AINHs Farmacologia

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AINHs – 26/03/2018
Processos inflamatórios e álgico: produção de derivados do ácido araquidônico via COX e LOX
Via do ácido araquidônico 
Há duas vias de produção de prostanóides:
COX-1
Expressa constitutivamente nos tecidos, inclusive nas plaquetas
Diversas funções fisiológicas, entre elas citoproteção do epitélio gástrico
COX-2
Indutível
Produção varia em função do estímulo 
Processos inflamatórios, neoplasias, etc
Importante na manutenção da função renal
Há processos nos quais ambas as vias (1 e 2) atuam de forma coordenada entre si. 
AINES: Inibidores da COX – Não inibe completamente a inflamação; o resultado histopatológico é insignificante
Inibe: prostaglandinas (sensibilizadoras das vias nervosas – aumenta a sensação dolorosa na inflamação); prostaciclinas; tromboxano
Afeito antipirético: Durante uma reação inflamatória, endotoxinas bacterianas ou outras substâncias podem provocar a liberação de um pirogênio (a interleucina-1 – IL1), por parte dos macrófagos, o que estimula a geração de prostaglandinas do tipo E no hipotálamo, que elevam o ponto de ajuste da temperatura. A COX2 pode ter participação no processo porque é induzida pela IL-1 no endotélio vascular no hipotálamo. Os AINEs impedem este mecanismo através da inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo. 
AINEs tem como principal objetivo reduzir a dor nociceptiva em que a prostaglandina está envolvida
Dor musculoesquelético; dismenorreia (contração uterina causada pela produção excessiva de prostaglandina); IAM;
Dor visceral dificilmente requer uso de AI. Apenas em algumas situações específicas
Podem ser usado para redução da febre e como antiagregante plaquetário
A prostaglandina sensibiliza a ação de outros pirógenos
Os efeitos dos medicamentos individualmente são distintos. 
Absorção
Obedecem mais ou menos o mesmo padrão 
A imensa maioria tem excelente absorção oral e rápida, já no estômago ou duodeno proximal
Biodisponibilidade muito próxima à vias parenterais 
IV: Vomitos repetitivos, pós-operatório...
Efeito placebo: O paciente se sente melhor sabendo que o medicamento será realizado por essa via. 
Efeito Nocebo: associa o comprimido a incompetência do medicamento
Injetáveis as vezes tem efeitos colaterais importantes 
Distribuição
A maioria circula com alta ligação proteica
Em pacientes em hipoalbulinemia ou em polifarmácia, a [ ] livre do AINEs aumenta, aumentando possíveis efeitos colaterais
Ácidos fracos
Depósito em áreas de pH mais baixo. Ex.: Áreas isquêmicas, áreas inflamadas, áreas de grande permeabilidade capilar E estomago, medula renal (BAD)
Metabolismo
Maioria hepático
Maioria metabolizada por mecanismos de fase I. Outros por glicuronidação dirata (fase II) apenas. 
Enzima P450 – Podem ocorrer interações se uso concomitante com outros medicamentos metabolizados por esta mesma enzima
Risco de hepatotoxicidade
Meia vida variável
Uns tem ação mais curta
Outros meia-vida longa
Eliminação
Renal ou metabolização hepática completa (excreção biliar com recirculação enterro-hepática)
Cirróticos; nefropatas... NUNCA tomam AINEs.
Efeitos colaterais
Por agirem na COX tem efeitos comuns
Inibem prostaglandinas e tromboxano: associados a diversos mecanismos fisiológicos e constitutivos
Pp. porção gastroduodenal, rim, plaqueta
Algumas prostaglandinas são citoprotetoras para mucosa gástrica
Problema: “Vício” em omeoprazol altera a fisiologia normal do estomago
Dispepsia, gastrite aguda... é encontrado em até 15% dos usuários de AINEs
Úlcera gastroduodenal e sangramento: até 2%
Risco deve ser adequado às condições do pct
Uso crônico
Idade
Estresse geral: UTI
Altas doses
Polifarmácia (Ex.: Corticóide)
Histórico de gastrite/ulcera péptica
Os efeitos do TGI são iguais com uso parenteral ou oral: o mecanismo de ação é a inibição das prostaglandinas protetoras
Uso de IBP reduz o risco dessas lesões (uso CURTO)
Inibidor de H2 não reduz o risco de lesão, apenas a dispepsia
Atrasa a cicatrização de ulceras
Altera a hemostasia primárias (pela inibição do tromboxano, logo inibição da agregação e adesividade plaquetária )
Petéquia
Gengivorragia
Epistaxe
Muito difícil no indivíduo sadio
Ocorre com pessoas que já tem risco (anêmicos, baixa contagem plaquetária, etc)
Utiliza-se antiagregante plaquetário para pessoas com risco de trombose (ex.: IAM)
Dá-se preferência aos fármacos que inibem de forma irreversível a adesão
Como a plaqueta não tem núcleo para atualizar os receptores, uma vez inibido, a plaqueta está definitivamente inibida
O uso de aspirina nos casos profiláticos é em doses mínimas (estudos populacionais, não existem ensaios clínicos)
Não existem testes laboratoriais para avaliar agregação plaquetária
Também causa dispepsia, e efeitos TGI
Toxicidade renais: é necessária prostaglandina para equilibrar a hemostasia renal
Além do eixo angiotensina-aldosterona
A prostaglandina dilata a artéria aferente e contrai a eferente, aumentando a TFG
No indivíduo sadio, esse efeito é desprezível. Já num paciente nefropata, hipovolêmico, ICC, cirrótico... esse efeito é importante
Pode levar a IR, edema, HAS, ICC...
Aumenta morbimortalidade em cardiopatas
Contraindicação absoluta: choque hipovolêmico, 
Necrose cortical bilateral
Outros: Foto sensibilidade, anemia... 
Os efeitos variam entre pacientes e entre fármacos
COX-1 
Associada a funções fisiológicas
Mucosa gástrica
Plaquetas
Hemodinâmica renal
COX-2
Reações inflamatórias
Funções fisiológicas
Macula densa renal
Cicatrização de ulceras gástricas
SNC (?); Osso/Cartilagem (?); CA cólon
Outros efeitos constitutivos não esclarecidos
Menor toxicidade em plaquetas e alterações do TGI (não necessita uso associado de IBP)
Mantém risco renal
Rocicoxibe (Vox): Primeiro inibidor específico de COX-2. Sem alteração TGI em relação ao grupo placebo. Entretanto, aumentava PA, efeitos CVs, IR e até óbito. 
Grupos de acordo com a seletividade ao receptor
Não específicos (não seletivos)
AAS – Para processos inflamatórios é muito tóxico, não se usa
Alta toxicidade em TGI
Vantagem para profilaxia (ex.: IAM; diabético, HAS, obeso): antiagregante plaquetário irreversível 
Reyl: Encefalopatia por usa de aspirina + Varicela (até 4 anos de idade)
Afeito antiagregador dura de 8-10 dias (tempo de vida útil da plaqueta)
Ibuprofeno
Excelente antitérmico
Excelente efeito analgésico
Porém, em doses maiores apresenta alta toxicidade 
Outros: Indometacina, piroxicam, sulindaco
Apesar do nome, em ensaios que utilizam o sangue total humano mostraram-se ligeiramente mais efetivos sobre COX-1 do que COX-2 
(Preferencialmente) Seletivos
Preferencialmente em COX-2, mas também COX-1
Menor toxicidade global (intermediária)
OBS: IBP + Seletivos = Redução da toxicidade TGI
Meia vida média-longa
Meloxicam
Também inibe TxA2 mesmo em doses subterapêuticas, ma não resulta em disfunções plaquetárias
Naproxeno: Umas das menores toxicidades CVs entre os AINEs (mais seguro)
Diclofenaco: Mais vendido no mundo. Discretamente mais seletivo à COX-2. Entretanto, existem referências que o classificam como não-seletivo
Nimesulida
Específicos (Coxibes)
Altamente seletivos à COX-2
Celecoxibe (Celebra) – Protótipo da classe
10 a 20 vezes mais seletivo para COX-2 que COX-1
Menos associado à eventos no TGI, mas maior incidência de exantemas
Não interfere na agregação plaquetária (se administrados em doses usuais)
Ótimo efeita analgésico, antipirético e anti-inflamatório
Interfere na hemostase 
Inibe a síntese de prostaciclina mediada por COX-2 no endotélio vascular
Maior incidencia de eventos tromboembólicos
Para reduzir o risco renal: Menor dose/Menor tempo possível
Usar por um tempo limitado parece seguro
Outros: Também inibem a COX, mas não agem na COX periférica. Só SNC (modulação da dor e no setpoint da temperatura); Ação central de analgésico e antitérmico
Paracetamol: Muito fraco, inicio de ação demorado. 
Considerado mais seguro, porém relacionado a hepatopatias (fulminantes em tentativas deautoextermínio). 
Dipirona: Proibido em outros países pois pode causar agranulocitose (risco extremamente baixo, mas idiossincrásico e imprevisível). 
Agranulocitose (Granulocitopenia): É uma doença aguda do sangue, que se caracteriza pela diminuição ou ausência de granulócitos ou leucócitos granulosos. Estes elementos são os principais agentes contra as infecções. 
A doença apresenta um elevado risco do paciente contrair infecções, contra as quais o organismo não se encontra preparado para defender-se. Causa: Hipersensibilidade a certas drogas ou produtos químicos, pode suprimir a atividade da medula óssea, e diminuir a produção de leucócitos
Os macrófagos participam da inflamação e da regulação da resposta imune, funcionando como células de alarme, sinalizando a presença de enzimas, IL-1, IL-6, IL-8, TNF, fatores de estimulação de colônias para granulócitos e macrófagos (CSF-G/M), hormônio adrenocorticotrófico e derivados do ácido araquidônico.
Não interferem na citoproteção gástrica, não altera cicatrização, agregação plaquetária, hemostasia renal, etc.
Importantes antitérmico: inibe a produção de prostaglandinas no setpoint da temperatura.
Pode causar hipotermia, sensação de moleza, frio, mal estar... 
Princípios gerais de prescrição
Nunca ultrapassar a dose terapêutica 
Acima disso, só se ganha em toxicidade
Pelo menor tempo possível (melhorou, PÁRA)
Em caso de dor/Até a melhora da dor
Toxicidade global
Avaliar risco individual
Avaliação de custo-benefício
Não associar AINHs
Pode associar com dipirona/paracetamol, mas associar com outro AINHs só aumenta a toxicidade
Associação Ibuprofeno + AAS diminui o efeito enti-inflamatório
Associar com medicamento de outra classe (ex.: Opióides)
Observar interações medicamentosas
Ex.: c/ Corticóide (aumenta risco de lesão gástrica); c/ outros medicamentos ligados à ptns (aumenta os efeitos esperados e adversos)