resumo hiperprolactinemia

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1) HIPERPROLACTINEMIA: é um aumento no nível de prolactina (PRL) circulante. Ela frequentemente causa problemas reprodutivos, em especial infertilidade anovulatória em mulheres. A hiperprolactinemia é a alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando em pacientes do sexo feminino (Fig. 28.1).
 Patogênese
Como a maioria dos hormônios da hipófise anterior, a PRL está sob a regulação de hormônios hipotalâmicos liberados por meio da circulação portal hipotalâmica-hipofisária. Na maior parte do tempo, a dopamina fornece sinal inibitório que impede a liberação de PRL. A estimulação é mediada pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH) produzido no hipotálamo. O balanço entre esses dois hormônios determina o nível de PRL liberado da hipófise anterior.
Etiologia
A dosagem de PRL sérica atualmente tem indicações cada vez mais amplas que incluem alterações menstruais, amenorreia, infertilidade e galactorreia em mulheres, bem como nos homens com disfunção erétil ou infertilidade. Na determinação da etiologia da hiperprolactinemia e na interpretação da dosagem da PRL, deve-se atentar para algumas armadilhas que podem levar a um diagnóstico incorreto.
Existem várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em três principais categorias: fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando há um predomínio no soro da macroprolactina (macroprolactinemia).
Causas fisiológicas. As causas fisiológicas de hiperprolactinemia mais importantes são a gravidez e a amamentação. Além disso, em situações de estresse, exercício e sono ocorre liberação de um ou mais fatores liberadores da PRL, resultando na elevação dos níveis séricos do hormônio.
Causas farmacológicas. A causa mais comum de hiperprolactinemia não fisiológica é o uso de medicações que atuam no sistema nervoso central (Tab. 28.1). O aumento da PRL ocorre por meio de diferentes mecanismos:
•Aumento da transinibição da produção central de dopamina (verapamil, heroína, morfina, análogos da encefalina).
•Inibição da recaptação de dopamina (antidepressivos tricíclicos, cocaína, anfetamina, inibidores da monoaminoxidase).
•Inibição da recaptação de serotonina (opiáceos, fenfluramina, fluoxetina).
Causas patológicas
a) Tumores e outros distúrbios hipofisários e hipotalâmicos
A hiperprolactinemia patológica, tem como principais causadores os prolactinomas, que representam o adenoma hipofisário funcionante mais comum (40 a 60% dos casos). Outros tumores da região hipotalâmico-hipofisária podem também ocorrer com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de PRL e GH ou de PRL e ACTH) ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e craniofaringiomas). Nessa última situação, esses tumores são denominados pseudoprolactinomas, pois não são secretores de PRL, mas interferem com o aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise. Lesões infiltrativas, vasculares, pós-radioterapia e sela vazia também podem causar hiperprolactinemia por produção hipotalâmica inadequada de dopamina ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária.
 b) Doenças sistêmicas
A hiperprolactinemia ocorre em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário e em 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP). Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison, reversível após a reposição de glicocorticoides. Também é um achado comum em pacientes com cirrose hepática (20% dos casos) ou insuficiência renal.
c) hiperprolactinemia idiopática
A denominação hiperprolactinemia idiopática tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal. Na maioria dos casos, trata-se provavelmente de microadenomas com diâmetros muito reduzidos (< 3 mm) que não foram visualizados pelos métodos de imagem.
 
d) hiperprolactinemia neurogênica
A elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem através do cordão medular pode ocorrer devido a lesões irritativas da parede torácica (herpes-zóster, toracotomia, queimadura, mastectomia) e doenças do cordão medular (ependimoma cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos).
 
e) Tumores extra-hipofisários secretores de PRL
Muito excepcionalmente, a hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL. Tal situação foi relatada apenas em associação a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. Devido à sua raridade, não deve ser pesquisada como rotina, a menos que haja um tumor extra-hipofisário clinicamente diagnosticado.
A PRL é controlada pelo hipotálamo. Enquanto a dopamina serve como sinal inibitório, prevenindo a secreção de PRL, o TRH causa estimulação sob determinadas circunstâncias. Aumento na liberação hormonal pela hipófise pode ocorrer por adenomas produtores de PRL ou por inflamação (hipofisite). Em geral, medicações resultam em uma elevação de PRL por meio de propriedades antidopaminérgicas. Lesões na parede torácica e estimulação mamária funcionam como estimuladores periféricos do controle autonômico, que ativam vias neurogênicas centrais, causando diminuição da liberação de dopamina dentro da circulação hipofisária. Em outros casos, como insuficiência hepática ou renal, a PRL é depurada menos rapidamente da circulação sistêmica, tendo como consequência um aumento de seus níveis.
 
Sinais e Sintomas
A hiperprolactinemia persistente interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), inibindo a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo-estimulante (FSH), prejudicando, assim, a produção de esteroides gonadais.
A hiperprolactinemia, na mulher, causa galactorreia em 80% dos casos.
Quando se investiga causas de amenorreia secundária, constata-se hiperprolactinemia em 30% da vezes.
No homem, galactorreia ocorre somente com valores extremamente altos de PRL. A ginecomastia é a manifestação de hipogonadismo secundário que surge em geral
Diagnóstico
Para a correta identificação da etiologia da hiperprolactinemia, vários fatores devem ser considerados, como história clínica, exame físico, achados laboratoriais e exames de imagem para estudo da sela túrcica.
Diagnosticada a hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias que possam elevar a PRL. É importante lembrar que o uso crônico de algumas drogas ilícitas, como a cocaína, é uma das possíveis causas de hiperprolactinemia, e essa informação pode ser omitida pelo paciente. É fundamental também que sempre se descarte gravidez em pacientes amenorreicas com hiperprolactinemia.
O hipotireoidismo primário deve também ser sempre considerado. Dados que reforçam essa possibilidade diagnóstica são achado de bócio ou cicatriz cirúrgica na região cervical anterior, radioterapia prévia de cabeça ou pescoço, metrorragia ou manifestações clássicas da hipofunção tireoidiana (intolerância ao frio, fala arrastada, sonolência, adinamia).
Galactorreia nem sempre ocorre quando há hiperprolactinemia, sendo que pode ser intermitente ou apenas evidenciável à expressão mamilar. Além disso, muitas mulheres com galactorreia são normoprolactinêmicas, caracterizando, assim, a galactorreia idiopática. Ao realizar exame físico, deve-se pesquisar também a presença de lesões irritativas ou traumáticas na parede torácica (p. ex., queimaduras, herpes-zóster, toracotomia e mastectomia), uma vez que podem determinar elevação reflexa da PRL.
Diagnosticada a hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de macroprolactinemia deve sempre ser considerada, mas a presença de galactorreia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não exclui esse diagnóstico.
Em relação ao exame de imagem, a tomografia computadorizada (TC) e em especial a RM permitem a visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro > 10 mm), bem como da maioria dos microprolactinomas (diâmetro < 10 mm). Contudo,precisa-se atentar para a possibilidade de a lesão evidenciada ser um incidentaloma hipofisário. Dessa forma, a lesão observada na RM pode ser um achado casual em pacientes cuja hiperprolactinemia resulte do uso de drogas ou da ocorrência de doenças sistêmicas, bem como naquelas com macroprolactinemia. Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária, pode ser evidenciada uma imagem pseudotumoral, inclusive com extensão suprasselar. A fim de evitar isso, os exames de imagem devem ser realizados somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas, como hipotireoidismo, cirrose e insuficiência renal. Uma exceção para essa recomendação aplica-se aos pacientes com óbvias manifestações neuro-oftalmológicas indicativas da presença de um tumor na região selar, tais como cefaleia, hemianopsia bitemporal, comprometimento de nervos cranianos (ptose palpebral, oftalmoplegia e/ou dor facial). Nessa situação, a RM está sempre indicada (Fig. 28.4).
A magnitude da elevação dos níveis de PRL pode ser de grande utilidade na determinação da possível etiologia de hiperprolactinemia, uma vez que os maiores valores são encontrados em pacientes com tumores hipofisários. Nesses casos, se o valor da PRL for menor do que 200 ng/mL, deve ser considerada a possibilidade de efeito gancho (Fig. 28.5): o excesso de PRL interfere no imunoensaio, impedindo a ligação do segundo anticorpo (sinalizador) após a ligação da PRL ao anticorpo de captura (fase sólida). O efeito gancho provoca resultados falsamente baixos, e pode ser evidenciado por meio da diluição do soro, quando os valores aumentam consideravelmente.
Observação
Uma única medida de PRL no sangue, em qualquer hora do dia, geralmente é adequada para documentar hiperprolactinemia. Devido à natureza pulsátil da secreção da PRL e ao efeito do estresse, um teste que mostrar resultados entre 25 e 40 g/L deve ser repetido.
Níveis séricos de PRL falsamente baixos podem também ser encontrados em pacientes com tumores que tenham grandes áreas císticas. Nessa situação, apesar do grande volume do adenoma, há um menor número de células lactotróficas produtoras de PRL. Uma vez excluída a possibilidade de valores falsamente baixos da prolactinemia, a detecção de níveis de PRL menores do que 100 ng/mL em um paciente com macroadenoma hipofisário é, portanto, altamente indicativa do diagnóstico de um pseudo-prolactinoma.
Prolactinomas
Tumores secretores de PRL são neoplasias benignas que correspondem a 40% dos casos de todos os tumores hipofisários. Mais de 90% desses tumores são pequenos, intrasselares e raramente aumentam de tamanho (Fig. 28.6).
Em mulheres, a maioria dos tumores é pequeno no momento do diagnóstico, e cefaleia e outros déficits neurológicos são de rara incidência. Em homens, prolactinomas geralmente tendem a ser grandes no momento do diagnóstico e podem causar disfunção de nervos cranianos, perda visual e hipopituitarismo.
Vários pacientes com microadenomas tiveram acompanhamento médico por muitos anos sem tratamento, tendo mostrado que o risco de progressão para macroadenoma em 10 anos é pequeno (aproximadamente 7%).
Em pacientes com macroprolactinomas, os níveis séricos de PRL geralmente são maiores do que 200 ng/mL, enquanto nos com microprolactinomas, em geral estão entre 100 e 200 ng/mL, mas, não raramente, podem ser menores do que 100 ng/mL. É importante salientar que macroprolactinomas volumosos podem cursar com níveis de PRL menores do que 200 ng/mL ou até mesmo menores do que 100 ng/mL devido à ocorrência do chamado efeito gancho (hook effect). O efeito gancho ocorre com mais frequência quando se usa o método imunorradiométrico (IRMA).
Prolactina nas doenças sistêmicas
Em pacientes com doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de drogas que impliquem elevação da PRL, os níveis desta geralmente são menores do que 100 ng/mL. Contudo, em pacientes com insuficiência renal medicados com a-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mL. No que se refere ao hipotireoidismo primário, há somente modesta elevação da PRL em torno de 40% dos pacientes. Em casos de síndrome dos ovários policísticos, os valores da PRL habitualmente também são menores do que 100 ng/mL.
Tratamento: O objetivo do tratamento da hiperprolactinemia é corrigir as consequências bioquímicas do excesso hormonal.
De forma mais específica, pode-se elencar os seguintes objetivos:
•Restaurar e manter as funções gonadais. •Restaurar a fertilidade. •Prevenir osteoporose. • Se houver tumor, corrigir anormalidades neurológicas, reduzir massa tumoral, preservar a função da hipófise, prevenir progressão da doença hipotalâmica.
Microadenoma e macroadenoma em RM com gadolínio e sequência T1 corte coronal. O microadenoma (painel A) é uma massa intrasselar hipodensa de 4 mm de diâmetro. O macroadenoma (painel B) é uma massa de 1 cm de diâmetro, com extensão para o quiasma óptico.
Microadenomas
Tanto a bromocriptina quanto a cabergolina diminuem a secreção de PRL e reduzem o tamanho tumoral.
A bromocriptina é o tratamento de escolha quando se tem como objetivo a restauração da fertilidade. Esse medicamento normaliza a secreção da PRL em 82% das mulheres com microadenomas e restaura a menstruação e a fertilidade em mais de 90%. O uso de agonistas dopaminérgicos deve ser continuado, a menos que a paciente engravide. A PRL deve ser dosada anualmente. Em alguns casos, a medicação pode ser interrompida, e, em 25% das mulheres tratadas por pelo menos dois anos, o nível de PRL permanece normal após a suspensão do fármaco. Caso a PRL não retorne ao nível normal após o tratamento ou caso o paciente não tolere agonista dopaminérgico, a alteração do medicamento pode ser efetiva.
Macroadenomas
Devido ao grande potencial de crescimento, todos os macroadenomas são indicações absolutas para tratamento. Deve-se iniciá-lo com agonista dopaminérgico e manter acompanhamento endocrinológico. Assim como nos microadenomas, prefere-se bromocriptina para a manutenção da fertilidade. 
Agonistas da dopamina (AgD)
Os agonistas dopaminérgicos são o tratamento terapêutico primário dos micro e macroprolactinomas. Eles normalizam os níveis da PRL, normalizam a função reprodutora, recuperam a função hipofisária, melhoram os campos visuais, tratam os sintomas, melhoram a densidade óssea e diminuem o volume tumoral (Tab. 28.2).
Em caso de gravidez, os agonistas dopaminérgicos devem ser suspensos. Um aumento do tumor na gravidez é pouco frequente (3 a 5% nos microadenomas e 15 a 30% nos macroadenomas).
 Hipofisectomia e radioterapia: A ressecção de tumores associados à PRL aumentada requer considerações cuidadosas como parte do tratamento. A ressecção pode ser indicada em casos de pacientes com adenomas não funcionantes ou outros adenomas não lactotróficos associados à hiperprolactinemia e em pacientes que não obtiveram bons resultados com a terapia médica. Os melhores resultados obtidos com ressecção transfenoidal de prolactinomas estão limitados a centros de grande experiência.