Dermatomiosite- Reação de autoimunidade

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Seminário: autoimunidade
Faculdade de medicina
Módulo: imunopatologia 
Prof. Roberto Flávio fontenelle pinheiro júnior 
Barbalha, 2017
autoimunidade
Hellen karen
Karine guiot
Marcos vinícius
Sávio jucá
Barbalha, 2017
Miopatias inflamatórias Idiopáticas (MII)
Caracterizadas por efeitos clínicos e patológicos de inflamação muscular crônica de causa.
Exemplos :
Polimiosite (PM), 
Dermatomiosite (DM), 
Miopatias por corpúsculos de inclusão (MCI), 
Miosites associadasàs doenças do colágeno ou neoplasias, 
Miopatias que ocorrem na faixa etária pediátrica.
Miopatias inflamatórias Idiopáticas (MII)
Doenças Raras
Incidência varia de 5 a 10 por milhão
Picos de incidência: um na infância e outro na 5ª década de vida,
Prevalência estimada de 0,5 a 9,3 casos por milhão 
Comuns em mulheres, na proporção de 3:1, particularmente na raça negra. 
Possuem distribuição bimodal
Etiologia / genética
Embora as causas da MII permaneçam desconhecidas, evidências crescentes sugerem que estes distúrbios se desenvolvem em indivíduos geneticamente suscetíveis após uma inflamação crônica resultante de exposições ambientais selecionadas.
Fatores ambientais
Exposição a patógenos,
Sílica,
Estresse,
Radiações ultravioleta e implantes de colágeno,
Suplementação alimentar para pessoas com elevação de CK,
Medicamentos. 
Fatores genéticos
Manifestações clinicas
Inflamação muscular com morte das células musculares
Outros sistemas podem apresentar inflamação ( como envolvimento cardíaco, pulmonar, gastrointestinal
Fadiga
Dor
Enfraquecimento muscular
Alterações cutâneas
Poliomiosite (pm)
Características:
 presença de enfraquecimento muscular proximal crônico; 
A ausência das erupções características da DM;
A ausência da patologia característica exclusiva da MCI. 
Maior desenvolvimento em crianças
Grau de enfraquecimento é mais severo
Resposta à terapia é menos completa 
Prognóstico geral é menos favorável
Dermatomiosite (dm)
Características:
Apresenta erupções características ( Pápulas de Gottron e Sinais de Gottron, além das pálpebras) 
Os pacientes com DM amiopática ou DM sem miosite exibem as erupções características da DM, mas não apresentam enfraquecimento muscular nem inflamação muscular evidente.
Dores proximais
Dermatomiosite infantil 
Erupção violácea presente sobre as pálpebras com edema periorbital numa criança com dermatomiosite juvenil:
Erupção violácea escamosa presente em superfícies extensoras numa criança com dermatomiosite juvenil:
Calcinose no cotovelo esquerdo em paciente com dermatomiosite juvenil há 16 anos
Pápulas de Gottron
Miosite por corpos de inclusão (MCI)
Características:
 Enfraquecimento muscular com envolvimento muscular distal e proximal, 
Fibras musculares vacuolizadas características que, à microscopia eletrônica, apresentam conteúdo de tubulofilamentos intracitoplasmáticos ou intranucleares.
 A MCI afeta mais pessoas em idade avançada e homens.
Miosite associada a outras doenças do tecido conectivo
Características:
As condições que mais comumente se sobrepõem à miosite são Síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica
Menos severa e melhor resposta a medicamentos 
Manifestações extra-musculares 
DIAGNÓSTICO
Principais autoanticorpos associados Às mii
Prognóstico 
O tipo de anticorpo encontrado pode ser preditivo da resposta ao tratamento e do prognóstico. 
A determinação dos MSAs pode avaliar o prognóstico relacionado à resposta a corticóides, tendo os pacientes com anti- SRP má resposta, os com anti-sintetase, resposta moderada, e aqueles com antiMi-2, boa resposta ao tratamento.
Fatores preditivos de má resposta à terapia são positividade de anticorpos anti-SRP e anti-sintetase, idade tardia do diagnóstico, e atraso no início do tratamento.
Em estudo europeu, 5% a 6% dos pacientes com MII apresentavam anticorpos anti-SRP. Esta forma está mais associada com refratariedade ao corticosteroide. 
Materiais e métodos
Realizou-se uma revisão sistemática dos artigos disponíveis na literatura, incluindo-se artigos publicados até janeiro de 2012. A revisão foi baseada no levantamento bibliográfico junto ao banco de dados Medical Literature Analysis and Retrieval System online (MEDLINE). Os seguintes termos foram avaliados: dermatomiosite, biológicos, imunobiológicos, imunopatologia, polimiosite, terapia medicamentosa e tratamento.
imunopatologia
A PM caracteriza-se por um infiltrado de linfócitos T CD8+ e macrófagos em fibras musculares, os quais, por sua vez, expressam altos níveis de antígenos MHC classe I e liberam grânulos de perforina, resultando em lise das próprias fibras musculares.
Na DM, os linfócitos B têm papel relevante na patogênese da doença pela presença de autoanticorpos, pela deposição de imunocomplexos em junção dermoepiderme das lesões cutâneas e pela presença de linfócitos B ao redor de fibras musculares inflamadas e de áreas perivasculares.
imunopatologia
CITOCINAS E QUIMIOCINAS:
As citocinas e as quimiocinas produzidas por fibras musculares, células inflamatórias e endoteliais podem contribuir para a patogênese das miopatias.
IL-1 alfa e IL-1 beta
TNF alfa
IFN alfa e IFN beta
HMGB1 (Proteína do DNA não histona ligante de alta mobilidade do gruo 1)
Alfa quimiocinas (CXCL9 e CXCL10)
Beta quimiocinas (CCL2, CCL3, CCL14, CCL19 e CCL21)
IL-15 e IL-18 (Recentemente descritas/ necessidade de mais estudos)
O bloqueio dessas citocinas e quimiocinas pode, pelo menos em teoria, ser alvo para o tratamento das miopatias refratárias ao tratamento convencional.
IMUNOPATOLOGIA
FATOR DE NECROSE TUMORAL (TNF):
O TNF tem sido correlacionado à patogênese das MII.
Kuru et al. : fibras musculares de pacientes com DM e PM expressam e sintetizam TNF.
Lundberg et al. : aumento os níveis de RNAm de TNF nas biópsia musculares.
Shimizu et al. : aumento do nível sérico de solúveis de TNF em DM e PM.
Os níveis de outras citocinas, como TNF beta, IL-2 e IFN- gama, também estão aumentados em biópsia muscular de pacientes com DM e PM, contribuindo com a cascata de inflamação local.
É ainda relevante que TNF, IL-1 e IFN induzem a expressão de MHC classe I pelas fibras musculares, e que ambas regulam o metabolismo e a regeneração muscular.
IMUNOPATOLOGIA
INTERLEUCINA 1 (IL-1):
Sugere-se que a fraqueza muscular não se correlacione à presença de infiltrados de células inflamatórias; no entanto, a presença de IL-1 detectada em células endoteliais de pacientes com fraqueza muscular sem infiltrado inflamatório sugere participação das interleucinas pró-inflamatórias.
O TNF apresenta efeitos catabólicos e sinérgicos com a IL-1, levando, em última análise, à perda da massa muscular esquelética. O aumento da expressão de IL-1 (IL-1 alfa, IL-1 beta e IL-1 Ra), por sua vez, correlaciona-se ao aumento de receptor de IL-1 em fibras musculares,19 o que intensificaria o mecanismo imunológico de miosite.
A IL-1 alfa, marcadamente expressa no tecido muscular de pacientes com miosite, pode estimular a produção de prostaglandina E2 (PGE2) na musculatura esquelética.
IMUNOPATOLOGIA
INTERLEUCINA 6 (IL-6):
Os níveis séricos de IL-6 também se encontram elevados e correlacionam-se à atividade da DM. Nesse contexto, notou-se aumento de expressão de RNAm de IL-6 em tecidos musculares de pacientes com PM e DM, mas não em músculos normais.
Okiyama et al. demonstraram que a IL-6 é expressa em macrófagos que infiltram os tecidos musculares e que a administração de anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-6 impediu o surgimento e a progressão da miopatia inflamatória.
IMUNOPATOLOGIA
INTERFERON (IFN):
Na DM e PM, a expressão em gene do IFN tem sido observada no tecido muscular e no sangue periférico, podendo ser associada à atividade da doença.
Ativa a citotoxicidade das células natural killer.
Promove a sobrevivência de linfócitos T ativados.
Maturação de células dendríticas.
Promover aumento de expressão de MHC classe I pelas fibras musculares.
Podem se comportar também como células apresentadoras de antígenos aos linfócitos T CD8+.
Murata et al. demonstraram que as fibras musculares de pacientes com PM expressam também células coestimulatórias BB-1. 
Behrens et al. observaram que as fibras musculares expressavam BB-1 após estimulação com IFN- gama ou TNF- alfa.
imunopatologia
Por conta desses achados imunopatológicos, faz-se válido o uso de agentes biológicos, particularmente em casos de MII refratárias à corticosteroide e às diversas drogas imunossupressoras.
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Tratamento Padrão : Corticoesteróides, Metotrexato e Azatioprina 
Corticoesteroides – Atuam suprimindo a produção de anticorpos do próprio corpo 
Metatrexato – Inibição de Ácido Fólico – É um imussupressor, também usado no tratamento do cânecer
Azatioprina – Inibe síntese de purinas ( Entra no DNA como um falso substrato e, consequentemente, promove morte celular ) 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias 
Terapia Anti-TNF
Infleximabe 
Anticorpo Quimérico 
Composto por uma sequência de peptídeos ( 75% humano e 25% de camundongo ) 
Inibe o TNF-α
ImuNOTERAPIA ÀS MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS
Ethimiou – 2 pacientes refratários ao tto normal ( Ambos com Dermatomiosite )
Doses de Infliximabe: 3mg/kg 
Após acompanhamento de 15,2 meses, os pacientes não demonstraram redução significativa dos níveis séricos de creatino-quinase 
Melhora discreta na força muscular em apenas 1 dos pacientes nos primeiros 3 meses 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Hengstamn
13 pacientes – 5 com PM, 4 com DM e 4 com miosite por corpúsculo de inclusão – Que não responderam ao tto convencional 
Dose: 5mg/kg nos tempos de 0, 2, 6 e 14 semanas
4 pacientes descontinuaram o estudo ( complicações externas ) 
Resultado: Apenas 3 tiveram melhora
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Adalimumabe 
Anticorpo monoclonal ( totalmente humanizado ) 
Bloqueia diretamente a molécula de Inibe o TNF-α
Efeito Colateral : O uso do Adalimumabe em doenças autoimunes ( artrite reumatóide ) pode induzir a miopatias inflamatórias
Não há descrição do seu uso como terapia medicamentosa em casos de PM ou DM ( Suspeita de piora do quadro ) 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Etanercepte 
É um receptor solúvel de TNF-α
 Contêm uma região dimérica contendo uma região constante da IgG1 humana e regiões variáveis de anticorpo murino 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Iannone 
5 pacientes com DM refratária à corticoterapia e aos imunossupressores 
Dose: 25 mg, 2 x/ semana, subcutâneo, por um período de no mínimo 3 meses
Resultado : Não houve melhora do quadro cutâneo. Evoluíram com piora do quadro de fraqueza e aumento do nível sérico de enzimas musculares.
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Sprott 
Descreve caso de paciente com PM refratário ao tto convencional ( metotrexato, azatioprina e/ou Ig humana IV em associação com corticoesteróide ) 
Dose: 25 mg, 2x/semana, subcutânea 
Resultado : Estabilidade clinicolaboratorial 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Efthimiou 
8 pacientes ( 3 com DM ) refratários ao tto conencional 
Dos pacientes, 6 receberam Etanercepte ( 25mg 2x/semana ), 1 recebeu infliximabe e 1 recebeu teraia com os dois agentes 
6 pacientes receberam pulsoterapia mensal com metilprednisona Todos receberam ainda, Ig humana I.V. ( 2g/kg ) associado ao Etanercepte 
( Crítica ) Uso de terapias concomitates que podem ser fator de confusão na melhora referida 
Dos 8, pacientes, 6 foram respondedores ao tto. Força motor melhorada e diminuição da fadiga. 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Ritoximabe 
Anticorpo monoclonal químico 
Direcionado cotra o Ag CD20 presente na superfície das células B 
Promove a depleção de linfócitos B CD20+
A eficácia do Ritoximabe no tto da PM contradiz as medidas propostas na patogênese da doença, pois a depleção dos linfócitos B em PM leva a resposta clínico laboratorial satisfatória 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Levine 
Ritoximabe em 6 pacientes refratários do tto convencional
Dose: 100mg/m² por 4 semanas 
Resultado: Melhora da força muscular, enzimas musculares e lesões cutâneas 
Pico de melhora da força muscular após 12 a 36 semanas de tto
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Chug 
Trataram 8 pacientes com DM refratários a múltiplos imuossupressores 
1 deles com falha de etanercepte 
Dose: 2 infusões de Ritoximabe ( 1g com intervalo de 2 semanas ) 
Resultado: 3 apresentaram melhora da força muscular, porém não houve melhora sigificativa das ezimas musculares e da graduação das lesões cutâneas após 24 semanas de injeções 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Lambotte
4 casos de PM que falharam ao tto com corticoesteroides e metotrexato/azatioprina 
Dose: 375mg/m²/semana por 4 semanas 
Resultado: Todos melhoraram a força muscular, com 2 atingindo força normal
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Tocilizumabe 
É um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-6 
Comumente usado no tto da artrite reumatóide, bloqueando a ação da IL-6
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Narazaki
2 pacientes com PM, ambos com Ac-Jo-1 positivo 
Primeiro paciente refratário a corticoesteróide, azatioprina e ciclosporina 
Recebeu Tocilizumabe por 1 ano com ciclosporina ( 100mg/dia ) 
Melhora progressiva da força muscular e do perfil laboratorial
Segundo paciente foi refratário a corticoterapia, azatioprina, ciclosporina e metrotrexato
Dose: 8mg/kg mensal i.v. de tocilizumabe associado a metrotrexato 
Estabilidade clinicolaboratorial
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Abatecepte 
Proteína extracelular humana recombinante que contêm o domínio extracelular do CTLA-4
Se liga ao receptor CD80/86 de uma APC 
Isso vai bloquear a ativação do receptor CD28 na célula T 
Imunoterapia às miopatias inflamatórias
Musuruana
1 paciente com PM refratário à corticoesteróide e a metatrexato/azatioprina 
Dose de Abatecepte: 750mg/mensa intravenoso 
Resultado: Melhora clínico laboratorial, normalização da creatinoquiase, aldolase e desidrogenase láctica 
Considerações finais
Dessa maneira, o uso de imunobiológicos em casos de DM e PM ainda permanece como fronteira a ser explorada.
Os agentes bloqueadores de TNF têm resultados conflitantes, e há relatos de desenvolvimento de MII durante o uso desses fármacos.
As evidências mais animadoras, até o momento, vêm da terapia anti-CD-20, com resultados satisfatórios nos trabalhos existentes, mas ainda necessitando de investigação mais criteriosa.
A inibição da IL-6 e o bloqueio da coestimulação nas MII apresentam apenas raros relatos anedóticos, dos quais, por enquanto, não é possível tirar qualquer conclusão.
Assim, a terapia biológica pode ter papel relevante no tratamento das MII refratárias à terapia convencional; no entanto, somente com novos estudos prospectivos com base em parâmetros objetivos de resposta ao tratamento poder-se-á produzir evidências que justifiquem essa conduta.
Referências bibliográficas
Yang – Jeane - Miopatias inflamatórias idiopáticas – 2007 - https://www.researchgate.net/publication/268741287_REVISAO_Miopatias_inflamatorias_idiopáticas- acesso em: 04/12/2017;
LUCIENA CEGATTO MARTINS ORTIGOSA- Dermatomiosite- An. Bras. Dermatol. vol.83 no.3 Rio de Janeiro Maio/Junho 2008;
CATIA SUSANA HARUMI MINAMI -Manifestações funcionais dos vasos em enfermidades reumáticas- Grupo editorial Moreira Jr.- http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?id_materia=2597&fase=imprime
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482-50042003000500012
MAIZE FERNANDA BONIM SIGH- Coexistência de hipotiroidismo e polimiosite- Rev. Bras. Reumatol. vol.43 no.5 São Paulo Sept./Oct. 2003- http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0482-50042003000500012
Miopatias Inflamatórias- Disponível em : http://anatpat.unicamp.br/musmiopinfl.html
Referências 
Polimiosite e dermatomiosite. Disponível em: http://www.spmi.pt/wp-content/uploads/NEDAI_69.pdf
Laboratório Alvaro. Disponível em: http://www.alvaro.com.br/laboratorio/menu-exames/JO1
Possible role for tumour necrosis factor inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis and polymyositis: a retrospective study of eight patients. Dispoíve em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1798276/
autoimunidade
Hellen karen
Karine guiot
Marcos vinícius
Sávio jucá
Barbalha, 2017