FARMACOLOGIA DA DOENÇA DE PARKINSON

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Universidade Federal de Juiz de Fora 
Faculdade de Farmácia
Mestrado em Ciências Farmacêuticas
 
DOENÇA DE PARKINSON
Everton Ferreira
Guilherme Gonçalves
Jhamine Freitas
Lucas Sales
70% do pacientes tem pelo menos um destes sintomas
DOENÇA DE PARKINSON
“É uma doença neurológica degenerativa, crônica e progressiva do sistema nervoso central que acomete principalmente o sistema motor.”
Intensa perda de neurônios cerebrais dopaminérgicos.
Na região nigra, componente do sistema motor extrapiramidal relacionada diretamente com a coordenação dos movimentos.
Caracterizada por uma intensa perda de neurônios cerebrais dopaminérgicos predominantemente na região negra, componente do sistema motor extrapiramidal relacionada diretamente com a coordenação dos movimentos.
 Figura 1. Corte cerebral mostrando a principal região de controle dos movimentos voluntários: substância nigra, em cérebro normal e de pacientes com Doença de Parkinson 
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DOENÇA DE PARKINSON
DOENÇA DE PARKINSON
DOENÇA DE PARKINSON
FISIOPATOLOGIA
ETIOLOGIA
IDIOPÁTICA
A etiologia é tida como idiopática, mas estudos acreditam que a DP pode ser decorrente de um conjunto de fatores, sejam eles genéticos, toxinas ambientais, estresse oxidativo, anormalidades mitocondriais e/ou alterações do envelhecimento.
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ETIOLOGIA
Os fatores ambientais estão interligados aos pacientes de DP que vivem em zona rural, fazem uso de água de poço e que estão mais expostos a pesticidas e herbicidas. As questões químicas procedem de exposições a produtos químicos industriais, como manganês, mercúrio e solventes. O estresse oxidativo ocorre quando existe um desequilíbrio entre os fatores que promovem a formação de radicais livres e os mecanismos de defesa antioxidativos. As questões genéticas estão ligadas a existência de genes que favorecem o desenvolvimento da enfermidade, porém agindo de forma indireta. E as disfunções mitocondriais podem ser decorrentes de fatores tóxicos, bem como genéticos, que tendem a ocasionar uma cascata de eventos originando morte celular programada4
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ETIOLOGIA
Os fatores ambientais estão interligados aos pacientes de DP que vivem em zona rural, fazem uso de água de poço e que estão mais expostos a pesticidas e herbicidas. As questões químicas procedem de exposições a produtos químicos industriais, como manganês, mercúrio e solventes. O estresse oxidativo ocorre quando existe um desequilíbrio entre os fatores que promovem a formação de radicais livres e os mecanismos de defesa antioxidativos. As questões genéticas estão ligadas a existência de genes que favorecem o desenvolvimento da enfermidade, porém agindo de forma indireta. E as disfunções mitocondriais podem ser decorrentes de fatores tóxicos, bem como genéticos, que tendem a ocasionar uma cascata de eventos originando morte celular programada.
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ETIOLOGIA
ETIOLOGIA
 a DP ocorre sem nenhuma causa óbvia subjacente, podendo ser resultado de lesões prévias na região cerebral, como isquemia cerebral, encefalite viral, traumas mecânicos, além da exposição a toxinas 
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EPIDEMIOLOGIA
Segunda doença neurodegenerativa mais comum em todo mundo. 
Geralmente se manifesta na meia idade, por volta dos 60 anos.
A incidência desta doença aumenta conforme a idade. 
A doença quase nunca afeta adultos jovens.
Gráfico 1: Prevalência da doença de Parkinson segundo a faixa etária.
EPIDEMIOLOGIA
No Brasil, não há dados concretos, mas estima-se que, 0,1% da população sofra com Parkinson.
Segundo dados da Organização Mundial de Saúde (OMS), cerca de 1% da população mundial acima de 65 anos é afetada por esta doença.
Além disso, 36 mil novos casos surgem por ano no país.
EPIDEMIOLOGIA
Nos Estados Unidos, aproximadamente 60 mil pessoas são diagnosticadas como portadoras de Parkinson a cada ano e 1,6% da população com mais de 65 anos tem a doença. 
Há um predomínio da doença na América do Norte e Europa. 
Mais comum em caucasianos ???
Homens são mais acometidos pela doença de Parkinson do que as mulheres!!!
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Tremor 
Repouso / movimento
Rigidez
Start / Stop ( inércia )
Instabilidade postural
Risco de quedas
Bradicinesia 
Física / Mental
SINAIS E SINTOMAS (MOTORES)
Disfunção Cardiovascular 
Disfunção Urinária
Disfunção no TGI
Disfunção Cognitiva
Disfunção do Sono
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
DISFUNÇÕES AUTONÔMICAS:
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Disfunção Cardiovascular
Disfunção Simpática Hipotensão postural
				 Risco de quedas 
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Disfunção Urinária
Noctúria
 Frequência de micção
Afeta 93% dos pacientes com DP.
Consequências: - Inibe a atividade social
	 - Interromper o sono
Qualidade de vida
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Disfunção no TGI
Sialorréria
Disfagia
Alteração na motilidade do TGI
Constipação e incontinência intestinal
70% do pacientes tem pelo menos um destes sintomas.
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Disfunção Cognitiva
 Produtividade
Disfunção executiva
Déficit de memória
Comprometimento da linguagem
No momento do diagnóstico, 20% dos pacientes apresentam algum tipo distúrbio cognitivo.
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Disfunção do sono
 Afeta 98% dos pacientes
Tipo: 
-Fragmentação do sono
-Insônia
-Distúrbios do comportamento do sono 		rápido.
-Sonolência diurna excessiva ( Segurança ; 		 Independência ).
-Alteração da arquitetura do sono(Memória e desempenho intelectual).
SINAIS E SINTOMAS (NÃO MOTORES)
Demência
Constipação intestinal
Depressão
Dificuldade para urinar
Ansiedade
Impotênciasexual
Memória fraca
Raciocínio lento
Alucinações
Apatia
Perda do Olfato
Psicose
Importante tratar também estes sintomas
Leve
Moderada
Avançada
Sintomas leves, pacientecontinua com suas atividades normais.
Pacientemantem sua independência mas precisa de ajuda pra realizar algumas atividades específicas.
Pacientecom severas limitações para realizar suas atividades do dia a dia.
Sintomas cognitivos e psiquiátricos começam a aparecer.
Esta fase acontece 10 a 15 anos após o início da doença.
FASES DA DOENÇA
Baseado nos sintomas.
- Paciente deve apresentar pelo menos dois sintomas motores.
Exames de neuroimagem para descartar outras patologias (Parkinsonismo).
Eletroencefalograma, tomografia computadorizada, ressonância magnética, análise do líquido espinhal, entre outros ...
*Alto custo / Não estão disponíveis em todas as regiões do pais.
DIAGNÓSTICO
Presença de:
Ambiente favorável ao desenvolvimento da patologia ao longo da vida ( Pesticidas ; Produtos químicos industriais ).
Histórico familiar 
Idade
Sintomas motores
 Avaliar sintomas não motores ( ex: constipação intestinal).
Olhar fixo
Músculos da face imóveis (expressão de tristeza, indiferença)
Dúvida? Inicia o tratamento com LEVODOPA por um tempo, se o paciente melhorar os sintomas é sinal que ele tem a doença. 
DIAGNÓSTICO
Atualmente não há uma cura para a doença!
As terapias existentes combatem os sintomas e a evolução do quadro:
Medicamentos - suprir parcialmente a perda do neurotransmissor dopamina;
Exercício físico - atividade muscular e flexibilidade das articulações;
Terapia ocupacional - facilita as atividades da vida diária, como pegar objetos, andar, sentar;
Fonoaudiologia - conservar uma fala compreensível e bem modulada.
TRATAMENTOS
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Levodopa
Agonistas Dopaminérgicos
Inibidor da MAO
Inibidor da COMT
Anticolinérgicos
Amantadina
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
LEVODOPA
Absorção no instestino delgado – Tx esvaziamento gástrico e pH ácido retardam.
Descarboxilação periférica (1% chega ao local de ação) – administração com inibidor de DOPA-descarboxilase.
Maior parte de seus metabólitos excretados na urina.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
TERAPIA SINTOMÁTICA - LEVODOPA
Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez.
Efeito altamente variável sobre o tremor.
Metabolismo oxidativo da Dopamina pode formar radicais livres  degeneração neuronal acelerada.
Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% dos casos: 
Flutuações motoras (deterioração fim de dose = degeneração neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) “On e off”
Discinesias (movimentos anormais involuntários)
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Em decorrência da dopamina periférica.
Hipotensão Postural Taquicardia 
Náuseas e Vômitos
Aumento da liberação do hormônio do crescimento Mídriase
Em estágios avançados
Wearning – off Fenômeno on-off
Efeitos adversos
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Exercem seu efeito através da estimulação dos receptores dopaminérgicos localizados no neurônio pós sináptico. 
Por terem essa ação direta sobre o receptor não necessitam ser metabolizados previamente para atuarem como a levodopa.
Galactorréia e Ginecomastia
Metabolismo hepático – excreção pela bile
Ex: Bromocriptina, Pergolida
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
INIBIDORES DA MAO
Ocorre a inibição das enzimas que degradarão a dopamina intraneural e perifericamente. Potencializando	assim a transmissão dopaminérgica.
Inicio do tratamento – efeito neuroprotetor
Utilizada com Levodopa (30% da dose usual)
Produz 3 metabólitos – L-metanfetamina, L-anfetamina e N-desmetilselegina.
Eliminadas lentamente pela urina
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Terapia Sintomática IMAO
Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO:
Inibidores da recaptação de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina)
Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (maproptilina)
Meperidina
Opiáceos
Dextrometorfano (Silencium®)
Triptofano (Forten®)
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
INIBIDORES DA COMT
Ocorre a inibição das enzimas que catabolizam a dopamina na fenda sináptica, potencializando assim a transmissão dopaminérgica.
Inibidores reversíveis – Tolcapone e Entacapone.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
ANTICOLINÉRGICOS
Usados desde 1940.
Inibem diretamente o sistema parassimpático central e periférico.
25% da eficácia da levodopa. 
Maior efeito sobre tremor, menor sobre rigidez e bradicinesia.
Suplementar à levodopa ou agonistas dopaminérgicos.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
AMANTADINA
Antiviral contra Influenza 1969.
Evidências de que aumente a liberação de Dopamina para a fenda sináptica. 
Indícios de ação anticolinérgicas.
Completamente absorvida pelo intestino e eliminada 92% inalterada na urina.
Poucos efeitos colaterais comparados a L-dopa e anticolinérgicos.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Cannabis sativa
Os receptores de canabinóides no sistema nervoso central, podem ser encontrados na região da substantia nigra em uma porção que é chamada pars reticulata.
		
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Os receptores canabinóides também estão presentes em grande número nos gânglios basais. Portanto, pensa-se que a transmissão natural de endocannabinóides desempenha um papel fundamental a estes processos relacionados.
área envolvida na sinalização de dopamina no corpo estriado do gânglio basal - responsável pela regulação da atividade motora. 
A perda progressiva da inervação dopaminérgica na DP causa hiperatividade da via indireta (inibitória), resultando em excesso de ativação glutamatérgica para GPi e SNpr e atividade diminuída da via direta GABAergica inibitória, reduzindo ainda mais ainibição do GPi e SNpr. À medida que a resposta de saída (GPi e SNpr) usam o neurotransmissor inibitório GABA, esta saída amplificada dos gânglios basais leva a uma inibição extrema do tálamo motor que atua como "freio" na atividade motora; assim, resultando no aparecimento da síndrome de Parkinson. Os circuitos neurais ao lado descrevem vários possíveis alvos baseados em cannabinoides (CB1, CB2 e TRPV1 receptores) que podem ser usados ​​para reduzir os sintomas observados na DP
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
POLÊMICO!!
http://superequity.com.au/the-world-of-medicinal-cannabis/, 27 março de 2017, acessado em 24/01/2018.
Atualmente não há cura para a doença. 
As terapias existentes combatem os sintomas e também a evolução do quadro: medicamentos para suprir parcialmente a perda do neurotransmissor DOPAMINA.
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
Fisioterapia conserva a atividade muscular e a flexibilidade das articulações.
Terapia ocupacional facilita as atividades da vida diária, como pegar objetos, andar e sentar.
Fonoaudiologia ajuda a conservar uma fala compreensível e bem modulada. 
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
FISIOTERAPIA APLICADA:
• Exercícios de relaxamento; 
• Alongamento; 
• Exercícios de mobilidade; 
• Fortalecimento de cadeia muscular posterior; 
• Treino de marcha; 
• Exercícios de expressão facial; 
• Exercícios em grupo; 
• Hidroterapia; 
• Exercícios respiratórios.
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO FONOAUDIOLÓGICO
Doença afeta os músculos da laringe (garganta), das pregas vocais e da boca (língua, bochechas, lábios, céu da boca).
Fonoaudiólogo irá atuar com pacientes que apresentam mudanças na voz, na fala, na deglutição (deglutição de saliva).
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTOS CIRÚRGICOS
Apresentar resposta ao uso de levodopa e ter pelo menos cinco anos de diagnóstico e tratamento.
Cirurgia ablativa- visa destruir áreas específicas do cérebro alteradas pela doença.
Estimulação cerebral profunda- Introdução de marca-passo
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
Cirurgias consistem em lesões no núcleo pálido interno (Palidotomia)
Destruição de uma região do cérebro envolvida no controle do movimento
Tálamo ventro-lateral (Talamotomia)- redução de 80% da intensidade do tremor e rigidez.
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO
A primeira tem como desvantagem o fato de produzir lesão irreversível do parênquima cerebral e como vantagem o baixo custo.
A técnica modulatória tem como vantagem ser reversível, ajustável, modulável e como desvantagem o elevado custo. Esta é conhecida como estimulação cerebral profunda. Consiste no implante de eletrodos no cérebro, acoplados a um marcapasso (gerador de pulso elétrico). 
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VÍDEOS
MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA
Nenhuma dieta especial ou alimentos naturais foram comprovados para retardar a progressão da doença, mas existem algumas recomendações.
PARKINSON E ESTRESSE
O estresse contribui para a morte prematura de liberação de dopamina os neurônios na substância negra do cérebro. Isso contribui para o aparecimento da doença de Parkinson 
• A descrição é feita pelo médico Cícero Galli Coimbra, professor de Neurologia Experimental da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), que desde 2003 coordena um estudo sobre a doença.
REFERÊNCIAS
MORE, Sandeep Vasant; CHOI, Dong-Kug. Promising cannabinoid-based therapies for Parkinson’s disease: motor symptoms to neuroprotection. Molecular neurodegeneration, 2015, vol. 10, no 1, p. 17.
RIBEIRO, Monica Goncalves. Antiparkinsonianos. Farmacologia Penildon Silva (pp. 443-453). Guanabara Koogan. 8ª ed. 2014.