Questões P3 imuno respondidas

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BLOCO 1 – SCIDS
Deficiência de RAG´s
A deficiência das RAG´s é uma doença autossômica recessiva e é decorrente de uma mutação nos genes RAG1 e RAG2, cujos produtos proteicos são mediadores de clivagem durante a recombinação V(D)J que ocorre durante a formação do BCR e do TCR. Como consequência da ausência dessas enzimas, não haverá formação dos receptores dos linfócitos B e dos linfócitos T, afetando ambas as células. A célula morrerá na ontogenia causando linfopenia, visto que a ausência de receptor formado é um sinal para que esta seja direcionada para apoptose. O tratamento indicado é transplante de medula óssea.
BLOCO 2 – Deficiência na produção de anticorpos
Síndrome da hiper-IgM 
Ligada ao X recessiva
É decorrente de mutações no gene, localizado no cromossomo X, que codifica a molécula efetora da célula T, o ligante de CD40 (CD40L ou CD154), levando a uma troca defeituosa na célula B para os isótipos IgA e IgG. Consequentemente o nível desses anticorpos está reduzido, com aumento compensatório do nível de IgM. Como o gene que codifica CD40L está mutado, não há estímulo para a troca de isotipo da cadeia pesada pela célula B, pois isso requer auxílio da célula T. Há defeito também na hipermutação somática, na formação de centro germinativo, na ativação de linfócitos B e na formação de memória imunológica de B (que requerem sinalização via ligação CD40/CD40L) e de células Thelper (que fazem sinapse imunológica com a célula B através de CD40L). Além disso, defeitos na imunidade celular estão associados, pois o CD40L também está envolvido na ativação de macrófagos e células dendríticas dependentes da célula T. O tratamento é transplante de medula óssea. 
Herança autossômica recessiva
É decorrente de defeitos genéticos do CD40 ou da enzima desaminase induzida pela ativação (AID), envolvida na troca de isótipo da cadeia pesada e mutação somática.
Mutações Recessivas na Uracil N-glicosilase
É uma enzima que remove resíduos U nos genes da imunoglobulina durante a troca de classe e mutação somática.
BLOCO 3 – Deficiência na ativação e função dos linfócitos T
Síndrome do linfócito nu
É uma doença autossômica recessiva na qual o paciente expressa pouco ou nenhum HLA-DP, HLA-DQ ou HLA-DR nos linfócitos B, macrófagos e células dendríticas, e não expressam moléculas de MHCII em resposta ao INF-gama. A mutação ocorre nos genes que codificam proteínas que regulam a transcrição do MHCII. Assim, a ausência da apresentação dos antígenos pelo MHC de classe II pode resultar na seleção positiva deficiente das células T no timo, com uma redução no número de TCD4+ maduras ou ativação deficiente das células na periferia. O paciente apresenta deficiência nas respostas de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH) devido à deficiência de TCD4+ e na resposta de anticorpos a antígenos proteicos dependentes de célula T, pois as células TCD4+ são responsáveis por ativar B e induzir a troca da cadeia pesada para produção de diferentes isotipos de imunoglobulinas, e as alterações decorrente das mutações impedem que ela realize suas funções satisfatoriamente. O tratamento é transplante de medula óssea.
BLOCO 4 – Deficiências na imunidade inata
LAD1
É uma doença autossômica recessiva. No paciente, a maioria das funções leucocitárias dependente de adesão é anormal, isso inclui: aderência ao endotélio, agregação de quimiotaxia dos neutrófilos, fagocitose e citotoxicidade mediadas pelos neutrófilos, células NK e linfócitos T. As integrinas beta-2 incluem LFA-1, Mac-1 e p150,95. A doença decorre da ausência ou expressão deficiente das integrinas beta-2 (heterodímeros de CD18 e a família de glicoproteínas CD11) devido a várias mutações no gene CD18. As integrinas beta-2 participam na adesão dos leucócitos a outras células, especialmente as células endoteliais e na ligação dos linfócitos T às APCs. Há uma deficiência em manter uma resposta inflamatória por não haver infiltrado inflamatório. Além disso, o paciente possui uma ativação ineficiente de T, pois a falha na expressão de integrinas reduz o tempo de sinapse entre DC e célula T. O tratamento é transplante de medula óssea.
LAD2
É clinicamente semelhante à LAD1 e decorre da ausência do sialil Lewis X, ligante dos neutrófilos necessário para sua ligação com a E-selectina e P-selectina no endotélio ativado por citocinas. A ausência de sialil Lewis X ocorre devido a uma mutação em um gene do transportador de fucose, o que leva à falha no transporte de fucose no complexo de Golgi, levando à ausência da síntese de sialil Lewis X. Há, então, deficiência na ligação de neutrófilos ao endotélio e no recrutamento de leucócitos para os locais de infecção. O tratamento é transplante de medula óssea.
CASOS CLÍNICOS
Doença de Bruton (agamaglobulinemia ligada ao X)
A Doença de Bruton caracteriza-se pela ausência de gamaglobulina no sangue e é resultado de uma falha no desenvolvimento das células B além do estágio de célula pré-B na medula óssea. Ocorrem mutações ou deleções no gene localizado no cromossomo X que codifica a BtK, enzima envolvida na transdução de sinais do receptor de pré-célula B (pré-BCR) necessários para a sobrevivência e diferenciação das células pré-B. Dessa forma o paciente apresenta níveis reduzidos ou não detectáveis de imunoglobulinas (de todas as classes, indiscriminadamente), o número de células B (CD19-) é reduzido ou ausente no sangue periférico e tecidos linfoides, há ausência de centros germinativos nos linfonodos e ausência de plasmócitos nos tecidos. Pode haver redução do no número de células T ativadas, o que seria consequência da redução da apresentação de antígenos causada pela ausência de células B. Células B1 ainda são produzidas, pois se formam no peritônio e possuem uma forma de sobrevivência alternativa (ou por possuírem outra proteína cinase ou por conseguir substituir a ausência de BtK), mas não são detectáveis, pois são residentes e não circulam no sangue.
	O tratamento pode ser realizado por administrações periódicas de gamaglobulina contendo anticorpos pré-formados contra patógenos comuns, deve-se tratar as infecções. Ou pode ser realizado o transplante de medula óssea.
Doença Granulomatosa Crônica
A doença granulomatosa crônica é recessiva ligada ao X em 2/3 da população, com a mairia de homens afetados, e o restante dos casos são recessivos autossômicos. A doença é devido a um defeito na produção do ânion superóxido, que constitui um mecanismo microbicida importante do fagócito. Ocorrem mutações em componentes do complexo da enzima oxidase fagocitária (phox), a forma ligada ao X é causada por mutação do gene que codifica a subunidade alfa de 91kd do citocromo b558, uma proteína integral de membrana chamada phox-91. Como há deficiência de um dos grandes mecanismos microbicidas, há incapacidade de destruir os microrganismos fagocitados e as infecções ficam mais difíceis de controlar. Haverá formação de granulomas devido a uma resposta protetora cicatricial, por lesão persistente do patógeno, e não por estimulo de Th1, visto que para que este atue, é necessário destruir o patógeno.
O tratamento inclui uso de antibióticos em altas doses devido à difícil penetração entre as fibras colágenas do granuloma. Injeções regulares de INF-gama que acentua a transcrição do gene da pho91 e estimulada outros componentes do complexo da enzima oxidase fagocitária, além de aumentar o poder microbicida dos fagócitos. Admnistração de G-CSF para a neutropenia, pois estimula a produção de polimorfonucleares. 
Imunodeficiência combinada variável.
A imunodeficiência combinada variável afeta mais de um isotipo de imunoglobulina e variando os isotipos, ou seja, não se pode definir qual isotipo será afetado. A paciente apresenta baixos títulos de IgA, IgG1, IgG2 e IgG3. Esse quadro pode decorrer de mutações nos genes que codificam os receptores de TGF-beta, INF-gama e IL-10/27 e INF-gama, respectivamente, impedindo sua ação na célula B. Dessa forma, o estímulo para que ocorra a troca de cadeia de IgM para as imunoglobulinas supracitadasnão ocorre, reduzindo seus níveis séricos. 
RESPOSTA IMUNE PROTETORA CONTRA HIV/PROGRESSOR LENTO
	A resposta imune específica mediada contra vírus depende de Th1 (Reposta imune celular). A secreção de IL-12 pela APC induz a diferenciação de Th0 em Th1. Th1 secreta IL-2 e INF-gama. O INF-gama é responsável por aumentar o poder microbicida dos fagócitos, além de estimular a troca de cadeia pesada por B e a secreção de IgG1 e IgG2. IgG1 e IgG2 são opsoninas que se ligam à gp120 e à gp41 expressadas pela célula infectada, mediando sua fagocitose e destruição. O IL-2 estimula a ativação de TCD8+ a CTL que atuará sobre a célula infectada liberando granzimas e perforinas, causando morte celular.
Alguns indivíduos possuem mutação no CCR5, um dos co-receptores utilizados pelo HIV para infectar a célula. O fato de não apresentar um receptor R5 integro é importante, pois o HIV precisa de células TCD4+ ativadas para se replicar (estas fornecem reserva de nucleotídeos necessária para a replicação viral) e o R5 é expresso justamente por células T ativadas (e por macrófagos e monócitos). Além disso, a infecção é iniciada por cepas M-trópicas, que infectam monócitos, macrófagos e células TCD4+ ativadas por meio de R5. Logo, o individuo portador da mutação do gene que codifica R5 é refratário à doença e nunca se infecta. A deleção/mutação do gene não possuem efeitos na inflamação, pois a família de receptores para citocinas é grande não se restringe ao R5.
 Alguns indivíduos possuem um tipo diferente de HLA, o HLA-B-27 e por isso são progressores lentos. Esse tipo de HLA é extremamente promíscuo, e as APCs são capazes de apresentar os antígenos virais mesmo após as várias mutações realizadas pelo vírus. Dessa forma, o sistema imune continua capaz de responder e controlar a replicação viral. Entretanto, indivíduos que apresentam HLA-B-27 têm maior chance de desenvolver doenças auto-imunes, devido à promiscuidade da fenda do MHC e sua capacidade de apresentar uma gama ampla de peptídeos, incluindo os self. 
Algumas células TCD8+, quando em contato com a APC e após o reconhecimento do epítopo antigênico por TCR, ao invés de se diferenciarem em CTL (menor parte), se diferenciam em N-CTL (maior parte). Essas células N-CTL são capazes de produzir um fator antiviral produzido por células TCD8+ chamado CAF, um fator solúvel. O CAF se liga ao seu receptor CAFR presente na célula TCD4+, ativando STAT-1 que é um segundo mensageiro. STAT-1 se direciona ao núcleo, onde se liga aos LTR presentes no DNA viral, inibindo sua transcrição. A célula continua infectada, mas os LTR´s ficam inacessíveis ao NF-kB (transativador responsável por estimular a transcrição). O receptor de CAF não é expresso constitutivamente, e ocorre principalmente em indivíduos que expressam o HLA-B-27. Para que TCD8+ seja produtora de CAF, é necessário que a apresentação de peptídeos ocorra sem excesso de inflamação, e isso é proporcionado pelo HLA-B-27. A DC plasmocitóide é a principal responsável por ativar TCD8+, dessa forma, quanto maior seu número, mais a ativação de N-CTL.
MECANISMOS DO HIV
	O HIV possui mecanismos diretos e indiretos que causam desordens imunológicas no paciente HIV+. Os mecanismos diretos, que ocorrem nas células infectadas, são os seguintes: dano à membrana celular, pois o vírus brota (não causa lise da célula), mas às vezes a velocidade com que isso ocorre não é suficiente para que a célula consiga se recuperar, causando dano e necrose. Há ainda aumento da expressão das proteínas Bim e bax, que são pró-aptóticas, reduzindo a meia-vida das células infectadas. Ocorre redução na expressão de proteínas Bcl-2, que são anti-apoptóticas, pois inativam caspases. Além disso, os anticorpos produzidos pela resposta imune atacam a célula TCD4+ infectada, pois esta expressa antígenos virais na membrana, formando MAC pela via clássica e matando a célula. Células NK também são ativadas por ADCC devido à ligação à fração Fc de anticorpos opsonizantes ou pela ação de KIR/KAR (deve haver ausência de sinal inibitório para que a NK seja ativada), ambas culminando na morte celular.
	Os mecanismos indiretos, que agem nas células não infectadas, são descritos a seguir. A célula infectada expressa gp120 e gp41 na membrana, entretanto o gp120 não está covalentemente ligado à gp41 de modo que se solta facilmente, podendo se tornar solúvel (sgp120). Ao se ligar ao CD4 das células TCD4+ e das células dentriticas plasmocitóides (importantes para a produção de CAF), sgp120 induz anergia/apoptose por fornecer um sub-segundo sinal a essas células, que não é suficiente para ativá-las, levando-as ao estado de anergia. Há ainda ação da sNEf, que é uma proteína não-estrutural do HIV, secretada pela céula infectada para aumentar a replicação viral. A sNef reduz a expressão de HLA-A e HLA-B (MHCI clássica) e CD1 (apresentam antígenos timo-independentes) em células não infectadas. Ao reduzir a expressão de HLA-A e B e de CD1, o vírus reduz a apresentação de seus peptídeos para TCD8+ e de antígenos timo-independentes para linfócitos T primitivos, respectivamente. A sNef também aumenta a expressão de HLA-E, que induz T regulatórias que inibem Th1, reduzindo assim a resposta imune protetora (RIC) permitindo que o vírus permaneça mais tempo no organismo. Além disso, HLA-E inibe a função da NK, que entende que a biologia da célula está preservada e o KIR é ativado, não havendo morte celular, pois NK não libera granzimas nem perforinas. A sTat é uma proteína transativadora (não-estrutural) presente no genoma do HIV para aumentar sua infectividade e é secretada pela célula infectada. A sTat inibe a secreção de IL-12, que é importante na diferenciação de Th0 em Th1 e INF-alfa pelas mDC e pDC respectivamente. Há ainda ação da gp41 solúvel (sgp41), secretada pela célula infectada, que aumenta a expressão de NKp44L nas células TCD4+. O NKp44L é um KIR expresso normalmente em células NK, e quando a TCD4+ que possui esse KIR reconhece o MHCI, presente em todas as células do corpo, ela é inibida e não pode realizar suas funções.
CÉLULAS QUE O HIV INFECTA
	São monócitos, macrófagos, células dendríticas e linfócitos TCD4+. Monócitos, macrófagos e DCs apresentam receptor R5 utilizado pelas cepas M-trópicas para infectar a célula. Linfócitos TCD4+ (virgens e de memória central) possuem receptor R4 utilizado por cepas T-trópicas para infectar a célula. Além disso, monócitos, macrófagos e DC´s possuem baixos níveis de CD4, diferente do linfócito TCD4+ que apresenta esta molécula em altos níveis. O HIV utiliza CD4 e o co-receptor (R4 ou R5) para infectar a célula.