INFLAMAÇÃO

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INFLAMAÇÃO
A inflamação consiste numa resposta protetora que visa livrar os organismos tanto da causa inicial da injuria celular quanto das suas conseqüências. A principal defesa do organismo contra invasores são as proteínas plasmáticas e leucócitos. 
Micro-organismos, células necróticas (qualquer que seja a causa da morte celular) e mesmo a hipóxia podem disparar a produção de mediadores inflamatórios e então provocar a inflamação. Tais mediadores iniciam e amplificam a resposta inflamatória e determinam seu padrão, severidade e manifestações clínicas e patológicas.
	AGUDA
	CRÔNICA
	Seu início é rápido (tipicamente minutos) e de curta duração, persistindo por horas ou poucos dias.
	Seu inicio pode se dar por continuidade da aguda ou iniciar de forma incidiosa. É de longa duração.
	Ocorre exsudação de fluido e proteínas do plasma (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente neutrófilos (também chamados de leucócitos polimorfonucleares)
	Associada à presença dos linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual.
	
	
No processo de reparo, o tecido injuriado é substituído através da regeneração das células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento do defeito com tecido fibroso (cicatrização) ou, mais comumente, pela combinação desses dois processos.
A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado, ao mesmo tempo ocorre também o esgotamento dos mediadores e a dissipação dos leucócitos, já que possuem meias-vidas curtas nos tecidos.Os mecanismos anti-inflamatórios são ativados e servem para controlar a resposta e preveni-la de causar dano excessivo ao hospedeiro. Em algumas situações a inflamação pode ser prejudicial, ou seja, quando a inflamação é inapropriadamente direcionada contra os tecidos próprios ou não é adequadamente controlada, ela se torna a causa de injúria e doença. 
Celsius, um escritor egípcio do primeiro século d.C., primeiro listou os quatro sinais cardinais da inflamação: rubor (vermelhidão), tumor (inchaço, causado pelo edema), calor (aquecimento) e dolor (dor). Um quinto sinal clínico, a perda de função (functio laesa), foi adicionado por Rudolf Virchow no século XIX.
A inflamação aguda tem três principais componentes: (1) alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo VASODILATAÇÃO; (2) mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação EXSUDATO/ EDEMA e (3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor.
Segundo o Bogliolo a inflamação apresenta fenômenos: irritação (dor), vasculares (dor, rubor, calor e tumor), exsudativos (dor, calor, tumor, alteração da função), regressivos (já se inicia a cura, tumor, alteração da função) e reparativos (cicatrização ou regeneração, ocorre alteração da função).
Os principais estímulos da inflamação são a infecção, necrose tecidual, corpos estranhos, reações imune. 
O exsudato é o fluido extravascular que tem uma alta concentração proteica, contém restos celulares e tem uma alta gravidade específica. Sua presença indica um aumento na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos em uma área de injúria e, portanto, uma reação inflamatória. Em contraste, um transudato é um fluido com baixo conteúdo protéico (a maior parte do qual é albumina), pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. Ele é essencialmente um ultrafiltrado de plasma sanguíneo que resulta de desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem um aumento na permeabilidade vascular.
O edema denota um excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas; ele pode ser ou um exsudato ou um transudato. O pus, um exsudato purulento, é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de células mortas e, em muitos casos, micróbios.
Patogenia dos eventos vasculares na Inflamação aguda:
1 – vasodilatação causada pela histamina e NO2 levando a um aumento do fluxo sanguíneo local causando calor e eritema (vermelhidão).
2 - aumento da permeabilidade vascular, acarretando no extravasamento de liquido rico em proteínas para o interstício (exsudato), com isso ocorre uma redução do fluxo no local (estase), concentração de hemácias em pequenos vasos e viscosidade aumentada do sangue. Essa estase local leva a um aumento de leucócitos (neutrófilos) e também a produção de moléculas de adesão pelas células endoteliais estimulados pelos mediadores no local.
2.1 – esse aumento da permeabilidade pode ser causada por: A - Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados é o mecanismo mais comum de extravasamento vascular e é elicitado por histamina, bradicinina, leucotrienos e outros mediadores. B - Injúria endotelial, resultando em necrose da célula endotelial e desprendimento. C - Transporte aumentado de fluidos e proteínas, chamado de transcitose, através da célula endotelial.
OBS: Relembre que os linfáticos normalmente drenam a pequena quantidade que fluido extravascular que exsuda para fora dos capilares. Os vasos linfáticos, assim como os vasos sanguíneos, proliferam durante as reações inflamatórias para lidar com a carga aumentada. Pode causar a inflamação desses vasos caracterizada como linfangite ou dos linfonodos linfadenite, devido o aumento (hiperplasia) dos linfócitos e macrófagos.
O recrutamento dos leucócitos para os locais de injuria e infecção se divide em 3 etapas:
	1- adesão dos leucócitos ao endotélio: inicia com o processo de marginação, seguido pelo rolamento e por ultimo adesão. Durantes essas etapas moléculas de adesão presentes em ambas as células contribuem para esse processo de adesão, são elas: integrina e glicoproteinas (neutrófilo) e selectinas P e E, ICAM E VCAM (endotélio). Lembrando que durante esse processo varias citocinas são secretadas fortalecendo ainda mais essas ligações entre esses receptores de membrana.
	2 – migração dos leucócitos pelo endotélio (transmigração ou diapedese): essa migração acontece devido a ação das quimiocinas que agem sobre os leucócitos aderidos estimulando sua passagem pelos espaços interendoteliais, em seguido são atraídos para os locais de lesão pelos gradiente químiotatico criado no local.
	3 – quimiotaxia dos leucócitos: esse processo consiste na locomoção dos leucócitos a favor de um gradiente químico. Os agentes quimioatraentes podem ser exógenos (produtos bacterianos) e endógenos (mediadores químicos – citocinas IL-8, Sistema complemento C5a, metabolitos do acido araquidônico – leucotrienos B4), esses agentes se ligam a receptores presentes nos leucócitos.
A natureza do infiltrado leucocitário varia de acordo com a idade da resposta inflamatória e o tipo de estimulo, nas primeiras 6 a 24 hs é neutrófilo e nas próximas 24 a 48 hs são os monócitos (se diferenciam em macrófagos nos tecidos).
O reconhecimento de tecidos mortos e microorganismos acontecem por receptores presentes na membrana dos leucócitos que identificam os agentes agressores para depois fagocitarem. Esse receptores são: os receptores do tipo Toll (produz citocinas, radicais livres), Receptores acoplados a proteínas G (apresenta 7 alças, aumenta avidez das integrinas) , Receptores para opsoninas e Receptores para citocinas.
Esse reconhecimento dos agentes invasores pelos receptores ativam os leucócitos através das vias de sinalização que são disparadas nos leucócitos, resultando em aumento no Ca2+ citosólico e ativação de enzimas tais como proteína cinase C e fosfolipase A 2. As respostas funcionais que são mais importantes para a destruição dos micróbios e outros agentes lesivos são a fagocitose e a morte intracelular. A fagocitose envolve três passos sequenciais: (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócito (receptores de manose, receptores limpadores – scavenger- e receptores para várias opsoninas) (2) sua ingestão,com subsequente formação do vacúolo fagocítico e (3) morte ou degradação do material ingerido (explosão respiratória realizada por formas reativas do O2 e N2). A fagocitose de partículas (p. ex., bactérias) envolve a ligação a receptores na membrana do leucócito, englobamento e fusão dos lisossomas com os vacúolos fagocíticos. Isto é seguido pela destruição das partículas ingeridas dentro dos fagolisossomas pelas enzimas lisossômicas e pelas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio.
Os leucócitos são importantes causas de injúria as células e aos tecidos normais sob várias circunstâncias: - Como parte da reação de defesa normal contra micróbios infecciosos, quando tecidos adjacentes sofrem “dano colateral, - Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra tecidos do hospedeiro (doença auto-imune) e quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias do ambiente usualmente inofensivas (doenças alérgicas).
O termino da reação inflamatória aguda acontece pela degradação de mediadores e da apoptose dos leucócitos, alem da liberação de substancias antiflamatórias como as citocinas, fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e a IL-10, a produção de mediadores lipídicos anti-inflamatórios, chamados de resolvinas e protectinas, impulsos neurais (descarga colinérgica) que inibem a produção de TNF em macrófagos e lipoxinas antiflamatórias.
Os mediadores são moléculas responsáveis pelas reações que acontecem na inflamação aguda. Os principais tipos celulares que produzem os mediadores da inflamação aguda são as plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, mais as células mesenquimais (endotélio, músculo lisa e fibroblastos) e a maior parte do epitélio também podem ser induzidas para elaborar alguns dos mediadores.
Os antiflamatórios agem inibindo a liberação de alguns mediadores inflamatórios capazes de manifestar sinais e sintomas indesejados como a dor e a febre.
Os AINES agem inibindo tanto a COX-1 (é responsável pela produção de prostaglandinas que estão envolvidas em ambas as funções, inflamatória e hemostática - p. ex., balanço de fluido e eletrólitos nos rins, citoproteção no trato gastrointestinal), quanto a COX-2 (envolvidas somente nas reações inflamatórias) e, então, inibem a síntese de prostaglandinas envolvidas nas reações inflamatórias. Os corticosteróides, potentes agentes anti-inflamatórios, podem agir pela redução da transcrição de genes que codificam COX-2, fosfolipase A2, citocinas pró-inflamatórias (tais como IL-1 e TNF) e iNOS. 
O NO tem ações duplas na inflamação: ele relaxa o músculo liso vascular e promove a vasodilatação, contribuindo então para a reação vascular, mas ele também pode ser um inibidor do componente celular das respostas inflamatórias. O NO reduz a agregação e adesão plaquetárias, inibe várias características da inflamação induzida pelos mastócitos e inibe o recrutamento de leucócitos. Por causa dessas ações inibitórias, acredita- se que a produção de NO é um mecanismo endógeno para o controle das respostas infl amatórias.
Todas as reações inflamatórias agudas podem ter um de três resultados: resolução completa, cura pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose) e progressão para inflamação crônica. 
As marcas morfológicas de todas as reações inflamatórias agudas são a dilatação de pequenos vasos sanguíneos, lentificação do fluxo sanguíneo e acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. Entretanto, padrões morfológicos característicos são frequentemente sobrepostos nessas características gerais, dependendo da severidade da reação, de sua causa específica e do tecido e local particular envolvidos. 
As inflamações agudas podem ser: serosa (é marcada pelo derramamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou de secreções das células mesoteliais), fibrinosa (Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando os extravasados vasculares são grandes ou existe um estímulo pró-coagulante local), supurativa ou purulenta (caracterizado pela produção de grandes quantidades de pus ou exsudato purulento consistindo em neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema) e ulceras (é um defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado. A ulceração pode ocorrer somente quando a necrose do tecido e a inflamação resultante existem em cima ou próximo à superfície. Ela é mais comumente encontrada (1) na mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato genitourinário e (2) na pele e no tecido subcutâneo das extremidades inferiores em pessoas idosas que têm distúrbios circulatórios que predispõem a extensa necrose isquêmica.
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses) em que a inflamação, injúria tecidual e tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela pode se seguir à inflamação aguda, como descrito anteriormente, ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação de uma reação aguda. 
As principais causas da inflamação crônica são: infecções persistentes por microorganismos, doenças inflamatórias imunomediadas, exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos. Ela é caracterizada por:
- Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e células plasmáticas.
- Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias.
- Tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular, fibrose.
O macrófago é o jogador celular predominante na inflamação crônica. A ativação dos macrófagos resulta em níveis aumentados de enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e na produção de citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores da inflamação. Alguns desses produtos são tóxicos aos micróbios e células do hospedeiro (p. ex., espécies reativas de oxigênio e nitrogênio) ou à matriz extracelular (proteases); alguns causam influxo de outros tipos celulares (p. ex., citocinas, fatores quimiotáticos), e ainda outros causam proliferação de fibroblastos, deposição de colágeno e angiogênese (p. ex., fatores de crescimento). É por causa das atividades desses macrófagos que a destruição tecidual é uma das marcas da inflamação crônica. A destruição tecidual em andamento pode por si só ativar a cascata inflamatória, de modo que as características de ambas as inflamações, aguda e crônica, podem coexistir em certas circunstâncias.
Outras células participam da inflamação crônica: linfócitos, mastócitos, eosinófilos e plasmócitos.
Inflamação Granulomatosa: é um padrão distinto de inflamação crônica que é encontrado em um número limitado de condições infecciosas e algumas não infecciosas. Um granuloma é um foco de inflamação crônica consistindo em uma agregação microscópica de macrófagos que são transformados em células epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares, principalmente linfócitos e ocasionalmente plasmócitos.
Os efeitos sistêmicos da inflamação são: febre, aumento das proteína C reativa (CRP), fibrinogênio e proteína sérica amiloide A no sangue, leucocitose (neutrofilia – bactéria, linfocitose – virus, eosinofilia – processos alérgicos), pulso e pressão sanguínea aumentados; suor diminuído, principalmente por causa do redirecionamento do fluxo de sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, para minimizar a perda de calor através da pele; rigor (tremores), calafrios (busca por calor), anorexia, sonolência e mal-estar, provavelmente por causa das ações das citocinas nas células cerebrais.
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SISTEMA COMPLEMENTO
- Substituição de tecido por fibras de colágenos;