FARMACOLOGIA APLICADA À BIOLOGIA

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FARMACOLOGIA APICADA À BIOLOGIA 
Farmacologia: Estudo das drogas
Farmacocinética: estuda o processamento das drogas pelo organismo
Farmacodinâmica: mecanismos de interação e de ação das drogas sobre o organismo
Conceitos Básicos: 
Droga: entidade química ativa presente em um medicamento; qualquer substância que ocasiona mudança no funcionamento biológico por suas ações químicas
Medicamento: droga farmaceuticamente preparada (1 ou +)
Agentes tóxicos: apresenta propriedades danosas (toxinas ou drogas)
“Dose estabelece se uma substância será terapêutica ou toxica” (Paracelso)
O fármaco não cria novas funções e sim modifica funções fisiológicas pré-existentes
Placebo-terapia: 
Seu efeito não está associado a um medicamento de ação farmacológica 
Faremos um círculo para discutir os textos.
Dividiremos a sala em 7 grupos, cada grupo trabalhará um assunto em duas semanas. Deverá ser escrito o que é para ser aprendido. Teremos que procurar os professores no departamento. Artefato didático (pôster, tríptico[folder], ebook, jogo, filme, etc) deverá ser feito. Material será enviado via sisgrad (deus google erra muito). 6 textos de farmacocinética (ou 7) 3 em portugues 3 em inglês. 7 diferentes aspectos diferentes da farmacocinética. Fornecer material de forma didática. 
Bruna, renan, mariana, Nathalia, Thiago.
Receptor farmacológico: Macromolécula (proteína) ou parte de uma macromolécula que possui a capacidade de se ligar a uma substância química e propagar um sinal gerado por essa ligação (professor gosta dessa definição pois apresenta duas características fundamentais de um receptor farmacológico: Se ligar a uma substância e além disso propagar um sinal).
MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS – INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR
Ortostérica: ligação não é estática; constante aproximação e difusão para longe do local de ligação; movimento estocástico permite reocupação
Teoria da ocupação: o efeito de uma droga é linearmente relacionado à ocupação dos receptores; modelo valido apenas para interação bimolecular
Constante de dissociação no equilíbrio ou de afinidade 
Isoterma de Langmuir 
Afinidade: parâmetro físíco-químico que descreve a capacidade da droga de se ligar a um receptor
Eficácia: capacidade da droga de produzir estímulo no receptor
Potência: concentração/dose que produz “certo” efeito (50% do efeito máximo)
P2
FARMACOLOGIA DO SN AUTÔNOMO
SN: SNA + SNC + SNS (somático) + SN Entérico?
SNA: Simpático e Parassimpático
Comunicação entre SNC e célula efetora
Neurônios pré (ACh) e pós ganglionares (S – Noradrenalina; P – Acetilcolina)
Sinapse:
Síntese de Nt
Armazenamento
Chegada do PA causando influxo de Ca2+ 
Liberação de Nt
Difusão
Ocupação do receptor pós-sinaptico
Inativação de Nt (Acetilcolinesterase)
Recaptação de Nt (Acetato e Colina após a quebra da ACh)
Ocupação de receptor pré-sináptico
 Parassimpático
Receptores Muscarínicos (célula efetora): M1 – fosfolipase C; M2 – Adenilato ciclase; M3 = M1; M4 = M2; M5 = M1
Receptores Nicotínicos: Nm – Junção neuromusculoar; Nn – SNC (ambos receptores ionotrópicos)
Simpático
Mediador: Noradrenalina/Adrenalina
Síntese: Tirosina – DOPA – Dopamina – Noradrenalina – Adrenalina 
Receptores: 
Pré-sinápticos: resposta célula efetora 
Pós-sinápticos: feedback negativo
Recaptação: 
Neuronal (pela própria terminação nervosa)
Extraneuronal (pela célula efetora)
Inativação: MAO – mono amina oxidase (neuronal) ou COMT – catecol orto metil transferase (extraneuronal)
Receptores 
Alfa 1: 1A, 1B, 1D – mecanismo de ação: influxo de Ca2+/Fosfolipase
Alfa 2: 2A, 2B, 2C – inibem Adenilato ciclase
Beta: 1, 2, 3 – ativam Adenilato ciclase
Simpatomiméticos (mimetizam substâncias endógenas)
Usos clínicos: insuficiência cardíaca, anti-hipertensivo, ressuscitação cardiopulmonar, descongestionante nasal, asma brônquica, oftalmologia
Ação direta (atua diretamente no receptor) ou indireta (qualquer outro ponto da cascata sináptica – inativação, recaptação)
Seletividade das substâncias é mais relativa do que absoluta, depende da dose
Adrenalina: não é muito seletiva, afinidade igual por receptores do tipo alfa e beta 
Noradrenalina: afinidade maior por receptores do tipo alfa. Porém quando a dose é alta, liga-se a receptores do tipo beta também 
Isoprenalina (sintética): possui afinidade maior por receptores do tipo beta
Receptores Adrenérgicos
Alfa
Alfa 1 – estimulatório; fosfolipase c atua no P1P2, liberando DAG e IP3 (Músculo liso vascular, Intestinal, Coração, Fígado) – vasos, pele, vísceras e mucosa
Alfa 2 – inibitório; adenilato ciclase converte ATP em AMPc (Plaquetas, SN, Músculo liso vascular) - SNC
Beta
Beta 1 (Coração, Rins), 2 (Fígado, Pulmão, musculatura esquelética, Bexiga, Útero) e 3 (Tecido adiposo) – adenilato ciclase
Efeito gastrointestinal
Secreção salivar – seca
Reduz a motilidade gastrointestinal
Contração de esfíncteres 
Efeitos cardíacos
Eleva frequência cardíaca (conotrópico +)
Aumenta força de contração (inotrópico +)
Efeito vascular
Vasoconstrição periférica (predomina) – aumenta pressão arterial
Vasodilatação em alguns leitos vasculares (músculo esquelético)
Efeitos pulmonares
Broncodilatação
Reduz secreção brônquica
Utilidade: crise asmática
Efeitos respiratórios
Agonistas seletivos para os receptores alfa1 - vasoconstrição
Efedrina, oximetazolina 
Efeito rebote – vasodilatação exacerbada após vasoconstrição levando ao aumento do extravasamento de líquido pelos vasos e muco
Efeitos metabólitos
Beta2 glicogenólise hepática
Beta3 lipólise do tecido adiposo - anorexígeno
Efeitos oculares
Dilatação da pupila (midríase)
OBS: Receptor alfa2 é um Auto-receptor Somatodendrítico – mecanismo de feedback negativo Ex. clonidina (mecanismo de ação direto) diminui a pressão por meio da diminuição da liberação de neurotransmissores do sistema nervoso simpático 
SIMPATOLÍTICO
Usos clínicos: hipertensão, hiperplasia prostática, angina/infarto...
Abolem total ou parcial efeitos da estimulação nervosa simpática sobre órgãos efetores – Antiadrenérgicos
Ação direta 
Reversíveis – propranolol (beta não-seletivo)
Irreversíveis (ligação covalente) – tempo de ligação ao receptor maior que o tempo de eliminação. Ex: fenoxibenzamina
Bloqueadores dos receptores Alfa1/proteína Gq
Prazosina – bloqueia receptor presente no músculo liso da parede da bixiga e no esfíncter da uretra, diminuindo resistência ao fluxo da urina no caso de hiperplasia prostática
Antagonistas de receptores alfa2/inibitório – ioimbina – facilita liberação de neurotransmissor 
Bloqueadores de receptor Beta1/proteína G estimulatória
Propranolol – bloqueia contração muscular – anti-hipertensivo
Efeito nos pulmões: broncocostrição
Efeito metabólico: diminui lipólise 
Uso clínico: diminui pressão, ansiedade
Ação indireta
Alfa-metil dopa, alfa-metil tirosina, reserpina (depleta o estoque de noradrenalina)
PARASSIMPATOMIMÉTICOS
SNA Parassimpático
Nt ACh
Síntese: acetato + colina
Inativação: acetilcolinesterase –> acetato + colina
Receptores pós-sinápticos: muscarínicos
Estimulatória: 
M1: céls parietais do estômago e SNC
M3: olhos, esfíncteres, brônquios, mm liso
M5: SNC
Inibitória: 
M2: coração
M4: SNC
Parassimpaticomiméticos
Ação direta: agonistas muscarínicos, baixa afinidade nicotínica, baixa suscetibilidade à ação de colinesterase
Ésteres da colina: estrutura semelhante a da colina; hidrofílicos
Alcalóides naturais: lipossolúveis; jaborandi, muscarina
Efeitos: aumenta mobilidade do TGI, broncocostrição, vasodilatação periférica, diminuição da frequência cardíaca, miose, aumenta drenagem do humor aquoso por meio da dilatação do canal de Schlemm 
Ação indireta: inibição de acetilcolinesterase
Reversível
Neostigmina – reverte bloqueio neuromuscular
Fisostigmina – reverte intoxicação por parassimpatolíticos
Edrofônio
Carbamatos – inseticidas altamente tóxicos (reversibilidade menor – maior efeito tóxico)
Irreversíveis
Organofosforados – inativação irreversível da acetilcilinesterase por fosforilaçãoBradicardia
Broncoconstrição
Convulsões
Hipotensão
PARASSIMPATOLÍTICOS
Antagonismo competitivo de receptores muscarínicos
Atropina (efeito antimuscarínico – utilizado para intoxicação por organofosforados) e Escopolamina – alcaloides naturais
Aminas sintéticas
Efeitos: midríase, diminuição da motilidade do TGI, inibe secreção gástrica, relaxamento dos mm liso (útero, intestino, rins), broncodilatação 
Analgésicos Opióides
Aliviam dor (somática -conduzida por fibras A delta- e visceral -conduzida por fibras C), sem causar inconsciência, intensa e moderada
Transmissão da sensação de dor: Ferimento na pele -> fibras nervosas aferentes primárias, cujo soma está localizado em um gânglio -> Formação Reticular Espinhal (feixe ascendente) -> Tálamo e Sistema Límbico -> Córtex -> via descendente supressor da dor (liberação de noradrenalina e serotonina nas sinapses das fibras ascendentes primárias) -> ativação de neurônio encefalinérgico (liberação de encefalinas/opioides que se ligam a receptores opioides encontrados nos neurônios das fibras primárias e secundárias), que levam a uma hiperpolarização das fibras aferentes primárias 
Principais neurotransmissores do Aferente Nociceptivo Primário no Corno Dorsal da Medula Espinal: Glutamato (receptores NMDA e AMPA - ionotrópicos) e Substância P (NK1, GPCR, Gs/Gq)
Ópio: sulco de papoula, do grego; composição: alcaloides com núcleo benzilisoquinolínico (sem efeitos analgésicos) e núcleo Fenantrênico (com efeitos analgésicos – relaxamento de musculatura lisa)
Morfina: age como agonista de receptores opioides (Proteína Gi) -> diminuição dos níveis de cálcio intracitoplasmático, diminuindo a neurotransmissão entre as fibras primárias e secundárias 
Endorfinas = morfinas endógenas; divididas em 3 famílias de peptídeos: encefalinas, beta-endorfinas e dinorfinas.
Analgésicos opioides importantes: agonistas totais ou parciais 															
									
Drogas Antidepressivas e Lítio
Tratamento de desordens afetivas como depressão, mania ou transtorno bipolar
Episódio de depressão x episódio de mania
Antidepressivos: elevam o humor depressivo, com pouco efeito sobre o humor normal; muitos apresentam em comum a capacidade de aumentar a disponibilidade de aminas biogênicas
Segundo Schildkraut, 1965, depressão resulta da diminuição da atividade monoaminérgica (noradrenalina e serotonina) pós-sinápticas – teoria neurobiológica
Plasticidade neural – up e down regulation de alguns receptores
Efeito terapêutico demora de 1 a 6 semanas para aparecer, em contrapartida os efeitos adversos aparecem mais rápido 
Mecanismos de ação: 
Inibidores da captação neuronal (transportadores) de noradrenalina/serotonina (NET e SERT – muito semelhantes do ponto de vista estrutural)
Antidepressivos tricíclicos: inibem tanto o NET quanto o SERT (pouco seletivo); ex. clorpromazina (anti-histamínico com efeito antipsicótico), G22,355/Imipramina – antidepressor; podem ser não seletivas ou seletivas para NA (noradrenalina) ou 5-HT (serotonina)
Efeitos adversos: agonistas de 	alfa1 adrenérgicos (SNA), receptores muscarínicos (SNA) e receptores histaminérgicos (SNC); bloqueiam captação de noradrenalina (SNA e SCardiovascular), receptores muscarínicos (SNC) 	
Inibidores da Monoamino Oxidase (MAO-A e MAO-B), evolvida na degradação de aminas biogênicas; ex. iproniazida
Maior estoque de noradrenalina e serotonina nos neurônios. Ingestão de tiramina promove a liberação de noradrenalina para fora da célula, podendo ser considerada uma droga simpatomimética de ação indireta
Antidepressivos atípicos: mirtazapina, antagonista seletivo de adrenoceptores alfa2 e serotonérgicos 5-HT2 (pré-sinápticos, autoreceptores e heteroreceptores), aumentando a liberação de noradrenalina e serotonina.
Esquizofrenia
Drogas neurolépticas: capacidade de algumas drogas “acalmarem” o sn e induzirem alguns comportamentos estereotipados em animais de experimentação
Classificadas de acordo com a estrutura química 
Típicas ou atípicas (critério cronológico de classificação) – atípicos antagonizam receptores serotonérgicos do tipo 5-TH2a além do dopaminérgico D2; os típicos não antagonizam receptores serotonérgicos. Portanto, os atípicos são efetivos contra os efeitos positivos e negativos e causam menos efeitos indesejados, como os motores extrapiramidais 
Antagonizam receptores D2-like na via mesolimbica diminuindo a neurotransmissão dopaminérgica - Hipótese Dopaminérgica da Psicose 
Atuam no Sistema mesolímbico/mesocortical, Sistema Dopaminérgico Nigroestriatal, Sistema Dopaminérgico Tuberoinfundibular (controle da hipófise)
Efeitos adversos: problemas no controle da locomoção (parksonismo, perda de mobilidade, relaxamento muscular), aumento na produção de prolactina (hiperprolactinemia); hipotensão, taquicardia reflexa (antagonismo de alfa1 adrenérgico); sedação (antagonizam H1 histaminérgicos); boca seca, dificuldade com acomodação visual, impedimento de memória, constipação, taquicardia (antagonizam receptores muscarínicos)
Domperidona: antagonista de receptores dopaminérgicos que não atravessa bem a barreia hematoencefálica utilizado para problemas com refluxo; utilizado também para mulheres que acabaram de ter filhos, diminuindo as sinapses dopaminérgicas e aumentado a liberação de prolactina pela hipófise 
Efeito antipsicótico demora para aparecer, provavelmente por conta da plasticidade neural, enquanto os efeitos negativos surgem rapidamente
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS /ENSAIOS BIOLÓGICOS
Eficácia, segurança, potência e qualidade
Farmacologia: 
estuda as drogas – fármacos e tóxicos 
Novos medicamentos 
Ensaios: experimental, medidas/mensuração das respostas de SQs, comparando com outras SQs
Tipos: in vivo (organismos vivos inteiros camundongo/rato/coelho/porco/cão->ensaio pré-clínico/macaco/homem->ensaio clínico) e in vitro (parte de organismos vivos órgãos/parte de tecidos/células)
Novos Medicamentos 
Farmacoterápico - morfina
Fitoterápico – ópio
Hipnóticos-sedativos e Ansiolíticos
Hipinótico – produz sono
Sedativo – diminui atividade, acalma (indivíduo fica irresponsívo a situações de “risco”)
Barbitúricos, benzodiazepínicos 
Ciclo sono-vigília
Sistema Ativador Reticular Ascendente – neurotransmissão de noradrenalina aumentada leva ao estado de vigília; neurotransmissão de histamina aumentada leva ao aumento de atenção 
Mecanismo de Ação de Barbitúricos
Ativam receptores GABAA (inibitória do SNC – hiperpolarização da célula por meio do influxo de íons cloro), alostericamente (se ligam em local do receptor diferente do sítio de ligação do GABA – sem competição) 
Não necessita do neurotransmissor para gerar resposta
Ampla distribuição de receptores gabaérgicos, principalmente interneurônios
Importantes indutores enzimáticos 
Benzodiazepínicos 
Sedação, hipnose 
Mecanismos de ação: modulam alostericamente receptores GABAA, interagem com um sítio diferente daquele do GABA e dos barbitúricos, aumentando o influxo de íons cloro. Só desencadeia reposta na presença do neurotransmissor GABA. Aumenta a afinidade do receptor com o GABA, além de aumentar o tempo de abertura do poro do receptor 
Causa amnésia 
Hipnóticos sedativos não-benzodiazepínicos
Interagem com sítio benzodiazepínico do receptor GABAA
Ansiolíticos
Droga sedativa com poucos efeitos na musculatura esquelética
Dependência 
Dependência de drogas: impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua ou periódica para obter prazer
Drogas psicoativa: substância química que atua no SNC e altera o comportamento, humor e a cognição
Drogas Psicotrópicas: substância que atuam no SNC e alteram o comportamento, humor e cognição, possuindo grande propriedade reforçadora, sendo, portanto, passíveis de autoadministração e que levam à dependência (ativação da circuitaria de recompensa do SNC). Ex: opióides
Aspectos farmacológicos/neuroquímica da dependência: 
Liberação de dopamina do Núcleo Acumbens (via meso-límbico-cortical) e ativação de vias de recompensa/reforço cerebral (vias dopaminérgicas:recompensa/reforço, prazer, euforia, compulsão, função motora – controle fino)
Dependente: doença de aprendizado (aprendizagem de forma doentia a “enganar” o sistema de recompensa e reforço)
Exposição crônica à drogas psicotrópicas leva a plasticidade neuronal (adaptação)
Tolerância: necessidade de doses maiores para obtenção de efeitos encontrados antes com doses menores
Abstinência: as mudanças adaptativas também se manifestam quando a droga é suspensa, na forma de um conjunto de manifestações chamado de estado de abstinência – manifestação da plasticidade neuronal durante o uso da droga, ambiente químico é diferente (ex: modificação no número de receptores)
Mecanismos de ação das principais drogas psicotrópicas
Agonistas de receptores acoplados à proteína Gi/Go: opióides, canabinóides (receptores canabinóides CB1), GHB/ácido gamahidróxido butírico; LSD, mescalina, psilocibina (não causam dependência) – hiperpolarização de neurônios gabaérgicos, causando liberação de dopamina no núcleo acumbens
Agonistas/moduladores alostéricos de receptores acoplados à canais iônicos: nicotina (ativação receptores nicotínicos na membrana de neurônios dopaminérgicos do núcleo acumbens levando à liberação de dopamina), álcool (baixas doses levam à desinibição de neurônios dopaminérgicos por meio da inibição de neurônio gabaérgicos, enquanto doses elevadas levam à depressão do SNC pois inibem neurotransmissões inibitórias e excitatórias), benzodiazepínicos ; fenciclidina, ketamina (causam dependência) 
Inibidores de captação neuronal de monoaminas/liberadores de monoaminas: cocaína (inibe recaptação de dopamina, aumentando a concentração de dopamina nas fendas sinápticas do núcleo acumbens) e anfetaminas (anfetamina recapturada por DAT -> VMAT, na membrana da vesícula armazenadora de dopamina, joga anfetamina para dentro e dopamina para fora -> aumento na concentração de dopamina no citosol e, consequentemente, na fenda sináptica por meio de difusão passiva)