COMPLEXO FEBRE MACULOSA

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COMPLEXO FEBRE MACULOSA 
MV Bruno Sanábio
INTRODUÇÃO
O complexo febre maculosa consiste no grupo de bactérias que causam a Febre Maculosa, Febre das Montanhas Rochosas, Febre Maculosa do Mediterrâneo, Febre Botonosa... (podendo ser classificada também de acordo com o país).
São transmitidas por artrópodes na hora do repasto sanguíneo (artrópodes que se alimentam de sangue diretamente do animal, e ou, do homem).
https://www.google.com.br/search?q=febre+maculosa&rlz=1C1AVNE_enBR694BR694&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwij8vv47bfXAhUEHZAKHSCyCskQ_AUICygC&biw=1280&bih=541#imgrc=AYKQckL0zp0cmM:
http://www.alamy.com/stock-photo-cat-flea-ctenocephalides-felis-biting-on-human-skin-portugal-115514467.html?pv=1&stamp=2&imageid=833FE71A-7F99-49F6-825D-694A6DEFB1B3&p=332878&n=0&orientation=0&pn=1&searchtype=0&IsFromSearch=1&srch=foo%3dbar%26st%3d0%26pn%3d1%26ps%3d100%26sortby%3d2%26resultview%3dsortbyPopular%26npgs%3d0%26qt%3dctenocephalides%2520felis%26qt_raw%3dctenocephalides%2520felis%26lic%3d3%26mr%3d0%26pr%3d0%26ot%3d0%26creative%3d%26ag%3d0%26hc%3d0%26pc%3d%26blackwhite%3d%26cutout%3d%26tbar%3d1%26et%3d0x000000000000000000000%26vp%3d0%26loc%3d0%26imgt%3d0%26dtfr%3d%26dtto%3d%26size%3d0xFF%26archive%3d1%26groupid%3d%26pseudoid%3d%26a%3d%26cdid%3d%26cdsrt%3d%26name%3d%26qn%3d%26apalib%3d0%26apalic%3d%26lightbox%3d%26gname%3d%26gtype%3d%26xstx%3d0%26simid%3d%26saveQry%3d%26editorial%3d1%26nu%3d%26t%3d%26edoptin%3d%26customgeoip%3d%26cap%3d1%26cbstore%3d1%26vd%3d0%26lb%3d%26fi%3d2%26edrf%3d0
http://combirepel.com/blogs/?p=337
BACTERIOLOGIA das Rickettsias
BACTERIOLOGIA das Rickettsias
São bactérias intracelulares obrigatórias
Medem 0.3 a 0.5x0.8 a 2.0 µm².
Contem material genético limitado de bactérias gram-negativas.
São coradas pelo método de Gimenez (coloração para identificar bactérias dentro dos tecidos).
https://www.google.com.br/search?q=rickettsia&rlz=1C1AVNE_enBR694BR694&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwj7o5O997fXAhVFkZAKHeLIAaEQ_AUICigB&biw=1280&bih=590#imgrc=qPS7s0f3k9fGZM:
http://www.origin-of-mitochondria.net/wp-content/uploads/rick-ihc.jpg
BACTERIOLOGIA das Rickettsias
As rickettsias são divididas em 3 grupos:
O grupo febre maculosa destacasse a Rickettsia rickettsii (causadora da febre maculosa e a febre das montanhas rochosas) e a Rickettsia conorii (causadora da febre botonosa e a febre do mediterrânio).
O grupo Tifo destacando Rickettsia prowazekii e R. typhi causadores tifo exantemático epidêmico e tifo murinho transmitidos por piolhos e pulgas.
E o novo grupo denominado ancestral* (R. belli e R. cannadensis).
A transmissão é de forma mecânica em animais e humanos.
BACTERIOLOGIA dentro dos artrópodes
Dentro dos carrapatos a transmissão é transovariana e transestadial (hereditária).
*Felinos (R. felis) tem transmissão transovariana e transestadial (BROWN E MAULOSO, 2016).
Pulgas e piolhos não tem transmissão transovariana tendo como reservatório o homem (R. prowazekii), roedores (R. typhi). 
Fora das células do hospedeiro as Rickettsias instáveis exceto quando estão nas fezes do hospedeiro podendo sobreviver de 7 a 8 semanas.
BACTERIOLOGIA das Rickettsias
Elas se dividem por fissão binária no citoplasma da célula hospedeira.
Elas possuem uma enzima translocase de adenosina difosfato e trifosfato ligada a membrana que faz com que haja a troca de ATP intracelular por ADP extracelular sendo medida pela concentração de fosfato no hospedeiro.
Possuem genes que codificam todas as enzimas do ciclo do acido tri carboxílico.
Utilizam o glutamato a principal fonte de energia.
ESTRUTURA DA PAREDE BACTERIANA
Possuem o lipopolissacarideo (LPS).
*OmpA (presente somente em bactérias gram-negativas), proteínas de camada “S”(OmpB ou Sca5) e a Sca4 (exclusivas do complexo febre maculosa).
http://iai.asm.org/content/78/5/1895/F6.large.jpg
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097866/
PATOGÊNESE 
A infecção começa pelo repasto sanguíneo dos artrópodes ou pela autoinoculção do agente através do ato pruriginoso do hospedeiro.
As células alvos (fibroblastos, macrófagos, queratinócitos, células *dendríticas dérmicas).
Migração para os linfonodos regionais.
Ativação da resposta imune inata e adaptativa .
PATOGÊNESE
Dependem da mobilidade da actina para passar de célula para célula.
Lesiona a célula e a membrana celular.
Ação de peroxidação lipídica da membrana celular.
Extravasamento do líquido intracelular, sequestro do reticulo endoplasmático e morte celular (podendo também ser destruída pelo sistema imune).
PATOFISIOLOGIA
Aumento da permeabilidade da microcirculação 
Formação de lacunas no endotélio vascular
Mudança nas junções proteicas dos vasos através caderinas p120xβ-catenina (proteína de adesão celular).
http://atvb.ahajournals.org/content/25/7/1321
PATOGÊNESE
O quadro clínico se agrava quando ocorre o fechamento dos microvasos do pulmões e do cérebro.
Obs: a Rickettsia rickettsii é a única do gênero que migra para os microvasos (arteríolas) do fígado e baço através dos macrófagos
As Rickettsias são bactérias intracelulares obrigatórias e para sobreviver elas precisam entrar dentro da célula do hospedeiro (artrópodes e mamíferos).
E para que isso ocorra, as proteínas de superfície OmpB precisam ligar-se as proteínas Ku70, onde após a ligação as Ku70 são marcadas por ubiquitinas sofrendo proteólise.
Quando a Rickettsia é fagocitada o complexo Arp2/3 fazendo a polimerização de actinas e de novo material genético celular. O processo demore em torno de 15 min.
http://iai.asm.org/content/78/5/1895/F6.large.jpg
SISTEMA DE SOBREVIVÊNCIA DAS Rickettsias NA CÉLULA DO HOSPEDEIRO
As Rickettsias são altamente adaptadas a viver no citoplasma da célula hospedeira utilizando nutrientes, adenosina trifosfato, nucleotídeos e aminoácidos.
A célula hospedeira ativa os fagossomos para tentar “envelopar” a bactéria.
hemilisinas C (TlyC) e a fosfolipase D (plD) de membrana bacteriana inibem ação dos fagossomos. O processo demore cerca de 50 min para de desligar do envelope.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097866/
PROPAGAÇÃO PARA OUTRAS CÉLULAS
Todas as bactérias do complexo febre maculosa ativam as polimerases do hospedeiro ligando a actina em uma parte do polo bacteriano.
A conversão da actina para filamentos de actina celular para as rickettsias se propagam através do citosol até colidir com a membrana.
Se as membranas das células do endotélio vascular estiveram comprometidas, as outras membranas das células adjacentes tendem a ter extravasamento do liquido intracelular e rompimento das células fazendo com que as bactérias saiam do filopodium e caiam no lúmen dos vasos entrando na corrente sanguínea.
A actina baseada na mobilidade do grupo febre maculosa é iniciada pela proteína RickA que é expressada na parede celular das bactérias. Semelhantemente ao complexo Arp2/3 que ativa as polimerases, a RickA faz com que tenha a polimerização de actinas pelo núcleo celular. Diferentemente de outras bactérias que possuem os filamentos de actina para movimento, as rickettsias não possuem o Arp2/3. Sendo a RickA de extrema importância para a mobilidade. A RickA da R. peacockii inibe a transposão (movimentação de um genoma para outro lugar da célula) e não tem filamento de actina para se espalhar de célula para célula.
https://www.researchgate.net/figure/292995554_fig1_Figure-11-Steps-in-filopodium-initiation-elongation-and-retraction-Used-by-permission
http://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(13)01444-9
RESPOSTAS IMUNES
Durante resposta imune inata
Ativação da células NK ativadas pelo interferon gamma (IFN-Ƴ)
Liberação dos IFN-α e IFN-β
Ativação das células NK, na maturação das células dendríticas e na produção da interleucina-12 (IL-12) - estimula os linfócitos T helper CD4 na imunidade celular 
Quando as rickettsias infectam o endotélio vascular as células produzem as IL-6, IL-8
Ativação
dos MCP-1 (monócitos e macrófagos).
Quando os macrófagos fagocitam as Rickettsias ele liberam o tumoral de necrose alfa (TNF-α).
OBS: as IL-1 e IL-6 são citocinas proinflamatórias e ativam o sistema imune inato e a adaptativa quando há uma infecção rickettisial exacerbada.
RESPOSTAS IMUNES
A infecção do endotélio vascular ativa o fator nuclear kappa B (NF-k B)
Inibição das NK e futuramente os linfócitos T citotóxico 
RESPOSTAS IMUNES
Resposta Imune Adaptativa 
As células endoteliais liberam o INF-Ƴ e TNF-α resultando em óxido nítrico rickettsial.
As citocinas + óxido nítrico (lipofílico) – controle das Rickettsias no vasos.
Autofagia (autofagolisossomos) –Algumas Rickettsias inibem a autofagia.
Ativação dos genes CCL2, CCL3 em bovídeos e canídeos e CCL5 em humanos pelos INF-Ƴ, TNF-α e IL-1β.
Aumento de peroxido de hidrogênio intracelular – inibição da parede bacteriana.
Aderência endotelial e infiltração de linfócitos CD4 e CD8 fora do lúmen intersticial.
A vacinação experimental em animais desenvolve uma imunidade evitando a reinfecção. A vacinação e atenuada e faz com que a virulência tenha um fator menor imitando uma resposta imune adaptativa.
	
PATOFISIOLOGIA
Alterações fisiopatológicas no corpo associadas a infecções por Rickettsias sp. são severas em pacientes humanos causando efeito multissistêmicos nas microcirculações por efeitos de citocinas.
Edemas, hipovolemia, hipotensão e em casos severos isquemia.
ARTRÓPODES VETORES DO COMPLEXO FEBRE MACULOSA
Os artrópodes hematófagos são parasitos encontrados em todo o mundo, estando distribuídos nos mais diversos ambientes, principalmente em locas com altas vegetações, florestas, locais húmidos ou secos, com altas ou medias temperaturas. 
Os carrapatos da família Ixodidaes estão adaptados a todos os ambientes citados.
*Ácaros e pulgas variam de acordo com a temperatura, vegetação e animais parasitados.
ARTRÓPODES VETORES DO COMPLEXO FEBRE MACULOSA
Os carrapatos da família Ixodidae são os principais disseminadores dos agentes, sendo os carrapatos dos gêneros Amblyomma, Dermacentor, Ixodes e Riphicephalus os principais transmissores no mundo e o Amblyomma no Brasil. Os carrapatos ixodideos são parasitas hematófagos que transmitem o agente durante o repasto sanguíneo que pode durar de 6 a 10h de parasitismo.
Os principais vetores são no mundo são: Riphicephalus sanguineus, Complexo Amblyomma cajennense 
ARTRÓPODES VETORES DO COMPLEXO FEBRE MACULOSA
Nos carrapatos as bactérias se multiplicam nas células intestinais, ovarianas, glândulas salivares, células do pedículo, nas células dos túbulos de Malpighie e na hemolinfa. As infecções entre os carrapatos podem ser de forma ovariana, transestadial e transovariana.
Nos ovários do carrapato fêmea, a bactéria é encontrada em todas as etapas do desenvolvimento dos oocitos estando normalmente localizada nas periferias do oocisto
ARTRÓPODES VETORES DO COMPLEXO FEBRE MACULOSA
Complexo Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheops...
A transmissão transovariana e transestadial (BROWN E MAULOSO, 2016).
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4870301/
EPIDEMIOLOGIA
https://figshare.com/articles/_Global_distribution_of_spotted_fever_group_rickettsias_potentially_transmitted_by_Rh_sanguineus_threatening_humans_all_over_the_world_including_3_recognized_pathogens_R_conorii_R_massiliae_R_rickettsii_which_is_also_transmitted_by_Dermacentor_spp_and_Amb/586613
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo conclui que as bactérias do complexo febre maculosa são bactérias altamente adaptáveis ao sistema imunológico, causando danos multissitêmicos.
As enfermidades causadas por rickettsias estão amplamente distribuídas em focos endêmicos principalmente em estações de calor, estando diretamente associadas aos artrópodes hematófagos que aparecem mais nesta ocasião parasitando animais selvagens e domésticos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Com o aumento da tecnologia, os métodos de diagnóstico e a facilidade a pesquisas contribuem muito para o acesso a dados científicos novos para a identificação de novas espécies de rickettsias, sinais clínicos e epidemiológicos ampliando mais o trabalho conjunto entre pesquisadores do ramo.