farmacologia equina tradução

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Introdução
 Os cavalos são diferentes. Os praticantes esperam tais diferenças, dada a anatomia e fisiologia únicas das muitas espécies encontradas na medicina veterinária. No entanto, o uso adequado de agentes terapêuticos pode ser particularmente desafiador no cavalo. Os praticantes de pequenos animais têm uma vantagem em relação a outros clínicos veterinários quando novas terapêuticas são investigadas para uso veterinário, uma vez que a farmacologia de fármacos em investigação é frequentemente descrita em cães antes de serem usados ​​em pessoas. No entanto, se o cão é a espécie prototípica de pesquisa farmacológica básica, então o cavalo é exatamente o oposto. As muitas idiossincrasias da anatomia e da fisiologia equina podem tornar o comportamento das drogas nesta espécie altamente imprevisível. As drogas que são bem absorvidas após administração oral, segura e eficaz em outras espécies podem ser mal absorvidas, tóxicas ou ineficazes em cavalos. Este capítulo irá investigar as fontes de algumas dessas peculiaridades farmacológicas e abordar estratégias para usar drogas com segurança e eficiência em cavalos, apesar desses desafios inerentes.
Idiossincrasias relacionadas à rota de administração
Absorção enteral 
A administração de drogas por via oral é a via mais natural em animais de companhia. Administrando material estranho para o trato gastrointestinal (TGI) é mais seguro do que administração parenteral, desde o imunológico e físico as defesas do TGI são projetadas para lidar com todas as formas de substâncias estranhas. Partículas, excipientes, bactérias, fungos, endotoxinas e outras toxinas podem ser devastadores se inadvertidamente administrado por via parenteral, mas a maioria dos contaminados terão pouco impacto se inadvertidamente entregue ao TGI. O custo de uma droga formulada para administração oral é muitas vezes menor do que o injetável, contrapartida, por causa dos requisitos rigorosos necessário para preparar formulações injetáveis seguras. Além disso, a conformidade do proprietário e do paciente geralmente é melhor quando a adm. oral de medicamentos é empregada, especialmente quando a duração da terapia abrange dias, semanas, ou mesmo para a vida restante do paciente. Por todas essas razoes, a via oral de adm. é geralmente preferido no paciente equino não hospitalizado. Contraponto todas as vantagens da adm. de droga oral, há certamente desvantagens que o praticante ira reconhecer. Primeiro, obter o medicamento no estômago do cavalo é um desafio. Algumas pequenas cápsulas e pó podem ser administrados como uma alimentação mais palatável. Para cavalos que não evitam drogas capsuladas e drogas palatáveis, é provavelmente o método de administração mais efetivo e mais conveniente método de administração oral.
Capsulas, comprimidos e pó podem estar escondidos em pedaços de cenoura ou maçã com espaço esculpido ou perfurado pela droga. Cápsulas e pó também podem ser misturados com compota de maçã, melaço ou xarope e misturado com alimentos, como farelo ou polpa de beterraba. Esses métodos podem ser eficazes mas exigem que o balde de alimentação seja observado após a administração para confirmar que a dose total foi ingerida. Para drogas e cavalos desagradáveis que evitam, capsulas, um pó pode ser misturado com compota de maçã, xarope ou melaço e colocados em um seringa. Um cateterismo a seringa pode ser usada para misturas mais finas ou a ponta da seringa pode ser removida e as superfícies lixadas suave para administração de misturas mais espessas. Os comprimidos podem ser esmagados com uma argamassa e pilão, moedor de café ou martelo para fazer um pó para administração. Alguns comprimidos e capsulas também podem ser dissolvidos em um pequeno volume da água. No entanto, nem todas as drogas são solúveis e estável na água, então conhecimento da estabilidade aquosa da droga é necessário se a droga não se dissolver rapidamente e não é administrado imediatamente. As drogas não devem ser aquecidas para acelerar a solubilização, a não ser que aquoso e a estabilidade térmica sejam conhecido, já que o aquecimento também irá acelerar hidrolise de uma droga instável. Drogas com beta-lactâmicos, incluindo penicilinas e cefalosporinas, bem como algumas drogas com ligações éster, como valaciclovir, têm baixa estabilidade aquosa. Alguns comprimidos e capsulas são insolúveis em agua, em vez disso dissolva-se no pH ácido do suco de limão. O volume de suco deve ser minimizado para limitar a administração da solução ácida, e deve ser misturado com xarope ou alimentação antes da administração. 
A administração de drogas por uma sonda nasogástrica as vezes é empregado clinicamente e é frequentemente a rota usada quando a absorção oral de um medicamento está sendo investigada. No entanto, a intubação nasogástrica requer a presença de um veterinário e é mal tolerado por dosagem de regimes de doenças crônicas. A biodisponibilidade, ou o valor total da droga que atinge a circulação sistêmica, de uma via oral por onde a droga é administrada, frequentemente relatada nas avaliações inicias da utilidade de uma droga em cavalos. Conforme descrito no seguinte texto, o conhecimento da biodisponibilidade oral de uma droga ajudará o médico a tomar decisões sobra a seleção do melhor medicamento disponível para um determinado condição, modificações de dose e a probabilidade de falha terapêutica com uma droga particular. Desde a biodisponibilidade é frequentemente conhecida por estudos que detalham a propriedades farmacocinéticas da droga, a apresentação de biodisponibilidade após administração nasogástrica e um cavalo de jejum representa a melhor biodisponibilidade possível daquela droga no cavalo. No entanto, a biodisponibilidade real no campo, onde o jejum é difícil e a administração nasogástrica é raramente usada, pode ser consideravelmente inferior ao valor relatado.
Embora esperamos que o gado e outros ruminantes exibirá padrões de absorção únicos quando as drogas forem administrado por via oral, podemos esperar que os cavalos absorverão drogas de maneira semelhante e outras espécies monogástricas. Certamente, esta expectativa é cumprida para algumas terapêuticas, com drogas como fluconazol sendo quase completamente absorvida após a administração oral para cavalos e outras 4 espécies. Se a biodisponibilidade for menor do que 100%, mas ainda adequado, um aumento na dose pode ser usado para obter resultados terapêuticos comparáveis aos de administração intravenosa (IV). No entanto, outras drogas, tais como aciclovir e azatioprina, estão sujeitas a biodisponibilidade oral péssima em cavalos. Tem numerosos exemplos farmacológicos de drogas, como furosemida, tramadol, metformida, ciprofloxacina e amoxicilina, que são adequadamente absorvidas após administração oral a outras espécies monogástricas, mas são mal absorvidas em cavalos, com biodisponibilidade média de menos do que 10%. Tais medicamentos raramente são administrados oralmente para cavalos adultos devido ao reconhecimento de que sua biodisponibilidade é muito baixa para permitir uma previsão de efeito terapêutico em doses que são práticas de administrar. Podem ser estabelecidos paralelos entre ruminantes e cavalos, com ruminantes frequentemente exibindo absorção de terapêutica devido a propensão da microbiota ruminais para clivar os xenobióticos em um inativo forma e a diluição de drogas pela tremendo volume do fluido ruminal. Embora os cavalos tenham um sistema digestivo monogástrico, a baixa biodisponibilidade de algumas drogas em cavalos também podem ser atribuídas a sua dieta herbívora. Considerando que os cavalos não mantem o complemento completo de bactérias gástricas celulolíticas como ruminantes, tanto os ruminantes quanto os cavalos ingerem um grande volume de alimentação herbácea, e os cavalos mantem algumas bactérias fermentativas como parte normal da flora estomacal. Embora o efeito dos equídeos a flora gástricas na estabilidade da droga é mal compreendida, tem demonstrado que algumas drogas, como a ampicilina, liga especificamente a ingestado equino, limitando a sua biodisponibilidade. Embora o estado de alimentação também afete alguns perfis de absorção de drogas em outras espécies, a presença de alimentação pode ser ainda mais importante para a absorção de drogas administradas por via oral em cavalos. Por exemplo, para a taxa de absorção de flunixina é bastante afetado pelo jejum em cavalos, com o tempo de máxima concentração plasmática de fármaco ocorre muito mais tarde na alimentação dos cavalos (7 horas) do que em jejum (<1 hora). Curiosamente, enquanto a taxa de absorção de flunixina era dependente da alimentação, a extensão da absorção não foi, então a eficácia provavelmente não é afetada. No entanto, uma diminuição no máximo a concentração plasmática de fármaco que ocorre com uma absorção mais lenta pode reduzir a eficácia de medicamentos que devem alcançar alguma concentração limiar para obter o efeito desejado, uma vez que uma taxa de absorção mais lenta produzirá uma concentração plasmática de pico mais baixa. Alternativamente, a presença de alimento pode afetar tanto a taxa quanto a extensão de absorção de algumas drogas, como a moxidectina. Isto deve-se notar também que a presença de alimentação não afetam a absorção de alguns medicamentos administrados por via oral. Por exemplo, a absorção de administração orais o ácido meclofenâmico não é afetado pelo estado de alimentação. Para aqueles medicamentos que são mal absorvidos após a alimentação, o jejum estratégico pode aumentar a concentração máxima, a extensão da absorção, ou ambas as propriedades. No entanto, jejum pode ser difícil de implementar com uma múltipla dose prolongada de regime. Complicando o desing de um jejum no horário estratégico, a quantidade de tempo de jejum necessário para melhorar a absorção de drogas em cavalos é mal definida, alguns estudos relatam melhor absorção com jejum por poucas horas antes e depois da administração oral de medicamento e outros o jejum durante a noite. A taxa de esvaziamento gástrico depende da composição da dieta e quantidade ingerida, com grandes quantidades de alimentos com alto teor de amido, demora mais para deixar o estômago, parece que uma redução de volume gástrico, ao invés de esvaziar o estômago completo, pode aumentar a absorção de drogas. Tal objetivo torna o sentido da farmacocinética, uma vez que a diluição do fármaco pelo conteúdo estomacal reduzir a concentração de drogas no suco gástrico e assim reduz o gradiente de concentração entre o suco gástrico e sangue, que é a força motriz da difusão para dentro da circulação sistêmica. De demais apoio para noção da dieta herbívora nos cavalos adultos é causado por baixa biodisponibilidade esporádica de drogas é encontrada na adequada absorção de algumas drogas, como a amoxicilina, quando administrado aos potros, apesar da sua fraca absorção em cavalos adultos. Como consequência, algumas drogas que não são clinicamente uteis em cavalos adultos devido a problemas a absorção oral é bem absorvida em potros e, portanto, pode ser usado em animais jovens preferenciais. Mesmo medicamentos que são adequadamente absorvidos após a administração oral a administração de cavalos pode ser sujeita a consideráveis variabilidade nas concentrações plasmáticas devido a problemas erráticos e padrões de absorção imprevisíveis. Inconsistente as respostas terapêuticas podem ser tão imprevisíveis padrões de absorção e a importância clínica da variável a biodisponibilidade é muitas vezes subestimada. Por exemplo, a absorção de metronidazol exibe biodisponibilidade que é bastante típica de uma droga com adequada absorção oral em cavalos. Uma inspeção casual desses valores pode sugerir que existe será pouca variação nas concentrações plasmáticas de metronidazol entre diferentes cavalos, levando a um efeito terapêutico. No entanto, uma inspeção mais próxima disso os dados mostram que o intervalo de confiança de 95% para metronidazol biodisponibilidade para a população extrapolada seria então de 52% a 96%. Como consequência disso quase dupla diferença na biodisponibilidade, droga plasmática as concentrações também variariam pelo menos duas vezes entre cavalos nas extremidades inferiores e superiores das típicas biodisponibidade. O impacto da biodisponibilidade errática, as concentrações plasmáticas serão agravadas, variando em outros aspectos da disposição de drogas, como a extensão da distribuição de drogas e a taxa de drogas metabólicas. Embora as diferenças farmacocinéticas entre os cavalos podem ser fontes importantes de terapêutica de falha em um medicamento administrado por qualquer rota, interindividual as diferenças são particularmente pronunciadas quando as drogas são administradas oralmente, como a variabilidade inicial em a absorção combina com todas as outras fontes de variação. Da mesma forma, a administração intrarretal como é rotineiramente empregado para administração de metronidazol em cavalos, pode resultar em uma absorção ainda mais irregular. Por exemplo, a biodisponibilidade interna intrarretal para metronidazol nos cavalos é de +/-9%, dando uma confiança de 95% no intervalo de 19-41% ou uma diferença superior a duas vezes na absorção. Para qualquer droga onde a biodisponibilidade média é relativamente baixa, talvez 50% ou menos, haverá uma possibilidade substancial de variabilidade clinicamente relevante em absorção de drogas entre cavalos. Essa variabilidade surge porque uma mudança relativamente pequena na absorção de drogas tem um efeito desproporcionalmente elevado na flutuação concentração de drogas plasmáticas. Conforme ilustrado anteriormente para intrarretalmente administrado metronidazol, bem como para medicamentos administrados por via oral, mais mal absorvidos, como digoxina, o intervalo na biodisponibilidade de tais drogas geralmente variará pelo menos duas vezes. Concentrações de drogas plasmáticas menores ou superiores as esperadas pode levar a terapia que não produz o desejado efeito ou, inversamente, toxicidade de drogas. Tal farmacocinética as considerações devem, portanto, ser consideradas em cavalos que não respondem à terapia conforme o esperado. A solução para tal falha pode ser alterar a dose para a extremidade superior ou inferior do intervalo de doses sugeridas ou mudar para um medicamento alternativo que seja mais confiável absorvido em cavalos. Drogas com biodisponibilidade inferior a 10% raramente são uteis quando administradas oralmente a cavalos devido a concentrações baixas e erráticas de drogas plasmáticas. A administração oral de ciprofloxacina aos cavalos é um exemplo, com uma biodisponibilidade relatada de +/-5%. O intervalo de confiança de 95% associado para a biodisponibilidade oral da ciprofloxacina em cavalos, portanto, varia quase sete vez. Tal variabilidade extrema tipicamente acompanha a biodisponibilidade muito fraca de tais medicamentos, como pequenas mudanças absolutas na absorção representam uma grande mudança na proporção global de drogas absorvidas. Esta alta variabilidade geralmente impede a segurança e uso efetivo de drogas com biodisponibilidade muito baixa, uma vez que a variabilidade na absorção de drogas continuará na maior taxa da dose. Consequentemente, mesmo que uma dose mais elevada seja administrado em uma tentativa de alcançar o plasma direcionado concentrações, a droga altamente variável resultante de concentrações plasmáticas levarão a uma situação igualmente imprevisível da resposta terapêutica. Assim, a biodisponibilidade muito baixa de drogas geralmente é um obstáculo insuperável para a sua utilidade clínica, exigindo uma rota mais confiável de administração da droga é útil. 
Formulações que melhoram a biodisponibilidade oral 
A fraca biodisponibilidade de algumas classes de drogas é um problema não apenas de cavalos, mas também de outras espécies. Assim sendo, formulações especificas de drogas foram desenvolvidas para combate a absorção oral pobre e os cavalos se beneficiaram de muitas dessas “drogas de designer”. Por exemplo, a base de eritromicina é rapidamente hidrolisada pelo ph ácido de suco gástrico,por isso é administrado em outras espécies como comprimido entérico, onde o revestimento entérico impede a dissolução de drogas até que o tablete chegue ao mais básico, que é o ph do intestino delgado. A moagem do revestimento entérico o comprimido para administração aos cavalos interrompe o revestimento entérico, de modo que a eritromicina é hidrolisada no estômago e sujeito a baixa biodisponibilidade. Contudo, administração de uma formulação de estolato de eritromicina produz concentrações plasmáticas muito elevadas de eritromicina como a forma de éster é muito mais estável em condições ácidas. Como um pró-fármaco, a ligação éster deve ser quebradas por enzimas metabolizadoras de drogas que são principalmente presente em enterócitos, sangue e fígado, como apenas a base do éster liberado estará ativa. Várias outras drogas, tais como valacyclovir e cefpodoxime proxetil, também são pro-fármacos ésteres com biodisponibilidade aumentada dos ativos droga em cavalos e potros. No entanto, os pró-fármaco éster de prednisolona. Tanto a prednisona e a prednisolona são bem absorvidas após a administração oral, mas a prednisona foi a primeira glucocorticóide sintético desenvolvido para uso em pacientes e assim como o primeiro glucocorticóide sintético administrado por via oral para ser amplamente utilizado. Apesar da administração de prednisona oral para pacientes equinos por muitos anos, apenas na última década foi relatado que os cavalos não absorvem bem prednisona administrada por via oral e não prontamente converte prednisona à sua forma ativa, predinisolona, pelas enzimas hepáticas que são bastante eficazes em cães e pessoas. Como a prednisona esta inativa, e não se pode esperar que a administração produza um efeito terapêutico no cavalo. Este achado mostra novamente quão importante as diferenças especificas de espécies na droga a absorção e o metabolismo podem ser. Além disso, as diferenças dramáticas entre o metabolismo do éster, pois as ligações de prednisona e pró-fármacos mais úteis, como estolato de eritromicina, demonstram que a ativação de pró-fármacos não podem ser assumidos em cavalos, mas devem ser determinado individualmente para cada pró-droga. 
Rotas de administração parenterais 
Cavalos com perfusão alterada, choque ou cólica não podem ser esperada para absorver medicamento administrados oralmente normalmente, então a administração intravenosa deve ser selecionada fisiologicamente em paciente comprometido. A administração IV também é preferível quando é necessário um rápido início de ação, como para a administração de agentes anestésicos ou para garantia de que toda a dose atinge o sistema circulatório sistêmico. Algumas drogas, como a penicilina de potássio, deve ser administrado lentamente quando administrado IV para evite os efeitos colaterais associados à administração rápida. Outras drogas, como fenilbutazona, são irritantes e causarão flebite e desmantelamento se houver a porção da dose administrada extravascularmente. Medicamentos que são irritantes conhecidos, ou aqueles com Ph muito alto ou baixo em solução, deve ser administrado com muito cuidado para evitar o extravasamento e ter possível sequelas de miosite clostridial. A maioria dos irritantes podem ser administrada só topicamente ou IV através de um vaso grande, as rotas intramusculares (IM) e subcutânea (SC) deve ser evitado para evitar danos nos tecidos. A administração IM geralmente é preferida ao IV, se um proprietário for administrar, como as pessoas tem treinamento insuficiente é um risco aumentado de administração intracarotídea inadvertida ao tentar usar a veia jugular. A administração intracarotídea está associada a efeitos graves no SNC, como convulsão, e por isso a administração IV deve ser usada de forma criteriosa. A administração de drogas IM pode ser preferida à via oral para algumas drogas com baixa biodisponibilidade oral, como a penicilina G. Alguns medicamentos estão sujeitos a maior biodisponibilidade quando administrado IM em vez de oralmente, mas sem estudo farmacológico prévio, o clinico não consegue prever se a rota IM fornecerá mais rápido ou melhor absorção do que a via oral. Uma das vantagens mais importantes da via de administração como IM comparado as rotas intravenosas ou orais é que a formulação de medicamentos de depósito pode ser administrado IM por um efeito prolongado. O efeito prolongado das formulações de depósito pode ser atribuído a cinética “flip-flop”, onde a absorção de drogas do local de administração é o passo de limitação de taxa de disposição e é muito mais lento do que a taxa de drogas eliminadas. Consequentemente, a taxa de absorção lenta em vez disso, parece ser a taxa de desaparecimento de drogas do plasma, e o efeito da droga pode persistir muito mais do que se a mesma dose fosse administrada IV. No entanto, o efeito da droga só ocorrera durante a concentração da droga pode permanecer efetiva concentrações plasmáticas, uma vez que as formulações de deposito produzem concentrações de drogas mais baixas do que o equivalente doses das formulações não pontilhadas. A formulação de Penicilina benzatina são um exemplo de um depósito para qual as baixas concentrações plasmáticas resultantes pode reduzir a eficácia da droga. As formulações dos depósitos também incluem corticosteroides, como acetato de metilprednisolona, que são mais utilizados em articulações para um efeito anti inflamatório prolongado e vários importantes agente antibacterianos, como a procaína, penicilina G e ceftiofur. O pescoço, semitendíneo, semimembranoso, nádegas e os músculos peitorais são os lugares mais usados para administração IM. As injeções podem ser giradas entre lugares quando as drogas, como penicilina g de procaína, são dadas mais frequentemente. Para medicamentos administrados com pouca frequência, como ácido livre cristalino de ceftiofur, os clínicos devem selecionar o lugar para o qual a farmacocinética ou dados de eficácia estão disponíveis, uma vez que o lugar da administração pode afetar a absorção da droga. Efeitos secundários específicos para a rota a administração IM é infrequente, mas pode ocorrer e, em ocasião rara, são ameaçadoras para a vida. Reações localizadas pode variar a rigidez e inchaço ao abscesso bacteriano e miosite clostridial. Porque o traseiro ou os músculos do glúteo estão mal drenados no caso de formações de abscesso, este lugar raramente é usado a menos que a rotação entre vários lugares. A administração de drogas nos músculos do glúteo tem a vantagem de injetar em uma grande, bem vascularizada massa muscular, o que pode diminuir a chance de reações e infecções do tecido. A miosite clostridial seguiu a administração de uma variedade de drogas e vacinas IM, mas está mais intimamente ligada à administração IM de fluxinin meglumine, por isso é mais criterioso para evitar a administração IM de flunixina e outros antinflamatórios não esteroidais e usar rotas orais ou IV ao invés. É inadvertido a administração de penicilina G na musculatura pois o fornecimento de vasos pode resultar em sinais do SNC que variam da excitação à apreensão, provavelmente devido a rápida entrada de altas concentrações de procaína no SNC. Por esse motivo, o local da injeção IM devem ser verificado para inadvertida intravascular colocação antes da injeção. 
Interações medicamentosas
Ao longo de várias décadas, tornou-se pratica equina cada vez mais sofisticados na sua utilização de agentes terapêuticos. Tem havido um aumento exponencial em estudos investigando o potencial terapêutico de novos agentes, e novas drogas tem sido desenvolvidas especificamente para uso em cavalos. Com a disponibilidade de novas opções terapêuticas e modalidades de tratamento, pacientes equinos são cada vez mais susceptíveis de estarem expostos aos vários regimes da droga ou a combinação acidental de várias drogas para tratar doenças simultâneas. Combinações de fármacos podem ser vantajosas, prejudicais, ou neutro, sem efeito liquido na eficácia ou toxicidade. Embora algumas combinações sejam especificamente escolhidospor suas propriedades vantajosas, a maioria das combinações que o clinico encontra não são adequadamente caracterizado por permitir melhor que previsões empíricas de seus efeitos. Com pouca informação disponível sobre interações medicamentosas em cavalos e crescente utilização de “poli farmácia” em medicina veterinária. Os clínicos devem estar alertas para potenciais interações quando administrando múltiplos medicamentos a um paciente. Como experiência de combinações comuns de drogas, bem como conhecimento do mecanismo de ação de uma droga e propriedade farmacocinética, o clínico pode avaliar as chances de uma interação de drogas e identificar os efeitos colaterais mais prováveis.