSE
De modo semelhante, os linfócitos que proliferam após estimulação antigênica tendem a entrar em apoptose cessado o estímulo ou quando o estímulo é inadequado.
A manutenção do número de células em um tecido ou órgão é feita pelo controle dos mecanismos de proliferação (mitose) e de apoptose. 
Quando ocorre distúrbio da proliferação celular, como no câncer, pode haver não só proliferação descontrolada como também redução na capacidade das células proliferadas de sofrer apoptose. 
APOPTOSE
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APOPTOSE
A apoptose que ocorre em condições patológicas é desencadeada por inúmeros agentes como vírus, hipóxia, radicais livres, substâncias químicas, agressão imunitária e radiações ionizantes. 
Por outro lado, a apoptose tem sido descrita em muitas condições sem que se saiba ao certo o agente indutor, como, por exemplo, no miocárdio (doença de Chagas, cardiopatia dilatada idiopática) e em fibras musculares lisas de artérias (hipertensão arterial, aterosclerose).
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
A apoptose afeta células individualmente, razão pela qual ela não é facilmente reconhecida em exames microscópicos rotineiros. 
A célula em apoptose se encolhe e o citoplasma fica mais denso; a cromatina torna-se condensada e disposta em grumos junto à membrana nuclear, criando imagens descritas como núcleos em meia-lua, em pata de cavalo ou em lança. 
Apoptose de célula cancerígena na próstata.
Apoptose de macrófago.
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Em seguida, o núcleo se fragmenta (cariorrexe), ao mesmo tempo em que a membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos do núcleo. 
O brotamento termina com a fragmentação da célula em múltiplos brotos, que passam a constituir os corpos apoptóticos, os quais são endocitados por células vizinhas ou permanecem livres no interstício (o que é muito pouco frequente).
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
ASPECTOS MORFOLÓGICOS
Muitas vezes, a célula apoptótica sofre apenas encolhimento e condensação do citoplasma e do núcleo, sem haver fragmentação, como acontece em queratinócitos em casos de queimadura solar.
PATOGÊNESE
Independentemente da sua causa, a apoptose resulta sempre da ativação sequencial de proteases (sobretudo, caspases), que são responsáveis pelas alterações morfológicas características da lesão. 
Ativação de caspases: evento-chave no processo, pode ocorrer por: 
1) Estimulação de receptores da membrana citoplasmática que têm domínios de morte;
PATOGÊNESE
2) Aumento da permeabilidade mitocondrial, com liberação no citosol de moléculas que induzem o processo.
Caspases são sintetizadas como pró-caspases e ativadas por clivagem proteolítica em sítios com ácido aspártico. 
Em humanos, são conhecidas 12 caspases, nem todas associadas a apoptose: as caspases 1, 4 e 5, por exemplo, clivam a pró-IL-1 e pró-IL-18 e são importantes em processos inflamatórios. 
PATOGÊNESE
As caspases envolvidas na apoptose podem ser ativadoras (caspases 8, 9 e 10) ou efetuadoras (caspases 3, 6 e 7). 
As caspases ativadoras fazem proteólise das caspases 3, 6 e 7, que, por sua vez, ativam outras proteases que degradam diferentes substratos da célula, como DNA, lâminas nucleares, e proteínas do citoesqueleto, do que resultam as modificações morfológicas da apoptose.
PATOGÊNESE
As mitocôndrias têm papel essencial na apoptose. 
Quando agredidas por inúmeros agentes, sofrem aumento da sua permeabilidade e liberam no citosol diversas moléculas pró-apoptóticas: 
1) Citocromo c, que se associa no citosol à Apaf-1 (apoptosis protease activating factor), formando um complexo conhecido como apoptossomo (que ativa a caspase 9, iniciando a apoptose); 
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2) Proteína SMAC (second mitochondrial activator of caspases, também chamada Diablo). 
No citosol, a SMAC inibe a IAP (inibidor natural da apoptose), permitindo a ativação de caspases.
As proteínas IAP (inhibitor of apoptosis proteins) inibem as caspases 3, 7 e 9. 
A caspase 9 fica normalmente inibida pela IAP; sem esta, ela se torna ativa e desencadeia a apoptose. 
Algumas IAP são expressas em grande quantidade em células cancerosas, sendo esse um dos motivos que facilitam a sobrevivência dessas células. 
PATOGÊNESE
A família BCL (B cell lymphoma) inclui 23 proteínas, inibidoras (antiapoptóticas) ou ativadoras (pró-apoptóticas) da apoptose. 
As antiapoptóticas, como BCL-2 e BCL-XL, localizam-se na membrana mitocondrial, constituindo ou regulando proteínas formadoras dos poros de permeabilidade, importantes na regulação da permeabilidade mitocondrial.
PATOGÊNESE
As proteínas pró-apoptóticas da família BCL, conhecidas em conjunto como proteínas BAX (BIM, BAD, BID, NOXA, entre outras), têm um receptor que permite ligá-las a proteínas antiapoptóticas (BCL-2 e BCL-XL). 
Quando ocorre a ligação, há abertura dos poros da membrana, aumento da permeabilidade mitocondrial e saída de Citocromo c, SMAC e IAP, que ativam CASPASES no citosol.
PATOGÊNESE
A proteína p53 participa ativamente na manutenção da integridade do genoma e na sobrevivência das células, mediante ação pró-apoptótica. 
Quando o genoma é agredido por agentes diversos, a célula aumenta a síntese de p53, a qual induz parada do ciclo celular. 
Se o defeito no DNA for reparado, a célula permanece viável; se não for corrigido, a p53 leva a célula à apoptose, por meio de 3 mecanismos: 
PATOGÊNESE
1) Ativação de genes cujos produtos são pró-apoptóticos (BAX); 
2) Inibição da expressão de proteínas antiapoptóticas (BCL-2); e 
3) Inibição de IAP. 
A p53, portanto, cumpre papel essencial na manutenção da integridade celular, mediante indução de mecanismos de reparo ou, quando necessário, de morte celular.
MORFOLOGIA
Na apoptose ocorrem alterações em membranas, no citoplasma e no núcleo. 
Por ativação de fosfolipases, a membrana citoplasmática sofre mudanças na sua fluidez, devido a modificações na síntese e na degradação de lipídeos.
 A formação de brotamentos na MP depende de alterações no citoesqueleto e em proteínas que formam a sustentação da face interna da membrana citoplasmática por ativação de proteases por caspases efetuadoras.
MORFOLOGIA
MORFOLOGIA
O descolamento da célula da matriz extracelular ou de células vizinhas pode ser secundária à desorganização do citoesqueleto. 
A retração do citoplasma, que se torna mais denso, deve-se à eliminação de água e à reorganização do citoesqueleto.
As alterações nucleares, incluindo a picnose e a cariorrexe, dependem das caspases 3 e 7, que ativam proteases que degradam proteínas nucleares. 
MORFOLOGIA
A atividade proteolítica no núcleo leva a: 
1) Degradação de proteínas que formam o citoesqueleto nuclear; 
2) Fosforilação de
histonas, favorecendo a desorganização da cromatina, que se desloca para a periferia e sofre condensação progressiva (picnose); 
3) Proteólise parcial de laminas, favorecendo a fragmentação do núcleo (cariorrexe); 
4) Degradação parcial de proteínas nucleares envolvidas na síntese de RNAm e no reparo do DNA.