Apotose

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Apoptose
Apoptose
Conceito:
É o processo de morte celular programada, ou seja, uma auto destruição celular.
Etimologia:
APO+ PTOSIS= queda das folhas.
Estímulos Fisiológicos 
Casos de involução de estruturas fetais durante o desenvolvimento embrionário do feto.
Estímulos Fisiológicos 
Involução de tecidos regulados por hormônios 
Estímulos patológico 
Lesão por isquemia ou hipóxia
 Lesões por material genético (DNA) da célula
Alterações celulares
O citoesqueleto se desmonta devido à ruptura de seus filamentos.
Encolhimento celular. 
Os filamentos laminares se dissociam
Condensação da cromatina
Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos.
Fagocitose das células ou corpos apoptóticos pelos macrófagos principalmente.
Alterações celulares
Proteínas da família bcl-2
Proteínas indutoras e repressoras de morte celular por apoptose; 
Participam ativamente da regulação da apoptose
Regulam a permeabilidade da membrana externa da mitocôndria;
Previnem a liberação de citocromo C e são chamadas de reguladores anti-apoptóticos.
Proteínas inibidoras da apoptose
Capacidade de inibir a atividade das caspases efetoras 3 e 7, da caspase iniciadora 9;
Foram primeiramente isoladas do genoma de baculovírus;
Durante a apoptose, as IAP são removidas por uma proteína liberada da mitocôndria denominada Smac/ DIABLO;
Smac/DIABLO + citocromo citoplasma
Citocromo c + APAF-1 caspase-9;
Smac/DIABLO remove as IAP de sua ligação inibitoria com caspases;
Proteínas inibidoras da apoptose
Cinco diferentes membros das IAP já foram descritos : NAIP; XIAP; c-IAP-1; c-IAP-2 e survivina.
proteína p53
Participam do processo de checagem da integridade do DNA;
Atuam na fase de G1 da interfase;
Podem agir de duas maneiras: permitindo o reparo do DNA e fazendo a transcrição da proteína mdm-2 ou ativação da apoptose;
Sua mutação pode gerar câncer. 
Caspases
As caspases sinalizam para a apoptose e clivam substratos levando á condensação e fragmentação nuclear, externalização de fosfolipídios de membrana que irão sinalizar para estas células serem fagocitadas por macrófagos.
Caspases
São conhecidas 14 caspases humanas, sendo que seis (caspases 3, 6, 7, 8, 9, 10) participam da apoptose;
São ativadas por clivagem proteolítica;
Existem dois tipos de caspases: caspases iniciadoras (iniciação) e caspases efetoras (clivagem) ;
Ativação da apoptose
As células se mantém viva por fatores tróficos. Esses interagem com a membrana celular ativando fosfatidilinositol 3- cinase (P13-K).
Ativação da apoptose
Ativadas, as p13-K, fosforilam o fosfatidilinosito 3,4 e 5- Tritofosfato (PIP3);
O PIP3 se liga a uma cinase chamada PDK1.
Ativação da apoptose
A PKD1, fosforila a cinase B;
A cinase B por sua vez, fosforila a proteina BAD, que inativa se liga a 14,3,3 e fica isolada da BCL2, impedindo a apoptose
Ativação da apoptose
A ausência do fator trófico, ativa a BAD, que logo se separa da 14,3,3 e se liga a BCL2, deixando ela inativa.
A BCL2 inativa, abre passagem para o citocol de moléculas como AIF e o Citocromo c.
Ativação da apoptose
A AIF inverte as fofaditilserinas, que vão para a camada externa da membrana atraindo os macrófagos , alem de induzir a condensação da cromatina e ativação das endonucleases.
Citocromo c, combina com a APAF-1, que une a caspase-9, que incide sobre a caspase-3 ativando a apoptose.
Mecanismos da Apoptose
A apoptose pode ocorrer por duas vias , Intrínseca e Extrínseca.
Via Intrínseca
Também chamada de mitocondrial ocorre quando há retirada de fatores de crescimento ou de hormônios ou quando acontece lesão ao DNA.
Os sinais que são traduzidos em respostas a estes insultos convergem para a mitocôndria que fornece energia para a apoptose e liberam citocromo c no citoplasma que ativam as capases.
Via Extrínseca
É desencadeada pela ligação especificos a um grupo de receptores de membrana da superfamilia dos receptores de fatores de necrose tumoral (rTNF). Esta ligação é capas de ativar a cascata das caspases.
Apoptose na patogênese de doenças
Apoptose na patogênese de doenças
A falha na morte celular apoptótica está envolvida na patogênese de várias doenças humanas, incluindo câncer, doenças autoimunes, e infecções virais. Em contrapartida, um grande número de doenças associadas com perda celular, como doenças
Neurodegenerativas, AIDS, e osteoporose, podem ser consequência de altas taxas de morte celular.
Doenças associadas a diminuição da apoptose
Câncer 
Apoptose insuficiente;
Atividade descontrola
da da BCL-2;
Proteção em excesso.
Doenças associadas a diminuição da apoptose
Doenças autoimunes 
Originados na medula óssea, amadurecem na glândula do Timo: Linfócitos T;
São células de defesa contra microrganismos , células cancerosas ou células infectadas;
Linfócito T defeituosas produzem receptores que se ligam a célula sadias do próprio organismo; 
Se liberadas podem provocar doenças autoimunes;
A apoptose é induzida, eliminando-a.
Doenças associadas com aumento da apoptose
AIDS
Células invadidas por vírus deixam de fabricar suas proteínas para fabricar a dos invasores;
Indução de apoptose em células sadias;
A proteína virótica GP120 através dos receptores CD-4 infecta os linfócitos T auxiliares;
 o GP120 presente no sangue dos portadores do vírus induzem células sadias sofrerem apoptose
Vírus da HIV atacando células do sistema imune
Doenças e apoptose 
1.Cancer
Linfomas foliculares
Carcinomas
Tumores dependentes de hormônios
De mama, próstata e ovário.
2- Doenças auto-imunes
Lúpus eritematoso sistêmico 
Glomerulonefrite imune
1- AIDS
2-Doenças neurodegenerativas
Alzheimer
Parkinson
Esclerose lateral amiotrópica
Retinite pigmentosa
Degeneração cerebelar 
Apoptose Insuficiente 
Apoptose Excessiva
Doenças e apoptose 
3- Infecçoes viróticas
Herpesvírus
Poxvírus
Adenovírus 
3- Síndrome mielodisplasicas 
Anemia aplastica
4- Lesões isquêmicas
Infarto do miocardio
Acidente vascular cerebral
5- Doenças do fígado induzido por toxinas
Álcool
 
Apoptose Insuficiente 
Apoptose Excessiva
Apoptose x Necrose 
Necrose
Apoptose
Estímulos
Anoxia, agentesbacterianos, químicos e físicos.
Fisiológicos :fatores de crescimento.
Patológico:virus, radiação, fatores de crescimento.
Morfologia
Afeta grupo de células,edema intracelular, rompimento das organelas e da membrana.
Ocorre em células isoladas,organelas intactas,invaginaçãoda membrana,
enrugamento celular , formação de corposapoptoticos.
Apoptose x Necrose 
Fragmentação do DNA
Aleatória,ação de enzimas liberadas com ruptura das organelas.
Intracelular,ação deendonucleasesespecificas.
Bioquímica
Não requer energia,sem síntese de proteínas e não há controle genético.
Requer energia,síntese de proteínas e comando genético.
Reação tecidual
Inflamação local e consequências clinicas.
Sem inflamação e danos paro o organismo .
Apoptose x Necrose 
http://www.ufrgs.br
https://scholar.google.com.br
APS – PATOLOGIA BÁSICA APOPTOSE E NECROSE Professora Priscila Resmer
Bases da Biologia Celular e Molecular - Eduardo de Robertis e José Hib, 4ª Ed
Histologia Básica Luiz C. Junqueira , José Carneiro 10ª edição