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Bradicardia Broncoconstrição Convulsões Hipotensão PARASSIMPATOLÍTICOS Antagonismo competitivo de receptores muscarínicos Atropina (efeito antimuscarínico – utilizado para intoxicação por organofosforados) e Escopolamina – alcaloides naturais Aminas sintéticas Efeitos: midríase, diminuição da motilidade do TGI, inibe secreção gástrica, relaxamento dos mm liso (útero, intestino, rins), broncodilatação Analgésicos Opióides Aliviam dor (somática -conduzida por fibras A delta- e visceral -conduzida por fibras C), sem causar inconsciência, intensa e moderada Transmissão da sensação de dor: Ferimento na pele -> fibras nervosas aferentes primárias, cujo soma está localizado em um gânglio -> Formação Reticular Espinhal (feixe ascendente) -> Tálamo e Sistema Límbico -> Córtex -> via descendente supressor da dor (liberação de noradrenalina e serotonina nas sinapses das fibras ascendentes primárias) -> ativação de neurônio encefalinérgico (liberação de encefalinas/opioides que se ligam a receptores opioides encontrados nos neurônios das fibras primárias e secundárias), que levam a uma hiperpolarização das fibras aferentes primárias Principais neurotransmissores do Aferente Nociceptivo Primário no Corno Dorsal da Medula Espinal: Glutamato (receptores NMDA e AMPA - ionotrópicos) e Substância P (NK1, GPCR, Gs/Gq) Ópio: sulco de papoula, do grego; composição: alcaloides com núcleo benzilisoquinolínico (sem efeitos analgésicos) e núcleo Fenantrênico (com efeitos analgésicos – relaxamento de musculatura lisa) Morfina: age como agonista de receptores opioides (Proteína Gi) -> diminuição dos níveis de cálcio intracitoplasmático, diminuindo a neurotransmissão entre as fibras primárias e secundárias Endorfinas = morfinas endógenas; divididas em 3 famílias de peptídeos: encefalinas, beta-endorfinas e dinorfinas. Analgésicos opioides importantes: agonistas totais ou parciais Drogas Antidepressivas e Lítio Tratamento de desordens afetivas como depressão, mania ou transtorno bipolar Episódio de depressão x episódio de mania Antidepressivos: elevam o humor depressivo, com pouco efeito sobre o humor normal; muitos apresentam em comum a capacidade de aumentar a disponibilidade de aminas biogênicas Segundo Schildkraut, 1965, depressão resulta da diminuição da atividade monoaminérgica (noradrenalina e serotonina) pós-sinápticas – teoria neurobiológica Plasticidade neural – up e down regulation de alguns receptores Efeito terapêutico demora de 1 a 6 semanas para aparecer, em contrapartida os efeitos adversos aparecem mais rápido Mecanismos de ação: Inibidores da captação neuronal (transportadores) de noradrenalina/serotonina (NET e SERT – muito semelhantes do ponto de vista estrutural) Antidepressivos tricíclicos: inibem tanto o NET quanto o SERT (pouco seletivo); ex. clorpromazina (anti-histamínico com efeito antipsicótico), G22,355/Imipramina – antidepressor; podem ser não seletivas ou seletivas para NA (noradrenalina) ou 5-HT (serotonina) Efeitos adversos: agonistas de alfa1 adrenérgicos (SNA), receptores muscarínicos (SNA) e receptores histaminérgicos (SNC); bloqueiam captação de noradrenalina (SNA e SCardiovascular), receptores muscarínicos (SNC) Inibidores da Monoamino Oxidase (MAO-A e MAO-B), evolvida na degradação de aminas biogênicas; ex. iproniazida Maior estoque de noradrenalina e serotonina nos neurônios. Ingestão de tiramina promove a liberação de noradrenalina para fora da célula, podendo ser considerada uma droga simpatomimética de ação indireta Antidepressivos atípicos: mirtazapina, antagonista seletivo de adrenoceptores alfa2 e serotonérgicos 5-HT2 (pré-sinápticos, autoreceptores e heteroreceptores), aumentando a liberação de noradrenalina e serotonina. Esquizofrenia Drogas neurolépticas: capacidade de algumas drogas “acalmarem” o sn e induzirem alguns comportamentos estereotipados em animais de experimentação Classificadas de acordo com a estrutura química Típicas ou atípicas (critério cronológico de classificação) – atípicos antagonizam receptores serotonérgicos do tipo 5-TH2a além do dopaminérgico D2; os típicos não antagonizam receptores serotonérgicos. Portanto, os atípicos são efetivos contra os efeitos positivos e negativos e causam menos efeitos indesejados, como os motores extrapiramidais Antagonizam receptores D2-like na via mesolimbica diminuindo a neurotransmissão dopaminérgica - Hipótese Dopaminérgica da Psicose Atuam no Sistema mesolímbico/mesocortical, Sistema Dopaminérgico Nigroestriatal, Sistema Dopaminérgico Tuberoinfundibular (controle da hipófise) Efeitos adversos: problemas no controle da locomoção (parksonismo, perda de mobilidade, relaxamento muscular), aumento na produção de prolactina (hiperprolactinemia); hipotensão, taquicardia reflexa (antagonismo de alfa1 adrenérgico); sedação (antagonizam H1 histaminérgicos); boca seca, dificuldade com acomodação visual, impedimento de memória, constipação, taquicardia (antagonizam receptores muscarínicos) Domperidona: antagonista de receptores dopaminérgicos que não atravessa bem a barreia hematoencefálica utilizado para problemas com refluxo; utilizado também para mulheres que acabaram de ter filhos, diminuindo as sinapses dopaminérgicas e aumentado a liberação de prolactina pela hipófise Efeito antipsicótico demora para aparecer, provavelmente por conta da plasticidade neural, enquanto os efeitos negativos surgem rapidamente PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS /ENSAIOS BIOLÓGICOS Eficácia, segurança, potência e qualidade Farmacologia: estuda as drogas – fármacos e tóxicos Novos medicamentos Ensaios: experimental, medidas/mensuração das respostas de SQs, comparando com outras SQs Tipos: in vivo (organismos vivos inteiros camundongo/rato/coelho/porco/cão->ensaio pré-clínico/macaco/homem->ensaio clínico) e in vitro (parte de organismos vivos órgãos/parte de tecidos/células) Novos Medicamentos Farmacoterápico - morfina Fitoterápico – ópio Hipnóticos-sedativos e Ansiolíticos Hipinótico – produz sono Sedativo – diminui atividade, acalma (indivíduo fica irresponsívo a situações de “risco”) Barbitúricos, benzodiazepínicos Ciclo sono-vigília Sistema Ativador Reticular Ascendente – neurotransmissão de noradrenalina aumentada leva ao estado de vigília; neurotransmissão de histamina aumentada leva ao aumento de atenção Mecanismo de Ação de Barbitúricos Ativam receptores GABAA (inibitória do SNC – hiperpolarização da célula por meio do influxo de íons cloro), alostericamente (se ligam em local do receptor diferente do sítio de ligação do GABA – sem competição) Não necessita do neurotransmissor para gerar resposta Ampla distribuição de receptores gabaérgicos, principalmente interneurônios Importantes indutores enzimáticos Benzodiazepínicos Sedação, hipnose Mecanismos de ação: modulam alostericamente receptores GABAA, interagem com um sítio diferente daquele do GABA e dos barbitúricos, aumentando o influxo de íons cloro. Só desencadeia reposta na presença do neurotransmissor GABA. Aumenta a afinidade do receptor com o GABA, além de aumentar o tempo de abertura do poro do receptor Causa amnésia Hipnóticos sedativos não-benzodiazepínicos Interagem com sítio benzodiazepínico do receptor GABAA Ansiolíticos Droga sedativa com poucos efeitos na musculatura esquelética Dependência Dependência de drogas: impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua ou periódica para obter prazer Drogas psicoativa: substância química que atua no SNC e altera o comportamento, humor e a cognição Drogas Psicotrópicas: substância que atuam no SNC e alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo grande propriedade reforçadora, sendo, portanto, passíveis de autoadministração e que levam à dependência (ativação da circuitaria de recompensa do SNC). Ex: opióides Aspectos farmacológicos/neuroquímica da dependência: Liberação de dopamina do Núcleo Acumbens (via meso-límbico-cortical) e ativação de vias de recompensa/reforço cerebral (vias dopaminérgicas:
