RESISTÊNCIA BACTERIANA E PERSPECTIVAS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES

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RESISTÊNCIA BACTERIANA E PERSPECTIVAS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ INSTITUTO DE CIÊNCIAS EXATAS E NATURAIS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA 
Discente: Arthur de Sousa Rocha
Orientadora: Prof.ª Dr.ª Patrícia Marinho
Belém - Pará
2017
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RESISTÊNCIA BACTERIANA E A IMPORTÂNCIA DA BUSCA POR NOVOS ANTIBIÓTICOS
	Desde tempos remotos a humanidade tem utilizado produtos naturais com o propósito de obter a cura de suas enfermidades.
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RESISTÊNCIA BACTERIANA E A IMPORTÂNCIA DA BUSCA POR NOVOS ANTIBIÓTICOS
	Segundo OMS (Organização Mundial da Saúde), a resistência bacteriana é um problema de saúde mundial alarmante.
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O QUE É ANTIBIÓTICO ?
Antibióticos são compostos naturais ou sintéticos;
Capazes de inibir o crescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias e/ou fungos;
Podem ser classificados como bactericidas, quando causam a morte da bactéria;
Bacteriostáticos, quando promovem a inibição do crescimento microbiano;	
	
(WALSH, 2003).
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O QUE É BACTÉRIA ?
	As bactérias são organismos unicelulares, identifcados pela primeira vez por van Leeuwenhoek por volta dos anos 1670, após a invenção do microscópio. Porém, somente no século XIX a possibilidade destes micro-organismos serem causadores de processos infecciosos começou a ser aventada (PATRICK, 1995).
Anton van Leeuwenhoek
Microscópio óptico
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ESTRUTURA DA PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS GRAN NEGATIVA
FONTE: http://vignette3.wikia.nocookie.net/aia1317/images/b/b8/Parede_-_Gram_negativas.png/revision/latest?cb=20130417140757&path-prefix=pt-br
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ESTRUTURA DA PAREDE CELULAR DAS BACTÉRIAS GRAN POSITiVAS
FONTE: http://vignette4.wikia.nocookie.net/aia1317/images/c/cf/Parede_-_Gram_positivas.png/revision/latest?cb=20130417140554&path-prefix=pt-br
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RESISTÊNCIA BACTERIANA
Alteração de Permeabilidade da Membrana
	A permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular externa de lipopolissacarídeo das bactérias Gram-negativas.
	A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. (ANVISA, 2007)
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RESISTÊNCIA BACTERIANA
Alteração do sítio de ação do antimicrobiano
	A alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência.
	 As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original.  (ANVISA, 2007)
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RESISTÊNCIA BACTERIANA
Bomba de efluxo
	O bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. 	A resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo. (ANVISA, 2007)
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RESISTÊNCIA BACTERIANA
Mecanismo enzimático
	O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e freqüente é a degradação do antimicrobiano por enzimas. As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-lactâmico, destruindo, assim, o local onde os antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual exercem seu efeito antibacteriano. Foram descritas numerosas β-lactamases diferentes. (ANVISA, 2007)
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A OMS publica:
FONTE: http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/es/
A OMS publica lista de bactérias que necessitam urgentemente de novos antibióticos
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BACTÉRIAS LISTADAS PELA OMS
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ATIVIDADE ANTIBIÓTICA: BACTERIOSTÁTICO E BACTERICIDA
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PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIBIÓTICOS EM USO CLÍNICO
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PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIBIÓTICOS EM USOCLÍNICO 
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AMINOGLICOSÍDEOS
ARBECACINA
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MACROLÍDEOS
ERITOMICINA
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CLORANFENICOL
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TETRACICLINAS
TETRACICLINA 
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LINCOSAMIDAS
CLINDAMICINA
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RIFAMICINAS
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GLICOPEPTÍDEOS
VANCOMICINA
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AMTIBIÓTICOS SINTÉTICOS
LINEZOLIDA
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Antibióticos b-lactâmicos 
PENICILINAS
MONOBACTÂMICOS
CEFALOSPORINAS
CARBAPENEMOS
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ESTRUTURA DAS PENICILINAS
A Anel Tiazolina
B Anel β-lactâmicos
a
A
B
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FUNGOS PRODUTORES DE METABÓLITOS SECUNDARIOS COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA
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PRIMEIROS PROBLEMAS 
São sensíveis a ácidos;
Não são ativas em bactérias gram-negativas;
Sensíveis a β-lactamases;
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PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIBIÓTICOS EM USOCLÍNICO
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PERSPECTIVAS E DESAFIOS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES
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PERSPECTIVAS E DESAFIOS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES
Doenças infecciosas são a segunda maior causa de mortalidade do mundo;
Altas taxas de resistência microbiana;
O decréscimo constante observado no número total de novos agentes antimicrobianos aprovados pelo FDA; 
Necessidade de agentes que atuem por mecanismos de ação diferentes aos fármacos em uso;
Uma ampla diversidade de organismos tem sido explorada nos mais diversos habitats, especialmente em locais de condições ambientais extremas (ambientes que possuem alterações drásticas de temperatura, pH, umidade e/ou luminosidade). 
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PERSPECTIVAS E DESAFIOS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES
Micro-organismos marinhos;
Bactérias de solo; 
Bactérias gliding; 
Fungos de solos;
Fungos endofíticos;
Bactérias endofíticas;
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METABÓLITOS ISOLADOS DE FUNGOS DE SOLO COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA
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FUNGOS PRODUTORES DE METABÓLITOS SECUNDARIOS COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA
-38% dos fungos de solo produzem substâncias ativas em bioensaios (SCHULZ; BOYLE, 2005).
-5,1 milhões de espécies fúngicas; 
-Potencial químico e biológico
(BLACKWELL, 2011).
Micromoléculas bioativas: antibióticos, anticancerígenos, imunossupressores etc. (PINTO et al., 2002).
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Fungo: Aureobasidium pullulans (ZAIN et al., 2009).
Localização: solo de Wadi Houf, no Egito.
Extrato em éter dietílico mostrou melhor atividade antibacteriana contra Klebsiella pneumonia e Pseudomonas aeruginosa. 
As substâncias responsáveis pela atividade biológica desse extrato são o ácido 2- propil-acrílico 1 e o ácido metilênico succínico 2 (Figura 1).
 
Figura 1: Ácido 2-propil-acrílico 1 e o ácido metilênico succínico 2.
FUNGOS PRODUTORES DE METABÓLITOS SECUNDARIOS COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA
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Fungo: Penicillium sclerotiorum.
Localização: isolado de solo do Cerrado.
Pencolida 3, esclerotiorina 4 e isocromofilona VI 5 (Figura 2). 
Apresentaram atividade antimicrobiana frente à Candida albicans, Streptomyces pyogenes, Staphylococcus aureus, Salmonella typhimurium e E. coli (LUCAS; CASTRO; TAKAHASHI, 2007).
Figura 2: 
Pencolida 3; Esclerotiorina 4; Isocromofilona VI 5.
FUNGOS PRODUTORES DE METABÓLITOS SECUNDARIOS COM ATIVIDADE ANTIBIÓTICA
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PERSPECTIVAS E DESAFIOS PARA A DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES
As novas estratégias da pesquisa em produtos naturais microbianos, envolvendo a busca de substâncias em micro-organismos pouco explorados e a utilização de ferramentas genômicas para o acesso a novos produtos naturais, aliadas aos novos ensaios biológicos adotados nas triagens, podem acelerar o processo de descoberta de novos antibióticos, extremamente importantes num cenário de rápido desenvolvimento de resistência pelas bactérias aos agentes terapêuticos disponíveis.
 
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REFERÊNCIAL TEÓRICO
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REFERÊNCIAL TEÓRICO
CECHINEL FILHO, Valdir. Principais avanços e perspectivas na área de produtos naturais ativos: estudos desenvolvidos no NIQFAR/Univali. Quim. Nova, v. 23, n. 5, p. 680-685, 2000.
GUIMARÃES, Denise Oliveira et al. Antibióticos: importância terapêutica e perspectivas para a descoberta e desenvolvimento de novos agentes.
Química Nova, v. 33, n. 3, p. 667-679, 2010.
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo3/mecanismos.html (ANVISA) Acesso em: 05/05/2016.
Mincer, T. J.; Jensen, P. R.; Kauffman, C. A.; Fenical, W.; Appl. Environ. Microbiol. 2002, 68, 5005; Bull, A. T.; Stach, J. E. M.; Trends Microbiol. 2007, 15, 491. 
Pupo, M. T.; Guimarães, D. O.; Furtado, N. A. J. C.; Borges, W. S. Em Modern Biotechnology in Medicinal Chemistry and Industry; Taft, C. A., ed.; Research Signpost: Kerala, 2006, cap. 4 .
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o advento da bioquímica e a descoberta de microrganismos proporcionaram uma nova fonte de substâncias naturais a serem utilizados como medicamentos. Hoje, com a maior diversidade de microrganismos patogênicos e de bactérias multirresistentes, este é um dos principais focos da biotecnologia.
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