Endocrinologia 1ª prova

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Endocrinologia – Primeira prova
Obs.: Não se trata do gabarito da prova ! Essas questões foram respondidas por um aluno da turma 91, com o máximo de atenção e dedicação possíveis. As respostas na prova não necessariamente precisam ser tão completas e específicas. Esse roteiro foi feito para revisar o conteúdo, em geral. Obviamente, essas respostas são passíveis de apresentarem erros.
Defina:
Hormônio
Hormônios são mensageiros químicos (moléculas informativas) produzidos em determinado órgão (geralmente glândulas endócrinas), liberados na circulação para produzir seu efeito sobre um órgão-alvo distante, onde agem sobre receptores. São classificados em peptídicos ou proteicos (grande maioria dos hormônios), derivados de aminoácidos tirosina (T3 e T4, por exemplo) e esteroides (cortisol e aldosterona, por exemplo). Na maioria das vezes, os hormônios são produzidos na forma de um pré-pró-hormônio (proteína muito grande, biologicamente inativa) que sofre sucessivas clivagens até que atinja uma forma ativa (hormônio). Os hormônios podem ser transportados até seu tecido-alvo livremente ou ligados a proteínas transportadoras (BP – binding proteins). Os hormônios circulam em pequenas quantidades, são liberados em circulação sistêmica ou restrita, derivam de precursores sistêmicos, respeitam biorritmos e têm ação permissiva sobre outros hormônios.
 
Receptor
Os receptores são proteínas que, quando estimuladas por determinado ligante, desencadeia uma resposta celular desejada. Existem receptores transmembranários (Proteína G, Tirosina Quinase, JAK Tirosina Quinase) ou intracelulares (receptores para esteroide e receptores intranucleares). Essas proteínas reconhecem moléculas específicas, pelo fato de possuírem especificidade/afinidade por essa determinada molécula. Quando ativados pela ligação com seu hormônio, os receptores sofrem uma alteração conformacional e transmitem um sinal para os alvos intracelulares, ativando ou inativando um sistema efetor, o que desencadeia os efeitos biológicos daquele hormônio. Importante: a mudança conformacional pode abrir ou fechar canais iônicos, pode ativar ou desativar enzimas participantes dos processos intracelulares ou aumentar ou diminuir a expressão gênica de proteínas específicas. O receptor é aceito como um “divisor de águas” no processo endócrino, sendo uma importante referência para classificar os distúrbios da regulação hormonal (distúrbios pré-receptores, por condições do receptor, pós-receptores).
regulação parácrina e endócrina
Essas definições são dadas conforme o local onde o efeito biológico foi produzido em relação ao local de produção do hormônio. 
A regulação parácrina ocorre quando o hormônio liberado exerce seu efeito biológico sobre uma célula vizinha (contígua), normalmente estando essa célula no mesmo órgão ou tecido. Essa comunicação tão próxima geralmente ocorre pelos canais do líquido intercelular ou das junções abertas. Exemplos de efeitos parácrinos são vistos no pâncras, no testículo, no ovário, na hipófise.
Já na regulação endócrina (ou telécrina), os hormônios obrigatoriamente caem na circulação sanguínea para exercerem suas funções em uma célula-alvo distante. A maioria dos hormônios são conhecidos, principalmente, por seu efeito endócrino.
Quais as principais características dos hormônios das famílias hipofisárias:
A divisão dos hormônios da adenoipófise em famílias agrupa hormônios com características bioquímicas (p. exemplo, peso molecular e número de AA’s) comuns e que agem em receptores semelhantes. São 3 as famílias existentes: mamosomatotróficas, glicoproteica e proopiomelanocortina.
Mamosomatotrófica
Essa família agrupa os hormônios GH e Prolactina (PRL). Ambos os hormônios agem em receptores JAK Tirosina Kinase. O GH e a PRL possuem o peso molecular bastante parecido, assim como uma semelhança no número de aminoácidos que os compõem. Além disso, possuem um gene ancestral comum. São essas características que os fazem estruturalmente bastante semelhante, o que dificultou o processo de purificação da PRL, por exemplo (sempre se chegava a uma estrutura muito parecida com a do GH e, por isso, achavam que era GH. Apenas mais tarde foi possível diferenciá-los).
O GH (growth hormony) é liberado pelos somatotropos da adenohipófise. A síntese e secreção de GH são controlados, a grosso modo, por um balanço entre um hormônio estimulador (GHRH) e um hormônio inibidor (somatostatina), ambos produzidos e secretados pelo hipotálamo (de fato, existem vários outros fatores que controlam esse balanço). A secreção de GH é pulsátil e seu pico acontece durante a noite, aproximadamente três horas após o sono profundo. Os níveis circulantes de GH aumentam durante a infância, são máximos durante a puberdade e caem com o envelhecimento. A secreção de GH é estimulada, principalmente, pelo GHRH, mas também pela grelina, pela melatonina, no sono, na hipoglicemia (estímulo agudo), pelos hormônios esteroides em pequenas doses (o famoso “estirão da puberdade”), pelo exercício físico aeróbico, pelo estresse (estímulo agudo). A secreção de GH é inibida, principalmente pela somatostatina, mas também pelo CRH, pelo neuropeptídeo Y, pela glicemia e ácidos graxos elevados (característico da obesidade), pelo estresse emocional prolongado (p. exemplo, privação social), entre outros. O efeito metabólico do GH é anabolizante, podendo atuar de duas maneiras: direta e indireta. Em sua ação direta, o GH atua como um fator lipolítico (em especial, na região abdominal) e um fator indutor de síntese protéica (formação de músculos, principalmente). Em sua ação indireta, o GH estimula o fígado a produzir os IGF’s (insuline-like growth factors). Os IGFs, ou somatomedinas, são fatores de cresimento que, de fato, participam do crescimento das vísceras e linear dos ossos. O GH é transportado da hipófise ao fígado pelas GHBPs (binding proteins) e os IGF’s são transportados do fígado para os tecidos-alvo pelas IGFBP. O GH possui três isoformas, das quais apenas uma é biologicamente ativa (22kD) . 
A prolactina (PRL) é o outro hormônio pertencente à família mamosototrófica. Assim como o GH, para exercer seus efeitos biológicos, também se liga a receptores JAK Tirosina Kinase. Levou-se muito tempo para isolar a prolactina, já que estruturalmente é muito parecida com o GH, porém, foram descobertas três isoformas, das quais apenas uma é biologicamente ativa (a monomérica = 23kD). A PRL está tonicamente inibida pela dopamina produzida na hipófise (PRL é o único hormônio inibido pela hipófise). Outros fatores, como o somatostatina e o GABA, também inibem a PRL, mas possuem papel muito menos relevante que o da dopamina. Os fatores estimuladores (TRH, VIP, PACAP) são secundários, ou seja, mais discretos que os fatores inibitórios. Dentre os fatores fisiológicos que estimulam a secreção PRL, é importante destacar: os elevados níveis de estrógeno atingidos na gestação, a sucção mamilar e/ou os estímulos táteis no mamilo (importante reflexo neuroendócrino), exercícios físicos, estresse, sono, entre outros. Algumas substâncias químicas inibem a dopamina, o que eleva o nível de prolactina. São eles: antidepressivos, anti-convulsivantes, anti-hipertensivos, narcóticos. Distúrbios hipotalâmicos, como tumores, modificam o tônus de dopamina, aumentando ou diminuindo a prolactina. Distúrbios hipofisários também alteram a concentração de prolactina (ex.: prolactinomas = tumores produtores de prolactina OU quaisquer alterações na haste hipofisária, como macroadenomas, hipofisite, síndrome da sela vazia, etc). As principais ações da PRL consistem em desenvolvimento/crescimento da glândula mamária, síntese de leite (a ejeção de leite é feita pela ocitocina) e manutenção da secreção de leite. Porém, não só de mama vive a prolactina. Ela também atua no equilíbrio hidroeletrolítico do corpo, aumentando a retenção de água (para isso, atua nos rins, no intestino e nas glândulas sudoríparas). Atua no crescimento e desenvolvimento da pele, do cabelo,do fígado (proliferando células e ativando enzimas). A hiperprolactinemia pode causar sintomas, como: galactorreia (secreção indevida de leite), retenção de líquidos, infertilidade (inibe LH e FSH), irritabilidade, entre vários outros.
Glicoproteica
Na família glicoproteica, encontram-se os hormônios LH, FSH e TSH. Entre eles, possuem peso molecular e número de aminoácidos semelhantes. Estrutralmente são caracterizados por possuírem uma subunidade alfa comum aos três, o que lhes confere afinidade pelo receptor, e uma subunidade beta exclusiva (única para cada um deles), o que lhes confere especificidade ao seu receptor. Esses hormônios glicoproteicos estão entre os maiores hormônios conhecidos.
pró-ópio-melanocortina
Essa família agrupa hormônios provenientes de um precursor comum (POMC) que é um pró-hormônio sintetizado pelos corticotropos da adenoipófise. A família POMC é constituída pelo ACTH, pela lipotrofina, pela endorfina e pelo MSH. Esses hormônios não são tão parecidos entre si, como são os hormônios da família glicoproteica, mas mesmo assim são agrupados em uma família. A produção e secreção de hormônios derivados do POMC são reguladas, principalmente, pelo hormônio de liberação da corticotropina (CRH), produzido no hipotálamo. Um aspecto clínico muito importante relacionado a um de seus hormônios é a Doença de Addison: caracterizada por uma deficiência na suprar-renal, o que resulta num baixo nível de cortisol. As alças curta e ultralonga fazem aumentar, respectivamente, o nível de ACTH e de CRH. Assim, o MSH também aumenta (possui mesmo precursor – POMC – que o ACTH). Isso é caracterizado, clinicamente, pela pigmentação exacerbada de áreas não-comumente expostas à radiação solar como, por exemplo, as gengivas.
 
Desenhe os receptores para:
 GH
JAK Tirosina Kinase
 GHRH
Proteína G
IGF-1
Tirosina Kinase
Diga quais sãos os fatores estimulatórios e inibitórios da PRL. Quais os principais fatores fisiológicos e patológicos que elevam a síntese de PRL?
O principal fator inibitório da prolactina (PRL) é a dopamina proveniente do hipotálamo, cujo trajeto se faz pela haste hipofisária. Essa inibição é feita tonicamente. Além da dopamina, somatostatina e GABA também inibem a secreção de PRL pela adenoipófise. Os fatores estimulatórios (TRH, VIP e PACAP) existem, porém são secundários. 
A síntese e secreção de PRL pode ser elevadas de várias maneiras. Durante a gravidez, os elevados níveis de estrógeno fazem essa elevação, como que para preparar as mamas para a lactação futura. Já no período de lactação, a sucção mamilar do recém-nascido e/ou estímulos táteis no mamilo da lactente também aumentam a PRL, caracterizando, assim, um clássico reflexo neuroendócrino. O exercício físico, o sono e o estresse também podem elevar a PRL circulante. Esses são todos fatores fisiológicos de elevação da PRL.
Dentre os fatores patológicos, podemos mencionar distúrbios hipotalâmicos e distúrbios hipofisários. Um tumor hipotalâmico, uma doença infiltrativa, radioterapia craniana são exemplos de situações em que o tônus dopaminérgico do hipotálamo pode ser alterado, fazendo que o controle de secreção de PRL também seja alterada. Em contrapartida, esse tônus de dopamina pode estar em seu nível habitual, porém seu transporte pelo eixo hipotálamo-hipofisário pode estar comprometido, por exemplo, em um macroadenoma, em uma hipofisite, em uma secção de haste devido a um TCE, entre outros. Em outra situação, apesar do tônus inibitório estar regularizado, a produção de PRL pode estar aumentada devido a um prolactinoma (tumor produtor de prolactina). Esses são todos fatores patológicos de hiperprolactinemia, que podem ter como sintomas: galactorreia, inchaço por retenção de líquidos, irritabilidade, infertilidade, entre outros. 
Alguns fármacos também aumenta a secreção de PRL: anti-depressivos, anti-convulsivantes, antagonistas H2 (usado para gastrite), anti-hipertensivo, narcóticos (maconha, i.e.), entre outros. Todos eles alteram o tônus dopaminérgico, diminuindo-o; consequentemente, a PRL estará elevada.
Descreva a ação direta e indireta do GH.
O hormônio do crescimento (GH) tem efeitos metabólicos anabolizantes e pode exercê-los tanto de maneira direta quanto indireta. Sua ação direta consiste no transporte de GH pelas GHBPs (GH binding proteins) até o tecido-alvo, na ligação do GH aos receptores (JAK Tirosina Quinase) desses tecidos e, consequentemente, na sinalização intracelular para obtenção dos efeitos biológicos características dessa ação. É muito importante frisar que essa ação direta do GH não é responsável pelo crescimento linear dos ossos. No tecido adiposo, o GH aumenta a lipólise (em especial na região abdominal) e antagoniza a insulina (diminui a captação de glicose), sendo caracterizado como um hormônio hiperglicemiante. Nos músculos, o GH aumenta a captação de glicose e aumenta a síntese proteica. 
Em sua ação indireta, o GH é transportado até o fígado, onde são produzidos os fatores de crescimento (IGF – insuline-like growth factor). Os IGFs são transportados até os tecidos-alvos pelas IGFBP (IGF binding proteins), onde atuam no crescimento linear de ossos. Isso se faz, pois a condrogênese está estimulada, assim como o alargamento da placa epifisária. As IGFs também participam do crescimento das vísceras.
Quais os diferentes limites de ADH? Esquematize os mecanismos de controle da água.
O ADH é um hormônio produzido nos núcleos supra-óptico e paraventricular do hipotálamo e que desliza (não ao pé da letra, o transporte é ATIVO!) junto das neurofisinas através dos neurônios magnocelulares para ser armazenados na hipófise posterior (neurohipófise). Sua principal ação é aumentar a reabsorção de água nos rins e, por isso, recebe o nome de hormônio antidiurético. A secreção de ADH é estimulada pelo aumento da osmolalidade plasmática e/ou por hipovolemia. 
O estímulo mais importante e sensível para a secreção de ADH são alterações na osmolalidade plasmática, percebidas por osmorreceptores localizados no hipotálamo e em outras estruturas do SNC (lâmina terminal). Esses receptores detectam variações de 1 a 2% na osmolalidade, o que já é capaz de deflagrar a liberação de ADH. 
Uma queda na pressão arterial também pode ser percebida por barorreceptores, que estimulam a secreção de ADH. Essa queda na pressão, porém, precisa ser bastante acentuada (de 10% a 20%), o que torna esse sistema menos sensível que o de osmorreceptores. Geralmente, o Sistema Renina Angiotensina Aldosterona também é ativado nessas situações. 
Conclui-se que os osmorreceptores são muito sensíveis às alterações e, por isso, é o primeiro sistema ativado nesse mecanismo de controle de água. Antes mesmo do indivíduo sentir sede e/ou sensibilizar os barorreceptores, os níveis de ADH já foram elevados devido à ativação dos osmorreceptores.
Como já falado, o principal sítio de ação do ADH são os rins, aumentando-se a reabsorção de água. Para tal, o ADH liga-se a um receptor de proteína G (nos rins, são os receptores V2) e, a partir daí, inicia-se uma cascata de reações. A proteína quinase A (PKA) produzida nessa cascata, fosforila uma outra proteína, chamada aquaporina 2 (AQP2). A fosforilação da AQP2 é fundamental para a sua saída dos reservatórios citoplasmáticos e inserção na membrana luminal dos túbulos. A PKA também aumenta a expressão gênica das AQP2. Dessa maneira, os túbulos se tornam mais permeáveis à água que, de fato caem no interstício, quando passam pelas AQP3 e AQP4 (localizadas na membrana basolateral). 
O ADH também pode se ligar a receptores V1, encontrados no músculo liso vascular, produzindo contração e aumento da resistência vascular periférica. Isso explica o outro nome desse hormônio – vasopressina. 
Explique a importância dos fatores transcricionais na citodiferenciação da hipófise.
A hipófise é uma glândula muito importante para a fisiologia endócrina, pois vários dos hormônios conhecidos são nela produzidos. Alguns atéchamam-na de “maestrina da orquestra hormonal”. Todas as células hipofisárias são oriundas de uma mesma célula pluripotente e são os fatores transcricionais que determinam a sua diferenciação celular em corticotropos, pré-somatotropos ou gonadotropos. Essas linhagens geram células específicas que produzem hormônios próprios. Os fatores transcricionais mais conhecidos são CUTE, PROP-1 e LHX3/4 que induzem, respectivamente, a diferenciação da célula pluripotente em corticotropos, pré-somatotropos e gonadotropos. Outros fatores transcricionais pertencem à família PIT-1/PTTG, que promovem a citodiferenciação do pré-somatotrofo em somatotrofo, mamo-somatotrofo (posteriormente lactotrofo) e tireotrofo. Dessa maneira, são os fatores transcricionais em geral que determinam quais hormônios serão produzidos pela hipófise.