Inflamação aguda

Prévia do material em texto

Inflamação aguda
	A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro que tenta se livrar da causa inicial da injúria (como microrganismos) e das consequencias dela (como tecidos necróticos). A importância médica da inflamação, é que ela pode ser inapropriadamente iniciada ou fracamente controlada, causando injúrias e desordens teciduais.
	É uma reação complexa que envolve principalmente os vasos sanguíneos e os leucócitos. Os leucócitos e as proteínas plasmáticas, ambos circulantes, são os principais componentes da defesa celular. Porém, a maioria dos invasores está presente nos tecidos, de forma que esses componentes devem ser recrutados para esses locais extravasculares. Esse recrutamento é coordenado pela resposta inflamatória que comanda as reações dos vasos.
	Microrganismos e células necróticas produzem mediadores inflamatórios, que são fatores solúveis que iniciam e amplificam a resposta inflamatória, determinam seu padrão, severidade e manifestações clínicas e patológicas. 
	A inflamação será aguda ou crônica dependendo da natureza do estímulo e da efetividade da reação inicial em eliminar o estímulo e os tecidos danificados. 
A inflamação aguda é rápida e de curta duração (de horas há dias) e é caracterizada pela exsudação de fluido e proteínas do plasma (edema) e migração de leucócitos, principalmente neutrófilos. Quando a inflamação aguda é eficaz, a reação reduz-se, mas se ocorrem falhas, ela progride para a fase crônica. 
	A inflamação crônica pode se seguir à aguda ou ser insidiosa desde o início. É de longa duração e está associada à presença de macrófagos e linfócitos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual.
Quando o agressor é eliminado, os mediadores são esgotados e a reação se resolve rapidamente, já que os leucócitos tem meias-vidas curtas nos tecidos e mecanismos anti-inflamatórios são ativados, prevenindo dano excessivo ao hospedeiro. 
Ao mesmo tempo emq eu a resposta inflamatória destrói, dilui e retira os agentes injuriantes, ela inicia o processo de reparo no qual o tecido injuriado é substituído, através da regeneração das células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento do defeito com tecido fibroso (cicatrização), de forma que ambos processos geralmente ocorrem juntos.
Quando a inflamação é inapropriadamente direcionada contra tecidos próprios ou não é adequadamente controlada, ela se torna causa de injúria e doença, como artrite reumatoide, aterosclerose e fibrose pulmonar, assim como reações de hipersensibilidade a picada de insetos, fármacos e toxinas. Para isso, tem-se os anti-inflamatórios que devem controlar as sequelas nocivas da inflamação sem interferir nos seus efeitos benéficos. É referida como “assassino silencioso”.
Destaques históricos:
	No primeiro século d.C., o escritor egípcio Celsius listou quatro sinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dolor. Esses são sinais típicos da inflamação aguda. Um quinto sinal, a perda da função, foi adicionado séculos depois.
	No século XVIII, foi postulado que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta inespecífica que tem um efeito de salutar no hospedeiro.
	No século XIX, o processo de fagocitose foi descoberto por um biólogo que concluiu que o propósito da inflamação era trazer as células fagocíticas para as áreas injuriadas para englobar a bactéria invasora.
	Pouco depois, estabeleceu-se o conceito que substâncias químicas como a histamina medeiam as mudanças vasculares da inflamação. Esse conceito possibilitou importantes descobertas dos mediadores químicos da inflamação e ao uso de fármacos anti-inflamatórios na clínica.
Inflamação aguda:
	Possui três principais componentes: (1) alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as proteínas do plasma e os leucócitos saiam da circulação e (3) emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor.
Estímulos para a inflamação aguda:
	As reações podem ser disparadas por uma variedade de estímulos, como:
- Infecções e toxinas: os mamíferos possuem muitos mecanismos que detectam a presença de microrganismos, como os receptores do tipo Toll e vários outros. A ocupação desses receptores dispara vias de sinalização que estimulam a produção de vários mediadores.
- Necrose tecidual: moléculas liberadas das células necróticas são conhecidas por provocarem a inflamação, como ácido úrico, trifosfato de adenosina, entre outros.
- Corpos estranhos: lascas de madeira, sujeira e suturas elicitam a inflamação por causar injúria tecidual traumática ou transportar micróbios.
- Reações imunes: são reações nas quais o sistema imune causa dano nos próprios tecidos. Podem ser direcionadas contra antígenos próprios, causando doenças autoimunes ou podem ser reações excessivas contra micróbios exógenos.
	Apesar de serem induzidas por estímulos diferentes, essas reações compartilham das mesmas características básicas.
Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda:
	Na inflamação, os vasos sanguíneos passam por diversas mudanças de forma a aumentar o espace de fluidos, proteínas e células dos vasos para dentro do tecido intersticial ou cavidades corporais, o que é conhecido como exsudação.
 	O exsudato é um fluido extracelular com alta concentração de proteínas e restos celulares, com alta gravidade específica. Sua presença indica aumento na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos em uma área de injúria e, portanto, uma reação inflamatória.
	Já o transudato é um fluido com baixo conteúdo proteico e celular e pouca gravidade específica. É resultado de um desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento na permeabilidade vascular. 
	O edema é um excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas, portanto pode ser de exsudato ou de transudato. Já o pus é um exsudato inflamatório rico em leucócitos, restos de células mortas e micróbios.
	As reações vasculares consistem em mudanças no fluxo de sangue e na permeabilidade dos vasos. A angiogênse, proliferação de vasos sanguíneos, é característica da inflamação crônica.
Mudanças do fluxo e no calibre vascular:
Essas mudanças se iniciam logo após a injúria:
- Vasodilatação: é uma das manifestações mais iniciais. Afeta inicialmente as arteríolas e, então, leva à abertura de novos leitos capilares na área, resultando em fluxo sanguíneo aumentado, que é causa do calor e da vermelhidão (eritema) no local de inflamação. É induzida pela ação de vários mediadores, como a histamina e o óxido nítrico, no músculo liso vascular.
- A vasodilatação é rapidamente seguida pela permeabilidade aumentada da microvasculatura e, então, exsudação.
- A perda de fluido e o diâmetro aumentado do vaso lentificam o fluxo sanguíneo, concentram as hemácias em pequenos vasos e aumentam a viscosidade do sangue. Essas mudanças resultam em dilatação dos pequenos vasos que estão em estase, ou seja, estão cheios de hemácias se movimentando lentamente, como uma congestão vascular, produzindo vermelhidão localizada.
- Com o desenvolvimento da estase, os leucócitos se acumulam ao longo do endotélio vascular. Ao mesmo tempo, as células endoteliais são ativadas por mediadores e expressam níveis aumentados de moléculas de adesão. Os leucócitos, então, aderem ao endotélio e depois migram através da parede vascular para o tecido intersticial.
Permeabilidade vascular aumentada (extravasamento vascular):
É uma marca da inflamação aguda que contribui para o escape de exsudato para o tecido extravascular, causando edema. As causas podem ser:
- Contração das células endoteliais resultando em espaços interendoteliais aumentados: é o mecanismo mais comum, elicitado por histamina, bradicinina, substância P, entre outros. É chamado de resposta transitória imediata pois ocorre rapidamente após a exposição ao mediador e é de curta duração. Em injúrias brandas, o extravasamento vascular pode ser atrasado emais prolongado, como na queimadura de sol com aparecimento tardio.
- Injúria endotelial: resulta em necrose e desprendimento da célula endotelial. O dano direto é encontrado em injúrias graves e os neutrófilos que aderem ao endotélio durante a inflamação também podem causar dano e amplificar a reação. O extravasamento se inicia imediatamente após a injúria e é mantido por várias horas até que os vasos danificados sejam trombosados ou reparados.
- Transporte aumentado de fluidos e proteínas (transcitose) através da célula endotelial: pode envolver canais chamados de vesiculovacuolares intercelulares, que aumentam em número e em tamanho com a expressão de VEGF. 
	Todos esses mecanismos contribuem em vários graus nas respostas à maioria dos estímulos.
Respostas dos vasos linfáticos:
O sistema de vasos linfáticos e os linfonodos filtram e policiam os fluidos extravasculares. Na inflamação, o fluxo da linfa é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido à permeabilidade vascular aumentada. Leucócitos, restos celulares e micróbios também podem ir em direção à linfa.
Assim como os vasos sanguíneos, os vasos linfáticos proliferam durante a inflamação para lidar com a carga aumentada. Podem se tornar secundariamente inflamados (linfangite), assim como os linfonodos (linfadenite). Os linfonodos inflamados são aumentados por hiperplasia dos folículos linfoides e números aumentados de linfócitos e macrófagos.
A presença de listras vermelhas próximas a um ferimento na pele é sinal de infecção no ferimento, pois essas listras seguem o curso dos canais linfáticos e são diagnósticas de linfangite. Podem ser acompanhadas por alargamento doloroso dos linfonodos de drenagem, indicando linfafenite.
Reação dos leucócitos na inflamação:
	
	Uma das funções da inflamação é entregar leucócitos no local da injúria e ativá-lo para eliminar os agressores. Os leucócitos mais importantes são os fagocitários, neutrófilos e macrófagos. Eles ingerem e destroem agentes infecciosos, tecido necrótico e substâncias estranhas. Eles também produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo. Porém, quando fortemente ativados, esses leucócitos podem induzir ao dano tecidual e prolongar a inflamação.
	Os processos que envolvem os leucócitos na inflamação consistem em: seu recrutamento do sangue para dentro dos tecidos extravasculares, reconhecimento dos micróbios e tecidos necróticos e remoção do agente agressor.
Recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção e injúria:
O extravasamento pode ser dividido nos seguintes passos:
- Na luz: marginação, rolamento e adesão ao endotélio que, na inflamação, pode se ligar aos leucócitos.
- Migração através do endotélio e parede do vaso.
- Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos.
	Adesão do leucócito ao endotélio:
No fluxo normal, as hemácias se localizam na coluna central, deslocando os leucócitos em direção à parede do vaso. Devido à estase, as condições hemodinâmicas mudam (o estresse de cisalhamento na parede do vaso diminui) e mais leucócitos assumem uma posição periférica ao longo da superfície endotelial, processo o qual é chamado de marginação,
Subsequentemente, leucócitos se aderem transitoriamente ao endotélio, se desligam e se ligam novamente, rolando na parede do vaso até que cheguem a um local onde elas se aderem firmemente.
A adesão dos leucócitos às células endoteliais é mediada por moléculas de adesão cuja expressão está aumentada pelas proteínas secretadas, as citocinas. As citocinas são secretadas pelas células próprias em resposta aos micróbios e outros agentes, garantindo o recrutamento dos leucócitos.
As interações iniciais de rolamento são mediadas pelas selectinas. Existem três tipos de selectinas: uma expressa nos leucócitos (L-selectina), uma no endotélio (E-selectina) e uma em plaquetas e no endotélio (P-selectina). A expressão das selectinas e seus ligantes é regulada pelas citocinas produzidas em resposta à injúria.
Os macrófagos teciduais, mastócitos e células endoteliais encontram micróbios e tecidos mortos e respondem secretando várias citocinas, como o TNF, a IL-1 e quimiocinas. Os dois primeiros agem nas células endoteliais próximas à infecção e induzem a expressão de várias moléculas de adesão.
Em poucas horas, as células endoteliais começam a expressar E-selectina e seus ligantes. Mediadores como histamina, trombina e fator ativador de plaqueta (PAF) estimulam a redistribuição da P-selectina para a superfície celular. Os leucócitos expressam a L-selectina no topo de seus microvilos e expressam ligantes para E- e P-selectinas. Estas são interações de baixa afinidade, que são rapidamente rompidas pelo fluxo sanguíneo. Como resultado, os leucócitos se ligam, se desligam e se ligam novamente, rolando pela superfície endotelial, de forma que a velocidade seja reduzida até que eles se liguem mais firmemente ao endotélio.
A firme adesão é meidada pelas integrinas. TNF e IL-1 induzem a expressão endotelial de ligantes para as integrinas, principalmente a molécula-1 de adesão de célula vascular (VCAM-1, o ligante para a integrina VLA-4) e a molécula-1 de adesão intercelular (ICAM-1, o ligante para as integrinas LFA-1 e Mac-1).
	Normalmente, os leucócitos expressam integrinas em estado de baixa afinidade, então quimiocinas se ligam às células endoteliais e ativam os leucócitos em rolamento. Uma das consequências da ativação é a conversão das integrinas VLA-4 em LFA-1 nos leucócitos. Tudo isso resulta em firme ligação dos leucócitos ao endotélio, mediada por integrinas, no local da inflamação. Os leucócitos, então, param de rolar, seus citoesqueletos são reorganizados e eles se espalham para fora da superfície endotelial.
Migração do leucócito através do endotélio:
O próximo passo no recrutamento dos leucócitos é a diapedese ou transmigração. Esse processo ocorre principalmente nas vênulas pós-capilares. As quimiocinas induzem a migração das células através dos espaços interendoteliais em direção ao local da injuria, onde as quimiocinas estão sendo produzidas.
Após atravessar o endotélio, os leucócitos entram no tecido extravascular, migram em direção ao gradiente quimiotático e se acumulam no local onde são necessários.
	As moléculas de adesão são muito importantes para o processo de diapedese.
	Quimiotaxia dos leucócitos:
	A quimiotaxia é a locomoção originada ao longo de um gradiente químico. Tanto substâncias endógenas quanto exógenas podem agir como quimioatraentes. Dentre os exógenos, os mais comuns são os produtos bacterianos. Já dentre os endógenos, as citocinas, os componentes do complemento e os metabólitos do ácido araquidônico são os principais. Todos esses agentes se ligam a receptores específicos ligados a proteínas G na superfície de leucócitos, que libera sinais que ativam segundos mensageiros que aumentam o cálcio citosólico e ativam quanosinas trifosfatases e cinases. Esses sinais possibilitam que os leucócitos migrem para os estímulos inflamatórios na direção do gradiente quimiotático.
	A natureza do infiltrado de leucócitos varia com a idade da resposta inflamatória e com o tipo de estímulo. Na inflamação aguda, os neutrófilos costumam predominar nas primeiras 24 horas até serem substituídos pelos monócitos. Isso ocorre porque os neutrófilos são mais numerosos no sangue, respondem mais rapidamente às quimiocinas e podem se ligar mais firmemente às moléculas de adesão. Porém, eles têm meia-vida curta, entram em apoptose e desaparecem. Os monócitos sobrevivem mais tempo e podem se proliferar nos tecidos, tornando-se a população mais dominante com o tempo.
	Mas pode ocorrer também, em certas infecções, de neutrófilos serem continuamente recrutados por vários dias, sendo, portanto, a população dominante por mais tempo. Em outras (virais), os linfócitos são as primeiras células a chegar e em reações de hipersensibilidade os eosinófilos podem ser o tipo celular principal.
	A compreensão do recrutamento e migração dos leucócitos possibilitou novos alvos terapêuticospara o controle da inflamação nociva, como agentes que bloqueiam TNF, já que ele é uma das principais citocinas de recrutamento, assim como antagonistas das integrinas, selectinas e quimiocinas (porém esses antagonistas ainda estão em fase de estudo pois podem comprometer a habilidade dos pacientes tratados de se defenderem contra micróbios).
Reconhecimento dos microrganismos e tecidos mortos:
	Após o recrutamento dos leucócitos para o local da infecção, eles devem ser ativados para realizarem suas funções. Eles reconhecem os agentes agressores que liberam sinais que ativam os leucócitos para ingerir e destruir os agentes agressores e amplificar a reação inflamatória.
	Os leucócitos expressam vários receptores que reconhecem o estímulo externo e liberam os sinais ativadores:
- Receptores para produtos microbianos: receptores do tipo Toll, que têm diferentes papeis essenciais nas respostas a moléculas bacterianas e de alguns vírus. Estão presentes na superfície celular e nas vesículas endossômicas dos leucócitos. Esses receptores funcionam através de cinases associadas a receptor para estimular a produção de substâncias microbicidas e citocinas pelos leucócitos.
- Receptores acoplados a proteínas G: são encontrados na maioria dos leucócitos. Reconhecem pequenos peptídeos bacterianos contendo resíduos N-formilmetionil (todas as proteínas bacterianas são iniciadas por este resíduo). Os neutrófilos, então, reconhecem e respondem à essas proteínas. 
Outros receptores acoplados a proteína G reconhecem as quimiocinas, produtos da quebra do complemento e mediadores lipídicos, todos os quais são produzidos em resposta à injúria. A ligação dessas substâncias aos receptores induz a migração das células do sangue pelo endotélio e produção de substâncias microbicidas pela ativação do burst respiratório.
- Receptores para opsoninas: anticorpos, proteínas do complemento e lectinas são opsoninas e, portanto, recobrem os micróbios para, então, aumentar a fagocitose. A ligação das partículas opsonizadas ao receptor Fc ou C3 dos leucócitos promove a fagocitose das partículas e ativa as células.
- Receptores para citocinas: os leucócitos expressam receptores para citocinas que são produzidas em resposta aos micróbios, como o IFN-γ, que é secretado pelas natural killers reagindo aos micróbios e pelos linfócitos T ativados por antígenos durante as respostas imunes adaptativas. O IFN-γ é a principal citocina ativadora de macrófagos.
Remoção dos agentes agressores:
	O reconhecimento de micróbios e células mortas pelos receptores induz várias respostas nos leucócitos, que são chamadas de ativação de leucócito. Ela resulta de vias de sinalização disparadas os leucócitos que aumentam o Ca2+ citosolico e ativam enzimas como a proteína cinase C e a fosfolipase A2. As respostas mais importantes para a destruição de agentes lesivos são a fagocitose e a morte intracelular, mas várias outras respostas podem contribuir:
	
	Fagocitose:
	Envolve três passos: (1) reconhecimento e ligação da partícula a ser inserida pelo leucócito; (2) sua ingestão e formação do vacúolo fagocítico e (3) morte ou degradação do material ingerido. Grande variedade de receptores liga-se nos agentes para ingeri-los, como os de manose, os scavengers e os receptores de opsonina. Quando os micróbios são opsonizados por proteínas específicas para as quais os fagócitos expressam receptores de alta afinidade, a eficiência da fagocitose é aumentada.
	Englobamento:
	Após a ligação entre receptor e partícula, pseudópodos fluem ao redor dela e a membrana plasmática se fecha para forma o fagossoma, que engloba a partícula. O fagossoma se funde com o lisossomo, descarregando as enzimas lisossômicas no fagolisossômo. Durante este processo, o fagócito também pode liberar conteúdo lisossômico para dentro do espaço extracelular.
	O remodelamento da membrana e as mudanças do citoesqueleto são iniciadas por sinais liberados pelo receptor a partir de sua ligação. Os sinais que disparam a fagocitose são muitos dos mesmos envolvidos na quimiotaxia.
	A fagocitose é dependente da polimerização dos filamentos de actina, enquanto a pinocitose e a endocitose mediada por receptor de pequenas partículas envolvem a internalização em uma cavidade recoberta por clatrina e vesículas e não são dependentes do citoesqueleto de actina.
	
	Morte e degradação:
	A etapa final da eliminação dos agentes agressores e células necróticas são suas morte e degradação. A morte microbiana é frequentemente executada por EROs e ERNs. Em neutrófilos, a geração dessas espécies é disparada por sinais de ativação e acompanha a fagocitose e é chamada de burst respiratório.
	A geração de EROs ocorre pela ativação da oxidase, um complexo de enzimas com sete proteínas. Em neutrófilos em repouso, diferentes componentes da enzima estão localizados na membrana plasmática e no citoplasma. Em resposta ao estímulo ativador, esses componentes se translocam para a membrana do fagossoma, formando o complexo funcional da enzima. Então, os EROs são produzidos dentro do lisossoma onde as substâncias ingeridas são segregadas e as organelas da própria célula são protegidas do dano. O O2 é convertido principalmente em H2O2 que, por si só, não é capaz de destruir eficientemente os micróbios. Entretanto, os grânulos azurófilos dos neutrófilos contém a enzima mieloperoxidase (MPO) que, converte H2O2 em hipoclorito, que é um potente agente antimicrobiano. O sistema H2O2-MPO é o sistema bactericida mais eficiente dos neutrófilos. O H2O2 também é convertido em radical hidroxila, que é um agente destrutivo muito potente. Já o NO reage com o superóxido para gerar o radical livre peroxinitrito.
	Os radicais derivados de oxigênio e nitrogênio atacam e danificam os lipídios, proteínas e ácidos nucleicos dos micróbios e do hospedeiro e possuem ações que se sobrepõem
	Os grânulos dos neutrófilos contém enzimas, como a elastase e as defensinas,que contribuem para a morte microbiana. As catelcidinas, encontradas nos neutrófilos e outras células, a lizosima, encontrada em todas as bactérias, a lactoferrina, encontrada nos grânulos, e diversas outras proteínas também colaboram na defesa contra agentes agressores.
Outras respostas funcionais dos leucócitos ativados:
	Os leucócitos têm outros papéis da defesa do hospedeiro. Eles, principalmente os macrófagos, produzem fatores de crescimento que estimulam a proliferação de células endoteliais e fibroblastos, a síntese de colágeno e de enzimas que remodelam tecidos conjuntivos. Esses produtos auxiliam no reparo tecidual. 
	Um conceito emergente é o de que macrófagos podem ser ativados para realizar diferentes funções: macrófagos “classicamente ativados” respondem aos produtos microbianos e à citocinas (como IFN-γ) e têm forte atividade microbicida, enquanto os macrófagos “alternativamente ativados” respondem às citocinas IL-4 e IL-13 e estão envolvidos no reparo tecidual e fibrose.
	Diferentes estímulos estimulam os leucócitos para secretar mediadores da inflamação, assim como inibidores da resposta inflamatória e, então, ambos servem para amplificar e controlar a reação. Esta pode ser uma distinção entre os dois tipos de macrófagos: um dispara a inflamação e o outro limita as reações inflamatórias.
Liberação de produtos dos leucócitos e injúria tecidual mediada por leucócitos:
	Os leucócitos podem causar injúrias nas células e tecidos sob várias circunstâncias:
- Como parte da reação de defesa normal contra micróbios infecciosos, quando tecidos adjacentes sofrem “dano colateral”.
- Em infecções difíceis de erradicar, onde a resposta prolongada contribui mais para a patologia do que para a defesa.
- Quando a resposta inflamatória é inapropriadamente direcionada contra tecidos do hospedeiro, como em doenças autoimunes.
- Quando o hospedeiro reage excessivamente contra substâncias inofensivas, como em alergias e asma.
	
	Em todas essas situações, os mecanismos pelos quais os leucócitos danificam os tecidos normais são os mesmos envolvidos nadefesa antimicrobiana, já que uma vez que os leucócitos estão ativados, seus mecanismos efetores não distinguem entre agressor e hospedeiro.
	Os neutrófilos e macrófagos ativados liberam enzimas lisossômicas, EROs e ERNs no espaço extravascular. Elas, então, danificam as células normais e o endotélio vascular e podem amplificar os efeitos do agente injuriante inicial. A secreção controlada do conteúdo dos grânulos é uma resposta normal dos leucócitos ativados. Se os fagócitos encontram um material que não pode ser facilmente ingerido, a fagocitose frustrada dispara uma forte ativação e liberação de grandes quantidades de enzimas no espaço extracelular. Também, essas células podem fagocitar substâncias que danificam a membrana plasmática e lisossômica, liberando o conteúdo dos grânulos lisossômicos.
Defeitos nas funções dos leucócitos:
	Os defeitos nas funções dos leucócitos levam a uma vulnerabilidade aumentada a infecções. Os defeitos podem ser:
- Defeitos herdados na adesão dos leucócitos: causa deficiências tipo 1 e tipo 2 na adesão dos leucócitos, que resulta em infecções bacterianas frequentes.
- Defeitos herdados na função do fagolisossoma: é a Síndrome de Chédiak-higashi, caracterizada por fusão defeituosa entre os fagossomas e lisossomas nos fagócitos, causando suscetibilidade a infecções.
- Defeitos herdados na atividade microbicida: existe um grupo de desordens congênitas chamado de doença granulomatosa crônica, que é caracterizada por defeitos na morte bacteriana e torna os pacientes suscetíveis a infecção bacteriana recorrente.
- Deficiências adquiridas: causada principalmente pela supressão da medula óssea, levando à redução na produção dos leucócitos. É visto após radiação e quimioterapia e quando o espaço da medula óssea é comprometido por tumores.
	
	As células residentes nos tecidos também possuem importantes funções na iniciação da inflamação. Os dois tipos celulares mais importantes são os mastócitos e os macrófagos teciduais, que estão estacionadas em tecidos para reconhecer rapidamente estímulos potencialmente injuriantes e iniciar a reação de defesa do hospedeiro.
	Os mastócitos reagem ao trauma físico, produtos da quebra do complemento, produtos microbianos e neuropeptídios. Liberam histamina, leucotrienos, enzimas e muitas citocinas, contribuindo para a inflamação. 
Os macrófagos reconhecem os produtos microbianos e secretam a maioria das citocinas importantes na inflamação aguda.
Término da resposta inflamatória aguda:
	A inflamação precisa ter controle firme para minimizar dano. Em parte, a inflamação declina simplesmente porque os mediadores da inflamação são produzidos em rápidas “explosões” apenas quando o estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação. Os neutrófilos também têm meias-vidas curtas e morrem por apoptose em poucas horas após deixarem o sangue. 
Além disso, com o desenvolvimento da inflamação, sinais de parada que servem para terminar ativamente a reação também são disparados. Esses mecanismos de terminação ativa incluem uma mudança no tipo de metabólito do ácido araquidônico produzido, de leucotrienos pró-inflamatórios e a lipoxinas anti-inflamatórias; a liberação de citocinas anti-inflamatórias e aprodução de mediadores lipídicos anti-inflamatórios chamados de resolvinas e protectinas que inibem a produção de TNF em macrófagos.
Resultados da inflamação aguda:
	Muitas variáveis podem modificar o processo básico da inflamação. Porém, todas as inflamações agudas podem ter um de três resultados:
- Resolução completa: todas as reações inflamatórias, uma vez que tenham sucesso na neutralização e eliminação do estímulo injuriante, deveriam terminar com a restauração do local de inflamação ao normal. Isso geralmente ocorre quando a injúria é eliminada ou de curta duração ou quando houve pouca destruição tecidual e as células parenquimatosas podem se regenerar. A resolução envolve a remoção dos restos celulares e micróbios pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos vasos linfáticos.
- Cura pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose): ocorre após substancial destruição do tecido, quando a injúria inflamatória envolve tecidos incapazes de regeneração ou quando existe exsudação abundante de fibrina do tecido que não pode ser adequadamente limpo. Nessas situações, o tecido conjuntivo cresce para dentro de áreas de dano ou exsudato, convertendo-se em uma massa de tecido fibroso.
- Progressão da resposta para inflamação crônica: pode se seguir à inflamação aguda ou pode ser crônica desde o início. A transição ocorre quando a resposta inflamatória aguda não pode ser resolvida, como resultado da persistência do agente injuriante ou de alguma interferência no processo normal de cura.
Padrões morfológicos da inflamação aguda:
	As marcas morfológicas das reações inflamatórias agudas são a dilatação de pequenos vasos sanguíneos, lentificação do fluxo sanguíneo e acúmulo de leucócitos e fluido no tecido extravascular. Entretanto, padrões morfológicos característicos são frequentemente sobrepostos nessas características gerais, dependendo da severidade da reação, da sua causa específica e do tecido e local envolvidos.
Inflamação serosa:
	Marcada pelo derramamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou de secreções das células mesoteliais.. O acúmulo de fluido nas cavidades peritoneal, pleural e pericárdica é chamado de efusão. A bolha na pele resultante de uma queimadura ou infecção representa grande acúmulo de fluido seroso, dentro ou abaixo da epiderme da pele.
Inflamação fibrinosa:
	Com aumento na permeabilidade vascular, moléculas grandes como o fibrinogênio passam pela barreira vascular e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. O exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades do corpo, como meninges, pericárdio e pleura.
	Os exsudatos fibrinosos podem ser revmovidos pela fibrinólise e limpos pelos macrófagos. Se a fibrina não é removida, ao longo do tempo ela pode estimular o crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos e, então, levar à cicatrização.
Inflamação supurativa ou purulenta: abscessos: 
	Caracterizado pela produção de grandes quantidades de pus ou exsudato purulento, consistindo em neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema. 
	Abscessos são coleções localizadas de tecido inflamado purulento. Causados por supuração mantida em um tecido, órgão ou espaço confinado. Possuem uma região central que se parece com uma massa de leucócitos necróticos e células teciduais, em torno deste foco, há uma zona de neutrófilos preservados e, por fora desta região, ocorrem dilatação bascular e proliferação parenquimatosa e fibroblastica, indicando inflamação crônica e reparo. O abscesso pode, com o tempo, tornar-se confinado por capsula ou ser substituído por tecido conjuntivo.
Úlceras:
	Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um tecido ou órgão, produzida pela perda de tecido necrótico inflamado, portanto só ocorre se a inflamação ocorre em cima ou próximo à superfície. É mais comumente encontrada nas mucosas da boca, estômago, intestinos ou trato genitourinário e na pele e no tecido subcutâneo das extremidades inferiores.
	Durante o estágio agudo, existe uma intensa infiltração polimorfonuclear e dilatação vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens e as bases da úlcera desenvolvem proliferação fibroblastica, cicatrização e acúmulo de linfócitos, macrófagos e células do plasma.
Mediadores químicos
Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado), como precursores inativos que são ativados no local da inflamação. Mediadores derivados de células ficam nos grânulos e são rapidamente secretados sob ativação celular ou sintetizados em resposta a um estímulo. Os mediadores derivados do plasma sofrem clivagem proteolítica ativação. 
Os efeitos são induzidos através da ligação emreceptores das células-alvo, atuando em um ou alguns tipos de células, pode-se ter efeitos diferentes dependendo do tipo de célula. Proteases, ERO possuem atividade citotóxica e não utilizam receptores. Os mediadores são estreitamente regulados e de curta duração decompõe-se rapidamente, inativados por enzimas, removidos ou completamente inibidos. 
Mediadores derivados de células 
Aminas vasoativas 
Histamina e serotonina são armazenadas em mastócitos/outras células como moléculas pré-formadas. 
Histamina: produzida principalmente por basófilos, mastócitos e plaqueta. Liberada em casos de lesão física (trauma/calor), reações alérgicas, fragmentos de complemento, proteínas de liberação da histamina derivadas dos leucócitos, neuropeptídios, citocinas (IL1 e IL8). Vasodilatador e aumenta a permeabilidade vascular por contrair o endotélio.
Serotonina: localiza nos grânulos das plaquetas e liberado durante a agregação plaquetária. Induz vasoconstrição. 
Metabólitos do Ácido Araquidônico (AA): Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas
Influenciam na inflamação e na homeostasia, sua síntese é aumentada nos locais da resposta inflamatória. Leucócitos, mastócitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes de metabólitos do AA na inflamação, atuam localmente e depois são destruídos enzimaticamente. O AA é presente no organismo por fosfolipídeos na mebrana celular e esses são liberados por estímulos mecânicos, químicos ou físicos. 
O metabolismo ocorre por duas vias das Cicloxigense e Lipoxigenase. 
Prostaglandina e tomboxanos: os produtos da via da COX são prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2alfa, PGI2) e tromboxano A2, derivadas de uma enzima específica sobre um intermediário. 
Plaquetas possuem tromboxano-sintetase TXA2 que é um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstritor. 
Células endoteliais possuem prostaciclina-sintetase PGI2, vasodilatador e inibidor de agregação plaquetária.
PGD2 (mastócitos), PGE, PGF2alfa (distribuídas amplamente) vasodilatação, permeabilidade vascular. 
As PG estão envolvidas com a dor e a febre na patogenia da inflamação. 
Leucotrienos: são sintetizados pela 5-lipoxigenase predominante em neutrófilos, sua síntese possui várias etapas. 
AA LTA4 LTB4 (neutrófilos e macrófagos) agente quimiotático.
 LTC4 LTD4 LTE4 (mastócits) causam vasoconstrição, broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular. 
Lipoxinas quando os leucócitos entram nos tecidos, gradualmente mudam seus principais produtos do AA derivados da 5-lipoxigenase para mediadores anti-inflamatórios chamados lipoxinas. As quais inibem a quimiotaxia e a aderência dos neutrófilos ao endotélio. As plaquetas são ativadas e aderente aos leucócitos e são fontes importantes de lipoxinas A4 e B4, não têm capacidade de síntese mas podem formar esses mediadores a partir de intermediários derivados de neutrófilos adjacentes. 
Fator de ativação plaquetária PAF
O PAF é gerado a partir dos fosfosipídios das membranas de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas pela ação da Fosfolipase A2. Além de estimular plaquetas, causa vasoconstrição e broncoconstrição e é 100 a 1000x mais potente que a histamina em causar vasodilatação e permeabilidade vascular. Pode também suscitar a maioria das reações inflamatórias. 
Citocinas
 
São polipeptídios produzidos por muitos tipos celulares envolvidas em diversos processos: inflamação, imunidade inata, imunidade adquirida. Podem estimular produção de leucócitos na M.O. As principais na inflamação aguda são TNF, IL-1, IL-6 e as quimiocinas. 
Fator de necrose tumoral e IL-1: produzidos por macrófagos ativados, mastócitos, células endoteliais sua secreção é estimulada por produtos microbianos, imunocomplexos. Expressam moléculas de adesão endotelial, aumento da produção de citocinas adicionais e eicosanoides. TNF estimula a trombogenicidade do endotélio. IL-1 ativa os fibroblastos.
Podem adentrar na circulação gerando uma fase aguda sistêmica que é sempre associada a infecção e doenças inflamatórias. Acarretando febre, letargia, devastação metabólica...
Quimiocinas: recrutamento de leucócitos na inflamação e organização anatômica normal de células em tecidos linfoides. Medeiam suas atividades através de receptores acoplados na proteína G. São classificadas em quatro grupos, os dois principais são: 
	Quimiocinas CXC atuam primariamente em neutrófilos, é produzida (por macrófagos, células endoteliais, mastócitos e fibroblastos) em resposta a produtos microbianos e outras citocinas.
	Quimiocinas CC possuem os resíduos de cisteína adjacente e incluem a proteína 1 quimioatraente de monócitos, a proteína inflamatória de macrófagos ambas quimiotáticas predominantemente para monócitos. 
Espécies reativas de oxigênio 
Óxido nítrico: gás radical livre, solúvel, de curta duração, produzido por muitos tipos celulares e capaz de mediar uma variedade de funções. É usado por macrófagos como metabolito citotóxico para destruir micróbios e células tumorais. Quando produzido pelas células endoteliais causa relaxamento do musculo liso e vasodilatação. 
É sintetizado a partir do oxigênio molecular da NADPH, oxido nítrico sintase (NOS). 
Três isoformas: 
	1 – Tipo I (nNOS) função neural, constitutiva. 
	2 – Tipo II (iNOS) enzima induzível por citocinas e mediadores inflamatórios (IL-1, TNF, IFN-gama e endotoxinas bacterianas). 
	3 – Tipo III (eNOS) função endotelial, constitutiva. 
Enzimas lisossômicas dos leucócitos
As proteases ácidas geralmente são ativas apenas em pH Baixo, no interior dos fagolisossomas, enquanto as proteases neutras, elastase, colagenase e catepsina são ativadas na MEC e causam lesão tissular. Esses efeitos lesivos são mantidos o sob controle das antiproteases (alfa1- antitripsina, alfa2- macroglobulina). 
Neuropeptídeos 
Podem iniciar as respostas inflamatórias, transmitir sinais dolorosos e controlar o tônus e a permeabilidade vascular. 
Anti-inflamatórios não esteroides:
Os AINEs tradicionais agem inibindo as prostaglandinas sintases, que são enzimas conhecidas como ciclo-oxigenases (COX). Supõe-se que a inibição da COX-2 medeia grande parte das ações antipiréitcas, analgésicas e anti-inflamatórias dos AINEts, ao passo que a inibição simultânea da COX-1 responde, em parte, pelos efeitos adversos no TGI.
A biossíntese de prostanoides é muito aumentada em tecidos inflamados e, por isso, os inibidores da COX são eficientes. A rápida indução da COX-2 em tecidos inflamados incitou o desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2, que é de fato a principal fonte de prostanoides pró-inflamatórios. Porém, a isoforma COX-1 é responsável por 10 a 15% da produção de PG.
Sabe-se que os produtos derivados da COX-1desenpenham papel importante na fase inicial de uma resposta anti-inflamatória aguda enquanto a COX-2 é suprarregulada em algumas horas.
A prostaglandina E2 (PGE2) e a prostaciclina (PGI2) são os principais prostanoides pró-inflamatórios. Eles aumentam o fluxo sanguíneo do local, a permeabilidade vascular e a infiltração de leucócitos. O PGD2 é um produto dos mastócitos que contribui para a inflamação nas respostas alérgicas, especialmente no pulmão. Esse prostanoide ativa células Th2 maduras e eosinófilos através do receptor DP2. Dessa forma, antagonistas de DP2 podem ser úteis no tratamento de inflamação nas vias respiratórias.
AINEs:
	Podem ser classificados em inibidores seletivos de COX-2 (fármacos antigos como diclofenaco e nimesulida têm seletividade maior para COX-2 que para COX-1, então também estão nesse grupo) e os inibidores não seletivos. Outra classificação é com base na meia vida: meia vida curta (< 6h) e meia vida longa (>10h).
	A maioria dos AINEs é de inibidores ativos, locais, competitivos e reversíveis das enzimas COX. Contudo, o ácido acetilsalicílico acetila as isoenzimas e inibe-as de maneira irreversível, por isso é distinguido dos AINEts. Assim como o paracetamol, que é antipiréticoe analgésico, mas não é anti-inflamatório, então também é segregado dos demais apesar de compartilhar muitas propriedades com os AINEts relevantes para sua ação clínica.
Mecanismos de ação:
	Inibição da ciclo-oxigenase – a primeira enzima na via sintética das PG é a COX, que produz uma grande variedade de prostanoides.
	A COX-1, expressa na maioria das células, é a fonte dominante de prostanoides para funções de manutenção e hemostasia. Já a COX-2, induzida por citocinas, estresse por cisalhamento e promotores de tumor é a principal fonte de prostanoides na inflamação e, talvez, no câncer. No entanto, ambas contribuem para a geração de prostanoides autorreguladores e homeostáticos e ambos podem contribuir para a geração de prostanoides nas síndromes de inflamação humana e dor.
	O COX-1 é expresso como isoforma constitutiva de células epiteliais gástricas e é considerada a principal fonte de formação de PG citoprotetora. Portanto, a inibição de COX-1 nesse local é responsável por eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com os AINEts, o que estimulou o desenvolvimento de inibidores seletivos para COX-2.
	Os glicocorticoides têm efeito anti-inflamatório pois suprimem a expressão induzida de COX-2 e, portanto, a produção de prostaglandinas mediadas por essa enzima.
	Em concentrações mais elevadas, os AINEs reduzem a produção de superóxido, induzem apoptose, inibem a expressão de moléculas de adesão, diminuem a NO sintase, diminuem as citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa e IL-1), modificam a atividade linfocítica, entre outros. Porém não se sabe se essas ações são fortes o suficiente para ajudar no tratamento anti-inflamatório em concentrações atingidas durante a dosagem clínica.
	Inibição irreversível da ciclo-oxigenase pelo ácido acetilsalicílico – o AAS modifica de maneira covalente as COX, inibindo de modo irreversível sua atividade. Portanto, a duração de efeito do AAS relaciona com a taxa de rotatividade da COX nos diferentes tecidos, enquanto a duração de efeito dos outros AINEs relaciona-se com o curso temporal da eliminação do fármaco.
	As plaquetas são anucleadas e, por isso, tem capacidade de síntese proteica muito limitada, de forma que a inibição da COX-1 nessas células (COX-2 é expressa apenas no megacariócito) persistem por toda a vida da plaqueta. A inibição da formação de tromboxano dependente de COX-1 é portanto, acumulativa e levam 8 a 12 dias (tempo de rotatividade das plaquetas) para desaparecer completamente após o tratamento ter sido interrompido.
	Inibição seletiva da ciclo-oxigenase – o uso terapêutico de AINEts é limitado pela tolerabilidade GI precária. Cerca de 20% dos usuários crônicos são propensos a sofrer de irritação do TGI. Em adição ao fato de que acreditava-se que a COX-2 era a fonte dominante de PG em inflamação e câncer, os inibidores seletivos da COX-2 foram desenvolvidos, esperando que tivesse eficácia semelhante aos AINEts e melhor tolerabilidade GI. Seis inibidores seletivos, da classe dos coxibes, foram inicialmente aprovados para uso nos EUA, mas a maioria foi retirada do mercado devido aos seus efeitos adversos. Apenas o celecoxibe é licenciado para uso nos EUA hoje.
Absorção, distribuição e eliminação:
	Absorção – a maioria dos AINEs são rapidamente absorvidas após administração oral e o pico de concentração plasmática é de 2-3h. A ingestão de alimentos pode retardar a absorção e, às vezes, diminuir a disponibilidade sistêmica. Antiácidos geralmente são prescritos para pacientes que fazem uso de AINEs e eles atrasam a absorção.
Distribuição – quase 100% dos AINEs liga-se a proteínas plasmáticas, principalmente albumina, de forma dependente da concentração e saturável em altas concetrações. Frações livres do fármaco possuem efeitos tóxicos potenciais.
A maioria dos AINEs é amplamente distribuída por todo o corpo e penetra imediatamente nas articulações, produzindo concentrações no líquido sinovial.
A maioria dos AINEs atinge uma concentração suficiente no SNC para ter efeito analgésico central.
Vários AINEs são comercializados para aplicação tópica nos tecidos e articulações inflamados, mas o transporte direto de AINEs de aplicação tópica parece ser mínimo. 
Eliminação – a meia vida desses fármacos é muito variada. Por exemplo, ibuprofeno, diclofenaco e paracetamol têm eliminação rápida, meia-vida de 1-4h, enquanto o piroxicam tem meia vida de 50h que pode aumentar para 75h em idosos.
A biotransformação hepática e a excreção renal são as principais vias de eliminação da maioria dos AINEs, sendo que alguns têm metabólitos ativos.
Usos terapêuticos:
	Todos os AINEs são antipiréticos, analgésicos e anti-inflamatórios, com exceção do paracetamol que não é anti-inflamatório.
	Inflamação – a principal aplicação clínica dos AINEs é no tratamento de distúrbios musculares esqueléticos. Pacientes com doenças mais incapacitantes podem não responder às doses terapêuticas completas de AINEs, exigindo tratamento com agentes de segunda linha. Diferenças substancias inter e intraindividuais na reposta clínica foram observadas.
	Dor – quando empregados como analgésicos, os AINEs constumam ser eficazes apenas contra dores de baixa e moderada intensidade, como a dor de dentes. Embora sua eficácia máxima seja menor que a dos opioides, os AINEs não têm os efeitos adversos sobre o SNC, como depressão respiratória e potencial desenvolvimento de dependência. A coadministração de AINEs pode diminuir a dose de opioide necessária, diminuindo os efeitos adversos.
	São eficazes quando a inflamação causa sensibilização periférica ou central da percepção de dor.
	A liberação de prostaglandinas pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólica e, nesse caso, os AINEs são eficazes.
	São medicamentos de primeira linha para tratar enxaqueca e não tratam dor neuropática.
	Febre – o tratamento antipirético é reservado para pacientes os quais a febre em si pode ser prejudicial e para aqueles que apresentam alívio considerável quando a febre é reduzida. Não se sabe muito sobre a relação da febre e dos processos inflamatórios. Sugere-se que a COX-2 é a fonte predominante de prostaglandinas que medeiam o aumento da temperatura evocado por LPS. Parece lógico selecionar AINEs com início rápido para tratamento de febre associada a doença menor em adultos.
Efeitos adversos:
	No geral, a idade se correlaciona a uma probabilidade maior de se desenvolver reações adversas ao uso de AINEs e em idosos a dose inicial deve ser mais baixa. São rotulados com tarja preta para advertir aos riscos cardiovasculares e são especificamente contraindicados após cirurgia de revascularização da artéria coronária. 
	Gastrintestinais – incluem anorexia, náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarreia, podendo estar relacionados com a indução de úlceras gástricas ou intestinais que ocorrem em 15 a 30% dos usuários regulares. Essas úlceras podem variar de pequenas erosões superficiais a perfurações de toda a espessura muscular da mucosa. Podem ser únicas ou múltiplas, complicadas ou não por sangramento, perfuração ou obstrução, sendo que a perda de sangue pode ser gradual (anemia) ou aguda (fatal).
	Cardiovascular – experimentos placebo controlados com três compostos estruturalmente distintos revelaram aumento na inicidência de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico e trombose em inibidores seletivos da COX-2. Parece que o risco se estende aos AINEs mais antigos, como diclofenaco, meloxicam e nimesulida.
Interações medicamentosas:
	Os inibidores da enzima conversora de angiostensina agem, em parte, evitando a degradação das cininas que estimulam a produção de prostaglandinas, portanto o uso de AINEs pode atenuar a eficácia dos inibidores da ECA ao bloquear a produção de PG. O uso desses dois fármacos também resulta em hiperpotassemia, o que pode provocar bradicardia e síncope.
	Os corticosteroides e os antidepressivos ISRS podem aumentar as complicações do TGI quando combinados com AINEs.
	Os AINEs podem aumentar o risco de sangramento empacientes que usam varfarina, pq os AINEs suprimem a função plaquetária normal temporariamente e interferem no metabolismo da varfarina, aumentando seus níveis no organismo.
	Pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados, pois alguns AINEs, como o piroxicam, podem reduzir a secreção renal desse fármaco e levar a toxicidade, enquanto outros podem reduzir os níveis de lítio, como o sulindaco.
Ácido acetilsalicílico:
	É o analgésico, antipirético e anti-inflamatório mais consumido, servindo de padrão de comparação e avaliação com outros. Por ser tão acessível, a possibilidade de mau uso e toxicidade é subestimada, sendo o fármaco uma causa de envenenamento em crianças.
	O ácido salicílico é extremamente irritante, por isso derivados dele foram sintetizados para uso sistêmico. O AAS é um éster do ácido acético.
Mecanismo de ação:
	Os salicilatos atuam em virtude do teor de ácido salicílico. O AAS tem a capacidade de acetilar proteínas, mas altas concentrações de AAS significa altas concentrações plasmáticas de ácido salicílico.
	Os salicilatos também têm a capacidade de suprimir reações antígeno-anticorpo ao inibir a produção de anticorpos, a agregação entre antígenos e anticorpos e a liberação de histamina produzida por antígeno. Também induzem uma estabilização não específica da permeabilidade capilar durante as agressões imunológicas.
	Também podem influenciar o metabolismo do tecido conjuntivo, o que pode estar envolvido com a ação anti-inflamatória. Podem afetar a composição, biossíntese ou o metabolismo de mucopolissacarídeo da substância fundamental do tecido conjuntivo, que serve de barreira contra a disseminação da infecção e inflamação.
Absorção:
	Quando ingeridos por via oral, são rapidamente absorvidos, um pouco a partir do estômago e a maior parte pelo intestino delgado e o valor de pico no plasma ocorre em cerca de 1h, mas a absorção depende também da taxa de desintegração e dissolução dos comprimidos administrados, do pH da superfície mucosa e do tempo de esvaziamento gástrico.
	A absorção ocorre inicialmente por difusão passiva através das membranas intestinais influenciado pelo pH gástrico. Porém, com o aumento do pH, aumenta-se também a absorção do fármaco (por isso é maior no intestino). A presença de alimentos retarda sua absorção. A absorção retal costuma ser mais lenta que a oral, sendo incompleta e inconsistente. O ácido salicílico também é rapidamente absorvido pela pele íntegra, principalmente quando aplicado por meio de pomadas oleosas.
Distribuição:
	Pela absorção, os salicilatos se distribuem pela maioria dos tecidos e líquidos corporais, principalmente por processos passivos dependentes de pH. Eles são ativamente expulsos do líquido cerebroespinal e cruzam facilmente a barreira placentária.
	A maior parte do AAS é distribuído como tal, mas uma parte entra na circulação sistêmica como ácido salicílico após ter sofrido hidrólise no estômago e fígado. Entre 80 a 90% do salicilato no plasma se liga a proteínas, como a albumina, podendo causar hipoalbuminemia, e compete com vários compostos pelos sítios de ligação das proteínas, como tiroxina, triiodotironina, penicilina, ácido úrico, entre outros.
	O AAS também acetila hormônios, DNA, hemoglobina e outras proteínas.
Eliminação:
	Sua biotransformação se dá em muitos tecidos, principalmente no RE e nas mitocôndrias do fígado e são excretados pela urina, dependendo do pH dela.
	A meia vida do AAS é de 20 minutos e do salicilato é de 12h, mas sua ação não depende da meia vida devido ao seu aspecto irreversível.
Efeitos adversos:
	Os efeitos adversos são os mesmos do restante dos AINEs. Uma particularodade é a síndrome de Reys, um distúrbio raro em crianças que se caracteriza por encefalopatia hepática após doença viral aguda. A incidência dessa doença caiu de forma agura com a retirada do AAS para uso pediátrico. 
	O salicilismo, que ocorrem com a superdosagem de qualquer salicilato, é caracterizado por tinido, vertigem, diminuição na audição, náusea e vômitos.
Paracetamol:
	O paracetamol eleva o limiar ao estímulo doloroso para uma variedade de etiologia de dor. Está disponível para venda sem prescrição e é muito utilizado como analgésico. Também está disponível em combinações com outros analgésicos, como AAS, barbitúricos, cafeína, anti-histamínicos, descongestionantes, entre outros.
	É uma alternativa de antipirético e analgésico muito boa, mas não tem bons efeitos anti-inflamatórios. É bem tolerado e tem baixa incidência de efeitos adversos do TGI, mas a overdose pode causar lesão hepática grave e o número de envenenamentos acidentais e deliberados é crescente.
Mecanismo de ação:
	Supõe-se que o paracetamol tenha pequena capacidade de inibir a COX na presença de alta concentração de peróxidos, como é observado na inflamação. Sugere-se também que a inibição da COX possa ocorrer de maneira mais eficiente no cérebro, explicando seu efeito antipirético.
Absorção, distribuição e eliminação:
 
	O paracetamol oral tem ótima biodisponibilidade, sendo que o pico da concentração plasmática ocorre em 30-60min e a meia vida é de 2h. Distribui-se de forma relativamente uniforme em todos os líquidos corporais. Sua ligação com proteínas plasmáticas é variável, mas é menor do que nos outros AINEs. A eliminação pela urina é satisfatória.
Intoxicação por paracetamol:
	A ingestão aguda de mais de 7,5g ou o uso repetitivo de doses supraterapêuticas pode resultar em toxicidade. O efeito adverso mais grave da intoxicação é a necrose hepática potencialmente fatal, necrose tubular renal e coma hipoglicêmico,
	O paracetamol tem um metabólico tóxico, NAPQI, que é eliminada rapidamente por conjugação com GSH. Porém, no caso da intoxicação, há depleção de GSH, e NAPQI se liga de forma covalente a macromoléculas celulares, acarretando disfunções dos sistemas enzimáticos e desarranjo estrutural e metabólico. Além disso, a depleção de GSH intracelular torna o hepatócito suscetível a estresse oxidativo e apoptose.
Ibuprofeno:
	É o AINEts mais comumente usado nos EUA. É derivado do ácido propiônico, assim como o naproxeno e a oxaprozina, que têm meias vidas mais longas. Não precisa de prescrição e também é comercializado em combinações com anti-histamínicos, descongestionantes e opioides. Existe sua versão injetável para dor em uso hospitalar.
Absorção, distribuição e eliminação:
	É absorvido rapidamente, liga-se com avidez às proteínas e sofre metabolismo hepático, havendo excreção renal dos metabólitos. Possui meia vida de cerca de 2h. Possui lento equilíbrio com o líquido sinovial, o que sugere que os efeitos antiartríticos podem persistir após o declínio da meia vida plasmática. Em animais em laboratório, o ibuprofeno atravessa a barreira placentária com facilidade.
Nimesulida:
	A nimesulida apresenta uma seletividade para COX-2 aumentada, similar à do celecoxibe, mas também inibe a ativação de neutrófilos, diminui a produção de citocinas, reduz a produção de enzimas degradantes e a ativação de receptores para os glicocorticoides. Na Europa, seu uso é limitado a 15 dias devido a possível hepatotoxicidade.
Dipirona:
	Faz parte do grupo dos derivados pirazolônicos. Os fármacos dessa classe foram amplamente usados por muito tempo, mas foram abandonados devido à propensão em causar agranulocitose irreversível. A dipirona foi reintroduzida na UE há uma década pois estudos epidemiológicos sugeriram que o risco de efeitos adversos era similar ao do paracetamol e menor que do AAS, mas seu uso ainda é limitado.