Estudos_Caso_Controle

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Estudos de
caso-controle
Joaquim Valente
Temas:
Característica do desenho e esquema básico
Comparação com estudos de coorte
Definição de caso
Critérios de inclusão e critérios de exclusão
Casos incidentes ou casos prevalentes
Fontes dos casos
Representatividade dos casos
Base hospitalar ou base populacional
Seleção dos controles
Fontes de controles
Base populacional, base hospitalar ou grupo especial
Vantagens e desvantagens
Medidas de associação
Esquemas amostrais: tradicional, caso-coorte, aninhado
Vieses
Pareamento
Tipo de pareamento: de frequência ou individual
Análise de estudos pareados
Vantagens e desvantagens dos estudos pareados
Estudos de caso-controle
Características do desenho
Começa com um grupo de casos de uma 
doença ou condição 
Pessoas sem a condição ou doença são 
selecionadas como controles, ou como 
um grupo de comparação
Estudos de caso-controle
Características do desenho
O estudo procura, então, comparar 
casos e controles em relação a 
exposições prévias 
Porque casos e controles vão do efeito 
para a causa, alguns investigadores 
referem-se a esses estudos como 
retrospectivos
Estudos de caso-controle
Características do desenho
Estudo observacional que envolve a 
identificação de indivíduos com (casos) 
e sem (controles) uma determinada 
doença
A prevalência (ou nível) de exposição 
prévia a determindo fator é, então, 
mensurada em cada grupo
Estudo de Caso-controle
Esquema básico
Desfecho
População de estudo
Casos
Controles
Estudo de Caso-controle
Esquema básico
Desfecho
População de estudo
Casos
Controles
Tempo
Estudo de Caso-controle
Esquema básico
Tempo
Desfecho
População de estudo
Casos
Controles
Expostos
Não-expostos
Expostos
Não-expostos
Comparação de estudos de coorte &
estudos de caso-controle
Estudos de caso-controle diferem dos 
estudos de coorte na maneira como 
indivíduos do estudo são incialmente 
selecionados
Comparação de estudos de coorte &
estudos de caso-controle
Um estudo de coorte segue 
população/populações para observar a 
experiência de doença
Estudos de caso-controle diferem dos 
estudos de coorte na maneira como 
indivíduos do estudo são incialmente 
selecionados
Comparação de estudos de coorte &
estudos de caso-controle
O desenho de caso-controle consiste em 
uma técnica eficiente de amostragem 
para medir associações entre exposição 
e doença em uma coorte ou base de 
estudo
Comparação de estudos de coorte &
estudos de caso-controle
A identificação da base de estudo 
apropriada, da qual serão selecionados 
os controles, é o mais importante 
desafio no desenho de estudos caso-
controle
Base de estudo
Consiste no conjunto de pessoas ou 
pessoa-tempo, no qual indivíduos 
doentes se tornam casos
Seleção de casos
O grupo de casos consiste de todos os 
indivíduos (ou uma amostra 
representativa) com o desfecho de 
interesse que ocorrem na coorte 
definida, em um período de seguimento 
especificado
Definição de caso
É essencial a existência de critérios 
precisos para a definição de caso
Definição de caso
O ideal é requerer uma evidência objetiva 
de que os casos realmente têm a doença, 
ou condição de interesse, mesmo que 
alguns casos verdadeiros (mas sem 
confirmação) tenham que ser eliminados
Definição de caso
A aceitação de casos menos 
documentados pode implicar na diluição 
do grupo de casos, com alguns não-
casos, diminuindo a probabilidade de 
encontrar uma associação, mesmo 
quando ela realmente existe
Definição de caso
A definição de caso deve ser 
estabelecida de maneira que não exista 
ambiguidade sobre tipos de casos e 
estágios da doença que devem ser 
incluídos ou excluídos do estudo
Definição de caso
Garantindo que os casos sejam um 
grupo relativamente homogêneo, 
maximizamos a probabilidade de 
detectar relações etiológicas 
importantes
Definição de caso
Os critérios de elegibilidade devem 
incluir outros critérios de inclusão, como 
idade, local de residência, capacidade de 
prestar a informação, entre outros
Definição de caso
Critérios de Inclusão
Critérios de Exclusão
Classificação dos estudos
Casos incidentes
Casos prevalentes
Classificação dos estudos
Casos incidentes
Todos os casos novos que ocorrrem em 
uma população dentro de um período de 
tempo determinado
Casos prevalentes
Todos os casos existentes em uma 
população em um determinado ponto do 
tempo (ou dentro de um período de 
tempo muito curto)
Casos incidentes vs prevalentes
A principal desvantagems de utilizar uma 
série de casos prevalentes é o fato de 
que indivíduos com um longo curso de 
doença tendem a ser super-
representados, uma vez que, por 
definição, todos aqueles com uma 
duração curta deixam o pool de casos 
prevalentes devido à recuperação ou à 
morte
Casos incidentes vs prevalentes
Casos prevalentes podem não 
representar todos os casos, se alguns 
indivíduos afetados foram 
institucionalizados ou mudaram para 
outra cidade, onde existam maiores 
recursos para o tratamento
Casos incidentes vs prevalentes
Quando estudamos condições para as 
quais é difícil estabelecer uma data de 
início específica, é necessária a utilização 
de casos prevalentes
O estudo de condições muito raras e 
restrições de tempo ou recursos podem 
tornar necessária a utilização de casos 
prevalentes
Fontes de casos
Base hospitalar
Base populacional
Estudo de caso-controle
de base hospitalar
Consiste na identificação de pessoas 
com a doença que estiveram sob 
tratamento em um ou mais hospitais ou 
serviços de saúde, durante um período 
de tempo determinado
Estudo de caso-controle
de base hospitalar
É essencial que os critérios de 
eligibilidade sejam cuidadosamente 
especificados
Estudo de caso-controle
de base hospitalar
Esse tipo de estudo é mais comum por 
ser relativamente fácil e pouco 
dispendioso, mas pode acarretar 
problemas de seleção
Representatividade dos casos
Os casos em um estudo caso-controle 
devem ser selecionados de forma a 
serem representativos do total de 
pessoas doentes?
Representatividade dos casos
Para um estudo sobre infarto do 
miocárdio (IM) entre homens, devemos 
selecionar uma amostra aleatória de 
todos os casos de IM em uma 
comunidade ou escolher casos de IM 
entre homens de 45 a 74 anos de idade, 
admitidos em um dos cinco hospitais da 
área?
Representatividade dos casos
A escolha dos casos deve ser guiada 
mais pela preocupação com a validade 
do que com a generalização
Representatividade dos casos
A validade não deve ser comprometida 
para que a generalização seja possível, 
uma vez que a falta de confiança na 
validade dos resultados de um estudo 
impedirá qualquer possibilidade de 
generalização dos resultados
Representatividade dos casos
A habilidade de generalizar resultados 
para uma população geral é usualmente 
menos importante do que o 
estabelecimento de uma relação 
etiológica, mesmo que somente para um 
pequeno subgrupo da população
Seleção dos controles
Todos os estudos caso-controle ocorrem 
dentro de uma coorte em particular, 
embora, muitas vezes, essa coorte seja 
aberta – isto é, não seja bem definida
Logo, os controles devem ser escolhidos 
na mesma base populacional (coorte) dos 
casos
Seleção dos controles
A seleção de um grupo de comparação 
apropriado é o aspecto mais difícil e 
crítico no delineamento de um estudo 
caso-controle.
Não existe um grupo controle 
que seja ótimo para todas as 
situações
Seleção dos controles
Em estudos caso-controle, os controles 
devem representar a população da qual 
os casos foram retirados, istoé, eles 
devem fornecer uma estimativa da 
prevalência da exposição, na população 
da qual os casos surgiram. 
Seleção dos controles
Se isso não acontecer, os resultados do 
estudo provavelmente serão distorcidos, 
devido a um viés de seleção
Seleção dos controles
Os controles precisam preencher os 
critérios de elegibilidade definidos para 
os casos, exceto aqueles relacionados ao 
diagnóstico da doença
Fontes de controles
Controles hospitalares
Controles populacionais
Grupos especiais
Controles hospitalares
Grupo de controles é formado por 
pacientes dos mesmos hospitais, onde 
foram selecionados os casos, admitidos 
por outras condições que não a doença 
em estudo
Controles hospitalares
Vantagens
Facilmente identificáveis e em número 
suficiente, diminuindo os custos 
envolvidos no processo de seleção
Maior probabilidade de indivíduos sadios 
de recordar exposições ou eventos que 
antecederam a doença (reduz potencial 
para viés de memória)
Controles hospitalares
Vantagens
Maior probabilidade de estarem sujeitos 
aos mesmos fatores de seleção que 
influenciaram a escolha, pelos casos, de 
um hospital ou médico em particular
Maior probabilidade de estarem 
dispostos a cooperar com uma 
investigação do que indivíduos sadios 
(reduz viés de não-resposta)
Controles hospitalares
Desvantagens
A principal e mais crítica desvantagem é 
que, por definição, esses controles são 
doentes, e, portanto, diferem dos 
indivíduos sadios em diversos aspectos, 
que podem estar associados com a 
doença ou com a hospitalização em geral
Controles hospitalares
Exemplo
Um estudo caso-controle, de base 
hospitalar, sobre tabagismo e doença 
pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) 
pode falhar em encontrar diferença entre 
as exposições de casos e controles, 
devido à alta frequência de tabagismo 
entre os controles hospitalares
Proporção de fumantes entre os controles 
hospitalares e em uma amostra de população geral
Origem Não 
Fum
Fumantes
Número de cigarros/dia
1-4 5-14 15-24 25+
Controles 
Hospitalares
(n = 1.390) 7,0 4,2 43,3 32,1 13,4
Amostra da 
população 
geral (n = 199) 12,1 7,0 44,3 28,1 8,5
Doll R, Hill AB. A study of the aetiology of carcinoma of the lung. BMJ 1952; ii: 1271-86 
Controles hospitalares
Que doenças, ou categorias de doença, 
devem ser incluídas quando 
selecionamos um grupo de controles 
hospitalares?
Controles hospitalares
Indivíduos com doenças que se sabe 
estarem associadas com a exposição de 
interesse devem ser excluídos da série 
de controles
Indivíduos com condições que podem 
resultar em mudança nos níveis de 
exposição também devem ser excluídos 
do grupo controle
Exemplo
O tabagismo é um fator de risco 
importante para muitas doenças 
respiratórias.
Controles hospitalares
Exemplo
Objetivando estudar a associação:
Tabagismo à infarto do miocárdio
Que efeito teria a inclusão de indivíduos 
com doenças respiratórias no grupo 
controle ? 
Controles hospitalares
Controles hospitalares
Exemplo
Essa inclusão resultaria em uma 
proporção de fumantes entre os 
controles, que não seria representativa 
da população saudável, resultando em 
uma subestimação do verdadeiro risco 
associado com o tabagismo
Controles populacionais
Desvantagem
A qualidade da informação pode diferir 
entre casos e controles.
Indivíduos que não tiverem problemas de 
saúde recentemente tendem a ter menos 
motivação para participar do estudo
Controles populacionais
Exemplo
Ao estudar a relação
atividade física à doença isquêmica
Usar controles populacionais pode 
resultar em um grupo de comparação 
com alta proporção de indivíduos menos 
ativos, porque essas pessoas têm maior 
probabilidade de estarem em casa, 
quando procuradas pelo entrevistador
Grupos especiais
Uma terceira fonte de controles consiste 
em grupos especiais, como amigos, 
parentes, esposas ou vizinhos dos casos
Desvantagem
Variáveis sócio-demográficas e de 
hábitos de vida podem ser similares nos 
grupos de casos e controles
Medidas de associação
Dependendo da esquema amostral 
utilizado para a seleção dos controles, a 
razão de chances (odds ratio ou OR) de 
um estudo caso-controle fornecerá uma 
estimativa das diferentes medidas de 
associação que podem ser obtidas em 
estudos de coorte
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Se a fonte de casos incidentes for uma 
coorte fechada, com um período de 
seguimento fixo, os controles podem ser 
selecionados de três formas diferentes:
no início do período
no final do período
quando ocorrer um caso
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Entre os indivíduos livres de 
doença, no início do período de 
seguimento –
Incidência Acumulada (Risco)
CASO-COORTE
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Entre indivíduos livres de doença, 
no momento de ocorrência de um 
caso –
Taxa ou Densidade de Incidência
ANINHADO
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Entre os indivíduos livres de 
doença, no final do período de 
seguimento –
Chance
TRADICIONAL
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Entre os indivíduos livres de doença, no início 
do período de seguimento –
Incidência Acumulada (Risco)
Entre os indivíduos livres de doença, no final 
do período de seguimento –
Chance
Entre indivíduos livres de doença, no momento 
de ocorrência de um caso –
Taxa ou Densidade de Incidência
CASO-COORTE
TRADICIONAL
ANINHADO
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Exemplo
Partos ocorridos em uma cidade de porte 
médio, por exemplo, 50.000 habitantes, com 
1.000 nascidos vivos / ano
Objetivo: Estudar Mortalidade Infantil
Esquemas amostrais para
seleção de controles
À luz do que foi falado,
e para atender cada uma
das três possibilidades
Como você faria?
Esquemas amostrais para
seleção de controles
Exemplo
Indivíduos inscritos para tratamento contra 
tuberculose em um Centro de Saúde
Objetivo: Estudar ABANDONO de 
Tratamento para tuberculose
Esquemas amostrais para
seleção de controles
À luz do que foi falado,
e para atender cada uma
das três possibilidades
Como você faria?
Case-cohort design
Desenho Caso-coorte
Amostragem caso-coorte
Essa denominação é utilizada quando a 
população amostral para a seleção de 
controles é representada pelo conjunto de 
membros da coorte na linha de base
Amostragem caso-coorte
Os controles são selecionados da 
população sob risco no início do período de 
seguimento, isto é, a partir de TODA a 
população-fonte, por amostragem aleatória
Os controles são selecionados a partir dos 
denominadores utilizados na análise da 
razão de riscos (em estudos de coorte)
Amostragem caso-coorte
Essa estratégia de amostragem permite que 
alguns casos, que desenvolvam a doença 
durante o seguimento, sejam parte tanto do 
grupo de casos, como do grupo controle
Amostragem caso-coorte
Os controles são selecionados entre 
indivíduos da população, 
independentemente de vir a ter ou não a 
doença em estudo, isto é de vir a se tornar 
um caso
Como o grupo controle reflete a população 
total, um controle pode, também, vir a ser 
selecionado como caso
Amostragem caso-coorte
O papel do grupo controle é permitir que se 
estime a proporção da população total que 
é exposta
Em uma coorte fixa, essa proporção 
representa os indivíduos sob risco no início 
do estudo
A análise dos dados fornece uma 
estimativa do risco relativo
Amostragem caso-coorte
Uma das vantagens desse desenho é a 
disponibilidade de uma amostra da coorte 
(grupo controle), permitindo estimar 
prevalência e a distribuição dos fatores de 
risco
Amostragemcaso-coorte
Permite a realização de uma série de 
estudos caso-controle em uma única 
coorte, todos utilizando o mesmo grupo 
controle
Nested Case-control design
Caso-controle
aninhado em uma coorte
Seleção de controles
Se a fonte de casos incidentes for uma 
população dinâmica, pode ser difícil 
estabelecer precisamente a população 
sob risco no início e no término do 
período de seguimento
Seleção de controles
Nessa situação, o método utilizado 
preferencialmente é escolher, para cada 
caso incidente, um ou mais controles 
entre os indivíduos membros da mesma 
população, e ainda sob risco de 
desenvolver a doença, no momento do 
diagnóstico do caso
Amostragem por densidade
Os controles são selecionados 
longitudinalmente, durante todo o período 
de estudo, isto é, a partir da experiência de 
pessoa-tempo da base de estudo
Amostragem por densidade
Isto é, os controles são amostrados a partir 
dos denominadores utilizados na análise da 
razão de taxas
Em geral, os controles são selecionados do 
“risk set”: pessoas sob risco no 
MOMENTO em que cada caso ocorreu
Estudo caso-controle aninhado
Os controles representam uma amostra 
aleatória da coorte, selecionada no 
momento em que cada caso ocorre
Amostragem por densidade
Um indivíduo, originalmente selecionado 
como controle, em dado momento, pode, 
posteriormente, tornar-se um caso 
posteriormente
Estudo caso-controle aninhado
Essa amostragem permite a comparação 
dos casos com um subgrupo de membros 
da coorte que estavam sob risco de 
tornarem-se casos na ocasião em que cada 
caso ocorreu
Estudo caso-controle aninhado
É equivalente ao pareamento de casos e 
controles por duração do seguimento
Amostragem por densidade
O grupo controle está representando a 
experiência de pessoa-tempo sob risco
A análise dos dados fornece uma 
estimativa da razão de taxas de incidência
Case-based
Case-Control design
Caso-controle Tradicional
Casos & Não-casos
Desenho Caso-controle Tradicional
Os controles são selecionados da população 
ainda sob risco, no final do período de 
estudo
Nesse caso, a OR de exposição entre casos 
é equivalente à OR da doença entre 
expostos e não-expostos
Vantagens dos desenhos híbridos
Os estudos caso-controle híbridos 
constituem-se em um desenho eficiente, 
quando se necessita de informações 
adicionais que não foram coletadas para 
todos os indivíduos da coorte
Viés de memória
O viés de memória está relacionado à 
maneira com que a informação sobre a 
exposição é lembrada ou relatada pelos 
casos que experimentaram um desfecho 
adverso de saúde em comparação aos 
controles que NÃO experimentaram esse 
desfecho.
Viés de memória
Os indivíduos que experimentaram a 
doença ou outro desfecho tendem a pensar 
sobre as possíveis “causas” de sua doença 
e, assim, têm maior probabilidade de 
lembrar das histórias de exposição, 
diferentemente daqueles que não foram 
afetados pela doença. 
Viés de memória
Esse viés pode também afetar a lembrança 
dos familiares dos casos.
Número de grupos controle
Quando existe preocupação de que a 
freqüência de exposição, no grupo 
selecionado para controle, possa ser 
diferente daquela na população geral, onde 
se originaram os casos, pode-se trabalhar 
com mais de um grupo controle.
Número de grupos controle
A razão ótima de casos e controles é de 1 : 1
A medida em que aumentamos o número de 
controles por caso, o poder do estudo 
também aumenta
Número de grupos controle
Porém, não é recomendável que essa razão 
seja maior do que 1 : 4
Cuidado com a validade e o viés de 
informação, ao aumentar a razão controles 
por caso
Preocupação importante
Uma preocupação importante é a 
possibilidade de que os casos e os controles 
possam diferir em relação a características 
da exposições outras, que não aquele que é 
alvo do presente estudo
Pareamento
Pareamento
É definido como o processo de selecionar 
controles de forma que eles sejam similares 
aos casos em certas características, como 
idade, sexo, condição sócio-econômica, 
ocupação, que se julga possam ser variáveis 
de confundimento no estudo
Tipos de pareamento
Pareamento por freqüência
Pareamento individual
Pareamento por frequência
O pareamento por grupo (ou freqüência) 
consiste em selecionar os controles de 
maneira que a proporção de controles com 
determinada característica seja idêntica à 
proporção de casos com a mesma 
característica.
Pareamento por frequência
Esse tipo de pareamento requer, primeiro, a 
seleção de todos os casos. Após o cálculo 
das proporções de certas características no 
grupo de caso, é, então, selecionado um 
grupo de controles, no qual essas 
características ocorrem na mesma 
proporção que no grupo de casos.
Pareamento por frequência
Exemplo
Se 25% dos casos são casados, os controles 
serão selecionados de forma que 25% do 
grupo também sejam indivíduos casados
Pareamento individual
Para cada caso selecionado para o estudo, 
seleciona-se um controle similar a ele, em 
termos de uma ou mais variáveis específicas 
de interesse.
Esse tipo de seleção de controles fornece 
pares de casos e controles, isto é, cada caso 
é individualmente pareado com um ou mais 
controles 
Pareamento individual
Exemplo
Se o primeiro caso selecionado é uma 
mulher de 45 anos, com IMC >= 25 e < 30 kg 
por m2,
procuramos um mulher também de 45 anos e 
também com IMC >= 25 e < 30 para controle.
Problemas relacionados ao pareamento
Quanto mais variáveis selecionamos para 
fazer o pareamento, mais difícil e mais caro 
será encontrar um controle apropriado
Problemas relacionados ao pareamento
Uma vez que os casos e controles são 
pareados por uma determinada 
característica, não podemos mais analisar a 
possibilidade de que a mesma possa ser um 
fator de risco para a doença em estudo
Super-pareamento
Análise nos estudos pareados
O cálculo do Odds Ratio em um estudo 
caso-controle pareado baseia-se somente 
nos pares discordantes, sendo, portanto, a 
razão entre o número de pares nos quais o 
caso foi exposto e o controle não-exposto 
dividido pela razão do número de pares onde 
caso foi não-exposto e o controle exposto. 
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Casos
Expostos
Não-
expostos
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Controles
Expostos Não-
expostos
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Controles
Expostos Não-
expostos
Casos
Expostos
Não-
expostos
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Controles
Expostos Não-
expostos
Casos
Expostos a
Não-
expostos
d
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Controles
Expostos Não-
expostos
Casos
Expostos a b
Não-
expostos c
d
Análise nos estudos pareados
Caso-controle
pareados
Controles
Expostos Não-
expostos
Casos
Expostos a b
Não-
expostos c
d
OR = b / c
Vantagens
São mais eficientes em relação a tempo e 
custos
Permitem que sejam investigados diversos 
possíveis fatores de risco para uma mesma 
doença
Vantagens
São particularmente adequados para a 
investigação de doenças raras ou doenças 
com um longo período de indução
Desvantagens
Pode ser difícil selecionar um grupo controle 
adequado – Viés de seleção
É difícil obter medidas precisas e não-
enviesadas de exposições passadas - Viés 
de informação
Desvantagens
Pode ser difícil estabelecer a sequência 
temporal entre exposição e doença 
Não são adequados para a investigação de 
exposições raras (exceto quando a 
exposição é responsável por uma grande 
proporçãode casos)
Desvantagens
Se o estudo não for de base populacional, 
não é possível obter estimativas de 
incidência da doença entre os expostos e 
não-expostos