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Hormônios Pancreáticos 1- Introdução Quando pensamos em pâncreas endócrino, estamos pensando em insulina e glucagon para a manutenção da glicemia. Glicose não é o único substrato energético influenciado por esses hormônios. Estamos a todo momento comendo. Os combustíveis são: glicose, lipídeos e proteínas. Quando a oferta é maior que a demanda, vamos armazenar em 3 tecidos principais: fígado, tecido adiposo e músculo esquelético. Mas não significa que a insulina e o glucagon não vão ter efeito em outros locais. Esses três tecidos são mais citados, porque armazenam. Em resumo: Os três principais tecidos de armazenamento são tecido adiposo, músculo esquelético e fígado. Os três principais combustíveis são lipídeos, glicose e proteínas. Precisamos de ATP pra tudo. A fase anabólica é quando vamos armazenar. Quando se come, qual o hormônio estimulado no momento de anabolismo? INSULINA! A insulina é um hormônio anabólico por excelência. Quatro horas depois que você comeu (esse tempo depende de a quanto tempo você comeu e o que você comeu). A saciedade é uma percepção. É você mesmo que diz a hora que é pra parar de comer. Num rodizio, mesmo muito depois de você alcançar a saciedade, que é sinalizada por hormônios que avisam o hipotálamo, você continua comendo. Quando você come em excesso, começa a fase de anabolismo nos três tecidos básicos (fígado, tecido adiposo e músculo esquelético). No fígado, se armazena glicogênio. Na célula adiposa, você armazena gordura de forma não tóxica. Você pode armazenar gordura no fígado, mas de forma tóxica. Qual o limite de armazenamento do adipócito? A MORTE DO INDIVÍDUO. Em resumo: O adipócito armazena gordura de forma não tóxica. E o músculo esquelético e o fígado armazenam glicogênio. O fígado também pode armazenar gordura, mas de forma tóxica. Existem indivíduos que chegam a pesar meia tonelada. O acúmulo de gordura é um problema, porque o tecido adiposo não é só um armazenador de gordura (apesar de fazer isso muito bem), mas produz hormônios de importância metabólica e citocinas. Esses problemas são chamados de comorbidade associado à obesidade. O excesso de tecido adiposo não é só a questão estética, mas tem a importância metabólica muito importante. Um dos principais hormônios é a leptina, que modula o sistema imune e cardiovascular. Uma desregulação no metabolismo pode começar a promover o aumento de câncer, aumento da pressão. Todo o excesso de gordura, vai para o estoque que vai para o tecido adiposo. Mesmo tendo uma grande capacidade de armazenamento, o tecido adiposo não vai armazenar toda a gordura. Essa gordura vai ser depositada em outros tecidos, o que é prejudicial, como nos vasos. O glicogênio também pode ser armazenado no músculo. O problema da obesidade não é apenas estética, mas porque o tecido adiposo que secreta leptina que é um importante modulador do sistema imune e cardiovascular; o excesso de gordura pode acabar se depositando nos vasos sanguíneos ou porque pode gerar resistência a insulina. 2- Homeostase O grande balanço é poder comer para sobreviver. O balanço tem que ser zero. Os hormônios clássicos são insulina e glucagon. Uma coisa importante é que quando pensamos em homeostase energética, temos uma homeostase voltada para o equilíbrio proteíco, glicídio e adiposo. Quando pensamos nos 3 equilíbrios, a homeostase glicêmica tem que se manter em equilíbrio, por causa do sistema nervoso central. Muita gordura gera resistência à insulina. Homeostase glicêmica tem duas extremidades: hipo e hiperglicemia. Consequências fisiológicas: A hipoglicemia é mais grave, mesmo em curtos períodos de tempo. A hiperglicemia é assintomática por curtos períodos de tempo. Estão se falando atualmente que a hiperglicemia deixa a criança hiperativa, mas tem vários artigos dizendo que isso não é tão verdade. A manutenção da glicemia é importante por causa do SNC. 3- Hipoglicemia e Hiperglicemia Você pode encontrar uma pessoa que diz que está com uma glicemia de 350 a uma semana, mas não pode encontrar ninguém que diz: Estou com uma glicemia de 20 a uma semana. Na hiperglicemia, a insulina é secretada. Não existe um hormônio backup para a insulina. Na hipoglicemia, o hormônio chave é o glucagon, mas ele tem estepes como a adrenalina, o GH e o cortisol. Se o glucagon não funcionar, tem outros 3 para exercer seu papel. Quando se come em excesso, esse excesso será armazenado. Dá-se início a fase anabólica e a insulina é secretada! Em momentos de hiperglicemia, você faz anabolismo e o hormônio secretado é a insulina. Deficiência de insulina, dificulta o anabolismo, a formação de lipídeos. O diabetes tipo I é quando o indivíduo não produz insulina. Pode começar na infância. O único problema não é só a deficiência. As fisiopatologias endócrinas tem dois grupos: excesso ou deficiência de síntese do hormônio, ou excesso ou deficiência do efeito do hormônio. Quando se tem alteração de efeito, a diminuição do efeito é chamado de resistência. No diabetes tipo II, o indivíduo produz insulina, mas a célula não reconhece. O diabetes II pode virar I, porque o pâncreas se cansa de secretar insulina. Na fase de hiperglicêmica, a insulina capta glicose, armazena gordura, proteína, glicogênio. No diabetes tipo I, o indivíduo não produz insulina. No diabetes tipo II, ele tem resistência a insulina. O diabetes tipo II pode virar I. Na hipoglicemia, temos 4 hormônios atuando nessa fase. A principal reserva é o glicogênio hepático, que é rapidamente mobilizado. Mas ele também pode não ser o suficiente, então, pode se fazer, gliconeogênese no fígado. Isso comprova que o fígado é muito importante para gerar glicose. GH não é puramente catabólico, mas ele faz anabolismo (síntese proteica), é um potente hormônio lipolítico e favorece o uso de substratos lipídicos. O pâncreas é o principal órgão. Fisiologia endócrina não tem início, meio e fim. Tudo mexe com homeostase glicêmica. Hormônios tireoidianos aumentam o gasto energético, por exemplo. Testosterona e estrogênio: O que difere na distribuição de gordura entre homens e mulheres? Qual a gordura mais sinistra: a gordura visceral ou subcutânea? O homem tem uma facilidade para acumular gordura visceral, que é a pior. Até os hormônios sexuais vão ter um papel na homeostase energética, mas o pâncreas ganha o primeiro lugar. 4- Pâncreas O pâncreas é dividido em endógeno (constituído pelas ilhotas de langeran) e exógeno (com enzimas digestivas). As ilhotas possuem quatro tipos celulares: alfa (produz glucagon)- beta (produz insulina) – delta (produz somastotina) – (polipeptídeo pancreático). As principais são alfa e beta, sendo a principal a beta. A insulina e o glucagon são antagônicos. Quem define que 90 é o normal de glicemia? É o pâncreas. Quando sua glicemia passar de 90, a insulina passa a ser secretada, cai na corrente sanguínea e promove a captação de glicose. Como acontece? Tem uma célula que é alvo da insulina e tem seu receptor para insulina. A insulina se liga ao receptor, transduz o efeito e em dois tecidos estimula o aparecimento de um transportador chamado GLUT-4. O GLUT-4 está dentro da célula. Quando a insulina se liga, ela estimula a fusão das vesículas intracelulares com a superfície da célula, fazendo o aparecimento dos transportadores, que vão transportar a glicose para dentro da célula. O GLUT não é um receptor, mas sim um transportador. Existe GLUT 1, 2, 3, 4, S (transp. Sódio). O GLUT 4 tema característica de morar dentro da célula. Quais os dois tecidos que vão ter GLUT-4? Tecido adiposo branco e músculo esquelético. No fígado, temos o GLUT-2, mas ele é diferente, porque ele mora na membrana da célula. A diferença de GLUT 2 e 4 é onde eles moram.O GLUT-4 que está no músculo esquelético pode ser translocado para a membrana por outro estímulo que não a insulina, é através do exercício físico. Ou seja, o exercício aumenta a captação de glicose. O GLUT-4 é translocado quando há um estímulo, seja ele da ligação de insulina ao receptor ou por estímulo de exercício físico. GLUT’s são transportadores e não receptores. GLUT-4 mora dentro da célula. GLUT-2 mora na membrana. Recapitulando, a glicemia aumenta acima de 90, há um estímulo para a secreção de insulina, que cai na corrente sanguínea e estimula a translocação de GLUT-4 para a membrana, que promove a captação de glicose. Quando a glicose entra na célula, diminui sua concentração na corrente sanguínea, a liberação de insulina vai diminuir. Na hora que a secreção de insulina cair, o GLUT-4 volta para dentro da célula e para de captar glicose. A glicemia começou a cair. Assim, a insulina acima de 90 começa a ser secretada, abaixo de 90, deixa de ser secretada. O que define essa glicemia em torno de 90 é o pâncreas. Um indivíduo que passa 12h sem comer, se a glicemia estiver em 200, significa que ou ele não produz insulina ou que a insulina dele não está fazendo efeito. Por isso, a glicemia de jejum é uma importante identidade. O glucagon e a insulina são antagônicos. Se aumenta a glicemia, estimula a insulina, promove a captação e estoque de glicose. Por outro lado, diminuição da glicemia, promove a estimulação de glucagon, o que a insulina armazenou, ele quebra o glicogênio, estimula a gliconeogênese, promovendo um efeito hiperglicemiante O principal local de reserva em casos de hipoglicemia é o fígado, tanto pelo estoque de glicogênio tanto pela gliconeogênese. Assim: Insulina é um hormônio anabólico e hipoglicemiante e o Glucagon é um hormônio catabólico e hiperglicemiante. 5- Insulina A professora vai falar de insulina, mas o glucagon é o oposto, não que seja menos importante. A insulina tem muitos efeitos, por exemplo, no SNC. Um diabético, I ou II, o neurônio vai continuar captando glicose, não tem GLUT-4. Efeitos da Insulina: Estimula a captação de glicose pelo GLUT-4, não ocorrendo no fígado nem no cérebro, porque não tem GLUT-4. Um tecido dependente de insulina refere-se a captação de glicose. Temos como exemplo o tecido adiposo, porque depende da insulina para captar glicose. Quando fala-se de tecido independente de insulina, posso estar me referindo ao neurônio, cérebro ou hepatócito. Mas não significa que a insulina não vai ter efeito nesses tecidos. Quando falamos de dependente ou independente de insulina, estamos nos referindo a captação de glicose por GLUT-4. Uma vez dentro do tecido, a glicose pode ser oxidada para gerar energia. Nesses tecidos, como no fígado, ela vai ser usada para a síntese de glicogênio. Efeito anabólico da insulina no músculo? Estimula a síntese de glicogênio. A inserção de GLUT-4 na membrana não pode ser considerado um efeito anabólico, porque não há síntese, apenas a translocação de dentro da célula para a membrana. A insulina é um importante hormônio lipogênico, porque estimula a produção de gordura tanto no fígado quanto no tecido adiposo. Também estimula a captação de aminoácidos no músculo, formando proteínas. Então, a insulina é anabólica para glicogênio, proteína e gordura. A insulina é anabólica, estimula a glicogênio sintase e inibe a enzima que mobiliza o glicogênio. Ou seja, além de estimular a síntese, é um importante hormônio anticabólico. A insulina é um excelente hormônio anabólico e anti-catabóico. Exemplo de uma pessoa sedentária e uma pessoa com diabetes tipo I. A pessoa sedentária que num domingo resolve jogar bola, a secreção de insulina começa a aumentar, a glicose começa a entrar nas células, a glicemia cai, a secreção de insulina cai. Quais hormônios estimulados quando ele está correndo atrás da bola? Adrenalina, glucagon, GH que são hormônios que tendem a aumentar a glicemia. O fato é que a glicemia caiu. Agora, pegamos como exemplo, um diabético do tipo I. Ele vai jogar bola. Quando começa a correr, no músculo a glicose cai e a insulina dele não é produzida pelo pâncreas (porque é exógena), ai a glicemia cai mais e mais. A insulina não é produzida e a disponibilidade não tem relação direta com a glicemia e é anticatabólica, inibindo a via catabólica, ai o indivíduo desmaia. Assim, a insulina não só é um hormônio anabólico, mas também é um importante hormônio anti-catabólico. Quando a glicemia cai abaixo de 90, qual o mecanismo fisiológico que o organismo lança mão para evitar uma hipoglicemia? Tirar a insulina. Ai a insulina caiu quando a glicemia está em 85. Por que isso é importante? Porque a insulina atrapalha o efeito dos outros hormônios. Em 70/ 75, tem-se o estimulo para os hormônios contrareguladores, que são a adrenalina, o GH e o cortisol. Então, por ordem de importância seria a retirada da insulina, secreção de glucagon, secreção de adrenalina e por último, GH e cortisol. Esses três últimos são estimulados ao mesmo tempo, mas os dois últimos não são tão potentes quando a adrenalina e o glucagon. 6- Cortisol É importante, mas não é o hormônio primário na glicemia, porque ele demora para cair na corrente sanguínea, porque ele é lipídico. A percepção da glicemia para liberar cortisol é no hipotálamo. O hipotálamo percebe a hipoglicemia, libera GnRH, que libera ACTH, que vai estimular a produção de cortisol. Isso demora uns 20 minutos. Se você remover a adrenal e não repor cortisol, em uma semana a pessoa morre por desbalanço da glicemia. Por que isso ocorre? Porque o cortisol mantém o padrão de expressão adequada da expressão dos receptores para glucagon e adrenalina. O pico de cortisol ocorre no início da manhã. Na sua concentração mais basal, o cortisol mantém o nível de glicogênio hepático. Na hipoglicemia, ele mobiliza o glicogênio. Então, sem ele, o estoque de glicogênio fica comprometido. E vale lembrar que o estoque de glicogênio é mobilizado primeiramente quando ocorre a hipoglicemia. Insulina capta glicose, sintetiza gordura, proteína e glicogênio; além de ser anticatabólica. 7- Estrutura da insulina É um hormônio proteico e que tem uma meia vida curta. Vai ser armazenada em vesículas de secreção, por isso sua resposta é rápida. Quando se exaurir essas vesículas, vai induzir a secreção de mais insulina. Num rodizio de pizza, você usa primeiro as insulinas vesiculadas. Quando ela é sintetizada, ela nasce como uma pró-insulina. As extremidades se emparelham, formação de pontes de sulfeto. Apesar de ter duas subunidades, vem de um gene só. O peptídeo C é muito usado na clínica como marcador de reserva pancreática. Se precisar dosar a insulina do paciente, pode ter a insulina exógena e a meia vida curta para dificultar a dosagem. A insulina exógena não contém peptídeo C. Vem da célula Beta e é um marcador de função da célula Beta. É o meio da pró-insulina. Como a glicose produz a liberação da insulina? A glicose entra na célula Beta pelo GLUT-2, esse mora na membrana das células, então, independente de qualquer coisa, a glicose vai entrar na célula Beta e vai ser oxidada e gerar energia na forma de ATP. Existem canais de vazamento de Potássio (muito concentrado dentro da célula), ai o Potássio sai, mas é sensível a ATP. Fechado os canais de Potássio, o K começa a se acumular dentro da célula. Existe uma diferença de potencial que faz com que a célula seja negativa em relação ao meio extracelular. Com o acumulo de K dentro da célula, ocorre a despolarização, abrindo canais de K dependente de voltagem e coloca as vesículas de insulina para o lado de fora. Lá na clínica, existe uma família de drogas chamada Sulfinilureias, que são drogas muito usadas porque bloqueiam os canaisde potássio. Assim, ocorre o estímulo para a secreção de insulina. O principal regulador da secreção de insulina é a glicose, porém, aminoácidos e gorduras também estimulam, mas na presença de glicose. Dieta da Gordura e da Proteína: A pessoa só pode comer carboidrato e gordura, então, não há produção de insulina. A gordura vai parar no fígado, vasos, coração, porque a via lipogênica é muito dependente insulina. Vai ocorrer sim a perda de peso. Você dá glicose via oral e via venosa para dois pacientes, de forma que a quantidade de glicose que vai chegar no sangue é 250, por exemplo. Qual vai ter a maior secreção de insulina? Por via oral, porque estimula o trato intestinal, estimula hormônios pancreáticos. Existe regulação do simpático e parassimpático. A célula Beta expressa dois receptores diferentes, o Beta que aumenta AMPc e o receptor Alfa2 que diminui AMPc. Os receptores Alfa tem maior afinidade por noradrenalina. Já os receptores Beta tem maior afinidade por adrenalina. Se colocar uma droga que aumente AMPc, aumenta a produção de insulina. 8- Revisão A insulina é um hormônio proteíco, atua sobre receptor de membrana. O receptor se auto-fosforila e estimula proteínas intracelulares, tendo uma cascata. O próprio receptor da tirosina é fosforilado em tirosina. Na resistência a insulina, o receptor continua lá e a insulina continua se ligando. Porque para? As proteínas que são fosforiladas a tirosina, se forem fosoforiladas a outros aminoácidos, param de responder. Isso não é fixo ou eterno. A pessoa pode reverter isso. Um dos agentes que fosforila no lugar errado é o TNF, que é uma citocina pró-inflamatória, produzida em grandes quantidades pelo tecido branco visceral. Assim, além do TNF tem outras citocinas. Vão fosforilar no lugar errado, fazendo a resitencia. O paciente resistente, pede gordura visceral, as citocinas pró-inflamatórias diminui e diminui a resistência. Assim, a perda de peso diminui a resistência. Efeito da Insulina numa célula qualquer: a glicose sempre entra por um GLUT. Esse transportador é de mão dupla, podendo entrar ou sair da célula. Dentro da célula, a glicose é fosforilada por uma quinase. Fígado: GLUT 2 que mora na membrana e aumenta a captação de glicose, porque estimula a glicoquinase. Assim, a concentração de glicose na célula fica baixa, entrando mais rápido, por diferença de concentração. Na célula hepática, vai ter o estímulo para sintetizar glicogênio, gordura. De uma forma geral, as vias de síntese são estimuladas. A mobilização do glicogênio vai estar bloqueada, a oxidação de gorduras e a gliconeogênese também. No fígado, entre uma refeição e outra, em deficiência de insulina, como na hipoglicemia, o fígado vai mobilizar glicogênio e promover a gliconeogenese. O músculo esquelético tem glicogênio que vai ser mobilizado durante o jejum. A glicose só sai do fígado, porque tem GLUT-2. O MUSCULO NÃO CONTRIBUI. Outro papel importante da insulina sobre o músculo, os transportadores são estimulados pela captação de aminoácidos. Ao mesmo tempo que estimula a síntese de proteína, inibe a degradação. No tecido adiposo, tem GLUT-4 que só vai para a membrana com estímulo de insulina. A gordura pode ser estimulada a TAG. Quando um indivíduo engorda, ele começa a adquirir resistência ao efeito da insulina, ele continua engordando, mas a insulina é um hormônio vital para lipogênese. O indivíduo com Diabetes tipo I é magro. No diabetes tipo II se faz gordura por que? O tecido adiposo demora para adquirir a resistência a insulina. Quanto mais tecido adiposo, mas resistência você tem. O músculo fica prejudicado. A captação de glicose pelo cérebro não muda com insulina. Resistência a insulina afeta o musculo esquelético. Obesidade: leptina produzida por tec adiposo, sinaliza saciedade. Insulina afeta muitos locais (TGI, rins, ...). Atividade física: estimula a captação de glicose no músculo, aumenta a taxa metabólica basal, redução de massa gorda. Uma coisa interessante, se você faz 5 dias de treino, terminada a sessão de captação de glicose dobra. Ai 40h depois da última sessão, a captação de glicose volta a uma captação de indivíduos sedentários. Por isso, não adianta jogar bola só de final de semana. Tecido Adiposo 1- Introdução Não existe um livro que vai abordar a fisiologia do tecido adiposo (TA) de uma forma geral, por isso a professora vai mandar artigos. Antes de falar do tecido adiposo é importante saber porque temos que estudar sua visão endócrina. Ele não é só um lugar de armazenamento de gordura. Existe uma capacidade muito grande em termos de volumes. Existe TA visceral (abdômem, intestino, parte perigonadal) e subcutâneo (por todo corpo, ao redor do músculo). Essa grande plasticidade faz ganhar massa ou perder bastante. Estar no sobrepeso já pode gerar distúrbios importantes, não necessitando estar na obesidade. Por outro lado, tem pessoas com ausência de tecido adiposo, o que também é ruim, podendo ter causa genética, na qual o TA não se diferencia. Uma coisa interessante desses dois extremos, é que existe a resistência a insulina em ambos. A insulina é um hormônio chave no metabolismo energético. Existe dois hormônios chaves no TA que tem efeito periféricos e centrais. Existe dois tipos de TA, tecido branco e marrom. Existe algumas características que são importantes de se lembrar. Vamos focar no branco. Tecido Marrom não é comum em adultos, mas os bebês tem para a importância da temperatura corporal. Existe o tecido marrom residual. Tem muita mitocôndria, porque na sua membrana expressa proteínas desacopladoras, que desacoplam a oxidação nos extratos energéticos e esse desacoplamento gera calor. O recém nascido que não tem capacidade de ativar seu TA marrom de forma adequada, pode literalmente morrer de frio. Alguns sistemas tem papel termogênico. Hormônio tireoidiano e o sistema adrenérgico. Esse último é ativado no frio. Mas ambos são importantes. Bebês hipotireoideo tem dificuldade de manter a temperatura. Tanto branco quanto marrom são originados a partir da mesma célula precursora. Qual o interesse clinico de se criar pequenas ilhas de tecido marrom? Tratar a obesidade. Se você perder toda a sua gordura branca, você entra em distrofia. Tecido Branco: Tem muita plasticidade. Em armazenamento, virtualmente não existe um limite máximo de gordura que um adipócito pode armazenar. De fato, é infinito a capacidade de armazenamento. Lipogênese é diferente Adipogênese (quantificação celular). A adipogênese acontece durante a infância e adolescência. Se você for uma criança e adolescência magra, a chance de você desenvolver a obesidade na vida adulta é menor de 10%. Tecido guarda uma memória. Existe um tunorver enorme. Células morrem, mas há uma reciclagem de células. Existem dados de pessoas que fazem lipoaspiração e retiram o TA, quando o organismo indica essa perda celular, ocorre um estimulo adipogênico enorme. Por isso, se a pessoa não tiver um controle médico, ela volta a ganhar o peso. Não significa que a pessoa gordinha vai estar fardada a obesidade, mas terá mais dificuldade. Existe pré-adipocitos com capacidade de recrutamento. Adipogênese pode acontecer em qualquer adulto. Cortisol induz adipogênese. Síndrome de Cushing é hipertrófica e hiperplásica. Então, dependendo do estimulo, vai ter a expansão do TA. Adipocitocinas. Resistina é um hormônio associado a resistência a insulina. Adipócitos são capazes de produzir citocinas pró-inflamatórias. Por exemplo, TNF-alfa e IL-6 tem uma relação direta com a resistência a insulina. Quanto mais TA, mais citocinas pro-inflamatorias. Angiotensinogenio é o substrato da renina no rim,podendo contribuir para a o aumento de pressão. 2- Leptina Leptina é chave para a regulação da saciedade. É produzida principalmente pelo TA, mas também pode ser produzida no músculo esquelético, na plascenta. A concentração sérica é dependente do TA. Possui uma regulação a curto prazo e a longo prazo. A insulina é um importante estimulador da liberação da leptina. Leptina e insulina sinalizam no hipotálamo a saciedade. Esse seria o mecanismo rápido. A fome e saciedade são “percepções”. Os hormônios anorexigênicos induzem a saciedade. Ex: Leptina, Insulina. Hormônios Orexigênicos que induzem a fome. Ex: T3, grelina (estimula a liberação de GH). Se esse sistema fosse perfeito, ninguém sairia do peso. Mas isso não acontece. O motivo claro e clássico é porque comer é prazeroso. Isso é uma característica evolutiva importante, porque se o homem primitivo comesse capim, ele não teria energia pra estarmos aqui. A leptina tem um papel central pra indicar fisiologicamente a saciedade, além de estimular o gasto. Se em uma semana, você ganhar 10 kg, a leptina vai estimular o gasto energético e a saciedade e em, 3 semanas, você volta ao seu peso normal. O Sistema Endócrino é maravilhoso, mas existe uma questão social e comportamental. No hipotálamo, a percepção de estoque energético é dado pela leptina. Existe algumas questões interessantes, é que essa dinâmica de quando eu devo comer e o quanto eu devo gastar tem um “time”. Uma pessoa que pesa 100kg a anos e chega a 70kg, se isso acontecer de forma rápida, o corpo vai se mobilizar para aumentar a fome e reduzir o gasto energético. Por isso, tem que ganhar ou perder peso em um período de tempo longo, para enganar o hipotálamo. Como hipotálamo impede o gasto energético, você tem que fazer atividade física. Existe alguns tipos de câncer, como câncer de mama, que são estimulados pelo estrogênio. Então, se ela ganha peso, vai estimular a produção de estrogênio e piorar o quadro clinico. Perifericamente, a leptina é um hormônio pró-inflamatório. Ou seja, o aumento da leptina associado a obesidade, tem uma característica de desbalanço do endotélio. É muito importante para a regulação do sistema imune. Ou seja, o paciente que tem alteração do peso, tem alteração na resposta imune. Portanto, tanto o excesso quanto a falta de leptina causa alterações. Central, tem papel na adrenal e sistema tireoidiano. Função Tireoidiana é reduzida em situação de jejum. A leptina indica para a tireoide que a pessoa está em uma dieta restritiva. Paciente que não produz leptina, vai ter também alteração tireoidiana, a saciedade não vai ser alcançada, obesidade. Além do eixo tireoidiano, outro eixo importante influenciado pela leptina são as gônadas. Tanto em homem quanto e mulher, esse estimulo acontece. Uma mulher magra, ou que perde muito peso, ou que malha muito. Na mulher isso é claro. O indicativo de que o ciclo reprodutor está certo é a menstruação. Quando ela perde muito peso, os ciclos se tornam infrequentes, mostrando um descompasso nesse ciclo reprodutor. Qual a importância? Uma mulher muito magra tem seu sistema reprodutor silenciado, porque se você tem uma baixa quantidade energética, não vai ter condições de reproduzir. As magras vão reproduzir, mas a taxa é muito menor. Três irmãs: uma magra, normal e uma gorda. Todas tem a mesma carga genética pra menstruarem aos 10 anos. Quem vai menstruar primeiro? A gorda, a normal e depois a desnutrida. Um homem com pouco tecido adiposo, tem baixa produção de testosterona, perde o libido. O tecido adiposo é muito inflamatório, por isso uma mulher muito obesa, não vai entrar na puberdade. O TA tem capacidade de produzir estrógenos. Tanto adrenal quanto ovário produzem androesteroidiana, quando a mulher entra na menopausa, tem androesteroidiana vindo da adrenal. Aromatase, 17-beta ambas são expressas no TA, na pele e convertem algo em estrogênio. Uma mulher na menopausa e muito magra não vai sofrer tanto os efeitos de calor e desconforto da menopausa. A adrenal começa a produzir estrogênio antes mesmo do ovário maturar e desenvolve mama, por ser mais gordinho. O homem obeso acaba tendo um estimulo para mamas. A deficiência clínica da leptina é raro. A ausência da leptina e diabetes. Experimentos em ratos, onde se acopla dois ratos para que os fluídos deles se comunicam. Os ratos são nascidos da mesma ninhada, ou seja, mesma carga genética. Primeiro rato é obeso e não tem receptor para leptina, mas seus níveis de leptina circulantes estão altos. O excesso de leptina passou para o magrinho, que parou de comer completamente. Parabiose com um que não produz receptor com um que não produz leptina, começava a emagrecer e morria por aninição. Um que não produz leptina com um normal que produz, o gordinho puxava do normal e começava a emagrecer. 3- Dipoleptina É muito importante por ter um efeito oposto a leptina. Primeiro, a leptina é produzida proporcionalmente a massa adiposa. Já a dipo, se aumentar o TA, diminui sua quantidade. Quanto mais gordinho, menor sua quantidade de dipoleptina. É um hormônio vital para a sensibilidade a insulina. Um obeso tem pouco dipoleptina e é resistente a insulina. Muitas drogas voltadas para a sensibilização da insulina tem dipoleptina. Uma pessoa muito magra não tem dipoleptina. É anti-inflamatória e anti-adipogênica. Um obeso tem muita leptina, aumenta o quadro inflamatório, o que diminui a dipoleptina. Se ele emagrece, a dipoleptina aumenta. Por conta desse papel, a dipo tem relação com a PA e glicerídeos. Ter dipo é bom para manter padrões dentro da normalidade. Existe uma relação entre leptina e dipo. 4- Resistina É o produto do TA, e induz a resistência a insulina. É produzida proporcional ao TA. Quanto mais gordo, mas resistente a insulina. 5- Tecido Adiposo Visceral e Subcutâneo Existem dois reservatórios no TA: visceral e subcutâneo. O visceral produz citocinas, está impermeada no intestino, no abdômen, não é muito visual. Aumentando visceral aumenta o quadro inflamatório. Gordura subcutânea, é uma gordura mais fácil de se perder. Não tem um quadro de resistência tão intenso quanto quem tem gordura visceral. Diferença entre sexos: a testosterona estimula o acúmulo de gordura visceral. Já o estrogênio, induz o acúmulo de gordura subcutânea, principalmente na gravidez. Mas isso varia com a genética também. A gordura visceral é mais sensível a catecolaminas. Leptina na mulher é maior que no homem. A testosterona inibe a produção de leptina. Aumento de gordura hipertrófica, ou seja, aumentou o volume da célula. É muito mais fácil de se controlar. Hipertrófico e hiperplásico é mais complicado, porque tem estimulo para multiplicação celular. 6- Coisas associadas a obesidade Existem valores de referência, como IMC. Duas pessoas que tenham o mesmo IMC, mas uma delas tem mais gordura visceral, ela está comprometida. A manutenção do peso. A ingestão calórica depende exclusivamente da sua alimentação. Já o gasto energético, depende doo metabolismo. Atividade física é o mais indicado. Termogênese indicada pelo frio. Quando você come, você gasta energia para digerir e absorver o alimento. Existe alimentos com caloria zero. Ex: Abacaxi. O que vai determinar se você ganha ou perde peso é o equilíbrio entre esses dois fatores citados. Desiquilíbrios na balanças: Existe uma série de fatores, como comportamentais, sociais, fisiológicos, culturais. Quanto maior o IMC, maior o risco de doenças cardiovasculares. Existe uma relação importante entre bactérias do seu intestino com a obesidade, tanto como causa quanto consequência. Pessoa que namora uma pessoa gorda tende a engordar. Importânciade se manter o peso de crianças e adolescentes dentro da normalidade. Estabilidade do número de células ocorrem aos 20 anos. Então, obesidade infantil é crítica por conta disso. Aos 20 anos não tem aumento de cortisol. Aparelho Reprodutor Masculino 1- Introdução Quando pensamos em fisioendócrina temos que pensar nos hormônios sexuais. São essenciais para a manutenção da espécie. Estradiol tem vários efeitos osseos. A mulher após a menopausa passa a ter osteoporose. A grande maioria dos efeitos dos hormônios está voltada para a expressão de características sexuais. Um bebê é assexuado fisicamente. Quando você começa a se desenvolver embriologicamente, todo mundo é menina. Depois começa a produzir características. Se você tem trissomia do cromossomo sexual, o que determina as características genéticas é a presença do Y. Quando o bebê nasce, ele não tem caracteres sexuais secundários, mas vai ter gônadas. Esses caracteres secundários aparecem na puberdade. O bebê tem uma série de comportamentos que o diferenciam em feminino em masculino. Brincar com uma bola ou de boneca. Apesar de assexuado, o bebê já tem características sexuais de masculinização e feminilização. Quando se entra na puberdade, tem o relógio biológico e o amadurecimento do eixo reprodutor. O hipotálamo é o orquestrador pra homeostase. É um centro regulador que recebe diversas informações. Quando se desperta o eixo reprodutor. GnRH sai do hipotálamo, cai na hipófise, estimula LH e FSH, que são gonadotrofinas que são produzidas nos gonadotrofos. Quando eu falo LH é Foliculo Luteinizante, apesar de não ter o folículo pra ser estimulado. O nome é igual pra homem e pra mulher. A puberdade é iniciada. Ativação do eixo reprodutor é estimulada por uma série de fatores. Dentre esses fatores, tem um hormônio que é importante. É a leptina! É um produto muito importante do adipócito. Importante estimulador d eixo reprodutor. Sua síntese é proporcional a massa adiposa. Isso é importante para o eixo reprodutor. Existe um limiar de leptina que é como se dissesse: Você tem energia para poder se reproduzir. Esse papel estimulatório da leptina também ocorre nos meninos, mas o exemplo é dado nas meninas, porque é nelas que a vida vai ser gerada. Uma mulher desnutrida tem baixa quantidade de leptina, tem menor chance de engravidar, menor estimulação do eixo reprodutor. Qual o principal hormônio masculino estimulado pelo eixo produtor? Testosterona. Os testículos produzem também inibina. Ela é outro produto importante do testículo. Focar no testículo. Quais são os dois tipos de células importantes nos testículos? Celulas de Leyding que produzem testosterona e Células de Sertoli que produzem inibina. Células de Leyding produzem testosterona. Células de Sertoli produzem inibina. 2- LH e FSH LH estimula a produção de testosterona. A inibina é estimulada pelo FSH. A Célula de Sertoli está relacionada com a espermatogênese, ou seja, é estimulada pelo FSH. Mas a espermatogênese precisa só do LH? Não, pois precisa de testosterona. Essa tem uma importância no desenvolvimento dos gametas. Quando pensamos em eixo reprodutor, as células de Leydig produzem testosterona. LH estimula testosterona, que estimula GnRH e... faz feed back negativo. FSH estimula espermatogênese. O produto de Sertoli que inibe FSH é a inibina. A testosterona é um importante indicativo do eixo da formação gonadal. Sem testosterona não tem espermatogênese. LH e FSH despertam as gônadas. Quando penso em gônadas masculina, a produção de testosterona é o principal produto. A sertoli é muito conhecida por produzir hormônios proteicos. Testosterona está associada aos caracteres sexuais secundários. Em linhas gerais, são características associadas ao sexo oposto com finalidade reprodutiva. Ex: biótipo corporal, ganho de massa, pelos. A fêmea geralmente escolhe o macho, e o homem tem características para chamar a atenção da fêmea. A fêmea tem uma menor taxa de reprodução, tem um limite de anos. Ex do leão e do pavão. As características sexuais masculinas podem aparecer numa mulher? Basta ela ter hormônio circulante. Os homens produzem primariamente testosterona e as mulheres, estrogeneo. Mas ambos tem receptores para ambos, ou seja, são sensíveis. Se você der estrógeno para um homem, você tem mudança no fenótipo. Excesso de androgeneo inibe o eixo reprodutor, prejudicando a gametogênese. A mulher para de menstruar. O uso crônico pode levar a atrofia testicular. Proteína G aumenta o AMPc. Focar: Precisa de testostereona e FSH, células de Sertoli. Espermatogêse: taxa de produção, influencia da epigenética, os espermatozoides são muito influenciados pela natureza, o homem produz espermatozoides todos os dias. 3- Esteroidogenese Sintese de testosterona é feita pelas células de Leydig. Colesterol dá início nessa cascata bioquímica. LH mantém a expressão dessas enzimas. Andoesteridiona é uma dos principais precursores da adrenal. Se remover o testículo de um menino que ainda não entrou na puberdade, não vai mais produzir testosterona, mas vai produzir andoesteroidiona pelo córtex da adrenal. Isso é suficiente pra masculinizar? Não, porque esses hormônios são fracos. Como qualquer hormônio, precisa circular ligado a proteínas carregadoras e ela vai atuar na vizinhança, além dos efeitos sistêmicos. Em sertoli, vão produzir estradiol. Ou seja, a testosterona é precursora do estradiol, pela enzima aromataze. Onde mais tem aromataze? No tecido adiposo. Por isso, o homem obeso vai ter muita aromataze que vai converter testosterona em estradiol. Isso gera a diminuição de testosterona circulante e o aumento de estradiol e seus efeitos femininos. Outro efeito é a diminuição da libido. Vai haver uma resistência central pela leptina. O estradiol também pode ser formado por vias da adrenal. Assim, a produção de estrógeno no homem está aumentada. Testosterona sai das células de Leydig, cai na corrente sanguínea. Nas células de Sertoli além de estimular a espermatogênese, vai ser convertida a estradiol pela aromataze. A testosterona é uma hormônio com atividade biológica que pode gerar outros produtos com atividade biológica. Um deles é o estradiol. Existem outros sítios onde o estrogênio também tem efeito. Quem execulta o fechamento da placa nos ossos é o estrogênio. Quanto mais cedo a mulher entra na puberdade, mas baixinha ela fica, porque a placa fecha. Um outro produto da testosterona é a Diidrotestosterona é uma super testosterona, porque tem um efeito biológico mais potente, porque se liga ao receptor com 3 vezes mais afinidade. A conversão de testosterona pra diidrotestostetona é importante. Se bloquear a 5-alfa-redutase você não converte a testosterona em diidro. Tem alguns efeitos que só a diidro fazem. Uma coisa interessante é que apesar da semelhança estrutural da testosterona e do estradiol, eles não atuam no mesmo receptor. Um exemplo já visto é da aldosterona e do cortisol. Aldosterona atua no rim. Existe um receptor para aldosterona. O cortisol tem afinidade pelo receptor para aldosterona. Em condições fisiológicas, esse cortisol é degradado. Testosterona e diidro compartilham o mesmo receptor. A testosterona está ligada a proteínas plasmáticas. O interessante, a albumina tem um impacto quantitativo maior do que a própria proteína específica dos esteroides sexuais. Quase 50% do carreamento da testosterona pode ser feito por albumina. De onde vem todas as proteínas hepáticas? Vem do fígado. Então, qualquer problema no fígado impacta no carreamento que a gente chama de fração livre, e é essa fração livre que tem atividade biológica. Efeito celular: testosterona atuam sobre receptores intra-celulares. Atravessa a membrana e reage com receptor que está noDNA, ação da 5-alfa-redutase. O receptor de androgeneo é o mesmo que liga testosterona em diidro. Em algumas células a ligação da diidr é mais necessária. Testosterona tem atividade direta, mas pode atuar como um ativador. Tem uma série de efeito da testosterona na manutenção do eixo. Se não tiver o LH e o FSH, a função gonadal fica prejudicada. Então, um dos papeis da testosterona é fazer esse feed back negativo. Testoserona e a diidro são responsáveis pelo desenvolvimento de diferenciação em menino e menina intra-uterino e também em caracteres sexuais secundários. Mulher também produz testosterona tem aumento na quantidade de pelo, de acnes, tem mais libido. Uma mulher deficiente na produção de testosterona tem menos libido também. O desenvolvimento muscular não depende só de testosterona. O fechamento da placa hipofisária. A taxa metabólica no homem é maior que a mulher se ele tem mais músculos. Quem leva oxigênio para os tecidos? A hemácia! A eritropoietina é muito estimulada pela testosterona. A eritropoietina é produzida no fígado e no rim. Os efeitos centrais de comportamento são dependentes de testosteronas, como o libido. A própria diferenciação de algumas estruturas é dependente de 5-alfa-redutase. Na puberdade, tem outros milhares de efeitos já pontuados, como o fechamento da placa hipofisária. A gordura visceral, abdominal tem relação com testosterona. Toda gordura visceral tende a ser mais inflamatória. Na menopausa, cai a quantidade de estrogênio, então, começa a modificar o armazenamento de gordura. As meninas tem a entrada na puberdade mais cedo que os meninos. O aparecimento de pelos é estimulado pela androestenediona que é produzido pelo córtex da adrenal. Quando o homem é orcominetizado, ele não vai produzir todas as características, mas vai ter aquela penugem. Reprodutor Feminino Hipotálamo e hipófise: o LH e o FSH são as gonadotrofinas hipofisárias, ambos formados por duas subunidades. A subunidade alfa comum e uma beta específica. O Gonadotrofina coriônica é muito semelhante ao LH, porque tem a mesma subunidade alfa e a uma beta com uma homologia muito grande com a beta do LH. Não existe um receptor para GC, por isso ele se liga no mesmo do LH. É importante destacar o papel do LH, que é um hormônio luteinizante. A GC substitui o LH, estimulando o corpo lúteo nas primeiras fases da gestação; além de ser o primeiro a ser produzido. É importante essa substituição para manter os níveis de progesterona que é indispensável para a gestação. Sem progesterona não tem gravidez. A GC funciona como um LH-simile. Beta-HCG: exame O eixo já vimos, a questão do feed-back negativo. Hoje vamos ver o feed-back positivo. Tem influência por leptina. A leptina é um estimulador do eixo reprodutor, com seu papel começando desde a entrada na puberdade. Eixo do Cortisol: inibitório. Exercício extenuante influencia negativamente na fisiologia reprodutiva, além de reduzir a massa gorda, reduzindo a leptina. Pessoas com carga de exercício elevada tem alterações reprodutivas. Uso exógeno de análogos de estrógeno inibem o eixo, inibindo LH e FSH. Sem FSH não tem estímulo nem para folículogênese nem espermatodoigenese. Feed-back positivo Mecanismos ainda pouco conhecidos. A unica alteração no homem é que existe uma andropausa a medida que homem vai envelhecendo, tem associação com estilo de vida. O ciclo reprodutor gira em torno de 28 dias. Isso funciona desde que ela entra na puberdade. Toda a dinâmica cessa quando acaba os folículos femininos. Durante a gestação tem um pico enorme. Após o nascimento ainda tem o recrutamento dos folículos primordiais. Uma mulher que entra na menopausa e que não tem mais esteroides sexuais pelo ovário, fica dependente do córtex da adrenal, que produz androgeneos fracos. Uma mulher muito magra, depois da menopausa, tem maior impacto. Cortisol gera gordura visceral. Ciclo feminino: dividio em 2 estapas. Essa divisão vai ter diferentes nomenclaturas que variam do que você tá olhando. A ovulação quebra o ciclo no meio, tem a pré e a pós ovulatória. Pré-Ovulação Observa-se o aumento do FSH, tendo o crescimento folicular. O FSH tem capacidade de recrutar o folículo. Na puberdade, que a menina começa a produzir gonadotrofinas hipofisárias, o folículo começa a produzir receptores para FSH. Existem as células da granulosa e da teca. De inicio, é importante observar que toda a maturação inicial independe de FSH. Vários folículos são recrutados de uma vez. Geralmente, tem um folículo dominante, normalmente, o que tem mais receptores para FSH e começa a matar outros folículos. Então, só um folículo é estimulado. Quando começa o aumento de FSH, estimula a esteroidogenese. O estrogeneo é produzido pelo folículo. Quanto maior o folículo, maior a quantidade de estrogeneo circulante. Esse aumento lento e gradual do estrógeno começa a produzir feed back sobre FSH. Mas quanto maior a célula fica, mais FSH produz e mesmo tendo pouco FSH, ela ainda é estimulada. No 12, 13 dia, 48 horas da ovulação: o hipotálamo e a hipófise que sempre identificaram o estrogeneo como um inibidor, passa a entende-los como estímulo. E ai existe uma janela de 36h onde o estrogeneo que sempre fez feed back negativo, vai fazer feed back positivo sobre o eixo. La no hipotálamo existe um neurônio que produz um neurotransmissor chamado quis-peptina, que é um neurotransmissor capaz de estimular GnRH. Esse neurônio se for estimulado de forma lenta e gradual, começa a produzir positivamente ao estrogeneo. Qual o impacto do hipotálamo ser estimulado? Primeiro, que vai ter um pico de LH pré-ovulatório. Esse pico é importante para a ruptura do folículo. Se não tem esse pico de LH, não tem ovulação. Quando se pensa em pílula anti- concepcional, qual o principio fisiológico? Feed-back negativo. Se não tem FSH não tem recrutamento de folículo. A pílula aumenta abruptamente e permanece durante a ingestão. Então, o aumento do estrógeno e progesterona é abrupto e gera inibição do eixo. O amadurecimento do folículo na infância é independente de FSH. Com a pílula, o FSH fica inibido, mas o recrutamento acontece. Então, se uma mulher tomar 20 anos de pílulas, o recrutamento basal intrínseco vai continuar acontecendo. O que acontece quando passa a primeira fase do estrogeneo? Ele começa a cair. Algumas pílulas são só de progesterona. A primeira fase do ciclo, tem aumento do FSH que vai fazer o recrutamento final. Um vai se tornar dominante. Esse aumento lento e gradual do estrogeneo vai fazer o feed back positivo lá em torno de 24/48 h antes da ovulação. Esse feed back vai estar associado ao aumento de pulsos de GnRH, pico pré-ovulatório de LH. Então, o LH responde muito a esse pico. Ovulação é um marco. O estrogênio é um hormônio muito proliferativo. LH luteiniza essas células. Corpo luteo maduro produz progesterona. Primeira fase, tem FSH mobilizando os folículos. No 28 dia, vem a menstruação, o corpo luteo entra em atresia. Quem é responsável pela produção de estrogeneo na primeira fase? FSH e LH. GC: Quando pensa na gestação, se fecundar tem a gestação, começa a produzir GC, que é análoga de LH, que produz progesterona. Se não tem gestação, o corpo luteo atrofia e para de produzir progesterona. Se tem gestação, a GC continua a manter a produção de progesterona, que é extremamente importante para a gravidez. Quanto mais GC mais progesterona eu tenho. Será que o corpo luteo é respnsavel pela produção de progesterona até o fim da gestação? Não, é a plascenta! EsteroidogêneseA gente tem a esteroidogenese ovariana. Também tem duas células: a da Teca e da Granulosa. Na célula da granulosa que é alvo de FSH, o primeiro receptor que o folículo começa a produzir é pra FSH. Progesterona vai pra célula da teca, vira testosterona, e a testosterona vota pra granulosa pra virar estradiol. A granulosa pega a testosterona/ estradiona para formar uma grande quantidade de estradiol. Por que a célula da granulosa não é capaz de produzir estradiol sozinha? Se não tem célula da teca, só produz progesterona. Chama-se Teoria das Duas células, ou seja, para produzir o estrogênio, eu preciso das duas células. Se eu só tiver teca, eu produzo progesterona e testosterona. Se eu tiver só granulosa, só produz progesterona. Para produzir o estrogênio, eu preciso da função das duas células. No homem, Sertoli não é independente, precisa das células de Leydig. No começo da ovulação tem um pico de testosterona. Durante a fase ovulatória, a mulher também produz testosterona. Tem bastante LH e uma produção de testosterona. Para finalizar, os efeitos biológicos de estrogênio e progesterona. O estrogênio tem mais efeito sistêmico. O estrogenio é proliferativo sobre o endométrio. Claro que não tem só um efeito de feed back negativo e proliferação de endométrio, o estrogênio vai ser responsável pelos caracteres secundários e o fechamento da placa hipofisária. Quando mais cedo a menina menstrua, a chance de ficar mais baixinha é menor. Existem efeitos que não estão associados aos caracteres sexuais. Caracteristicas sexuais do estrogênio: aumento de quadril, deposito de gordura na mama, braço. A progesterona deposita gordura na barriga, além de promover o alargamento dos ossos. Qual a justificativa? A passagem do bebê no parto. O estrogênio é um potente vasodilatador, aumentando a produção de óxido nítrico. Isso tem uma series de consequências. Então, o risco cardiovascular durante a gestação é menor. Na menopausa, o risco cardiovascular se assemelha ao homem. Pico de estrogênio antes da ovulação. O estrogênio deixa a mulher mais ruborizada e com o lábio mais carnudo. O estrogênio e a progesterona tem efeitos comportamentais. A própria ausência do estrogênio diminui a concentração. Proteina hepática: o estrogênio estmula a produção de proteínas hepáticas, entre elas, proteínas ligadoras de hormônios. Quais são os principais hormônios que precisam de proteínas carreadoras? Esteróides e tireoidiano. TBG Temos aumento de estrogênio tanto no uso de pílula quanto na gestaçãoônio é ligado a proteína plasmática. Tem T4 ligado e T4 livre. Se aumenta a quantidade de TBG, aumenta minha quantidade de T4 ligado. Quando diminui T4 livre, o hipotálamo percebe, aumenta TRH e TSH, que vai estimular a tireoide. Esse aumento vai ser suficiente para tamponar a proteína ligadora. Ai a porção livre volta a ficar normal. TSH também tem subunidade alfa comum. Durante a gestação, a função tireoidiana pode ser exculaxada durante a gravidez. Existe muitas alterações endócrinas e metabólicas numa mulher grávida. Gestação e Lactação Principais alterações endócrinas associadas a gestação e lactação. O que é importante destacar: A função reprodutiva feminina pode ser dividida ao meio, em torno do 14 dia, divide em pré e pós ovulatória. Quanto maior o folículo, maior sua quantidade de estrógeno. O corpo luteo é responsável pela produção de progesterona. O FSH estimula a diferenciação das células da granulosa e da teca. O pico pré ovulatório de LH. Quem mantém a função do corpo luteo é o LH. GC é o hormônio chaves da fase de gestação. A placenta é uma glândula endócrina temporária capaz de produzir muitos produtos hormônios. De fato, é importante destacar a esteroidogenese. Vamos falar de GC, esteroidogenese e Lactogênio Plascentário. Por que a GC é importante? Porque tem uma homologia muito grande ao LH. Se a GC não é produzida de forma satisfatória, não terá o efeito mimédico do LH. Uma mulher não grávida, ao final dos 28 dias, o corpo luteo morre. Se após a ovulação for fecundado, nida e a GC se liga aos receptores de LH, mantendo o corpo luteo funcionando. O corpo luteo produz progesterona. O primeiro hormônio chave é a GC. Uma coisa interessante, é que se pegar um casal que não faz uso de mecanismos contraceptivos, a chance de fecundação é menor que 30%. Caso seja fecundado, menos de 60% evolui pra gestação. Os motivos estão associados a diminuição de progesterona. A progesterona freia a resposta imune a gestação. Quando uma mulher é fecundada, o organismo pode identificar o feto como um organismo estranho. Existem mulheres que respondem muito forte a antígenos paternos, tendo repetidos abortos. Progesterona diminui a contração do útero, diminuindo a intercomunicação das células uterinas, diminui os canais de cálcio. Durante o parto, a mulher tem uma contração do útero, mas não é por diminuição de progesterona. Mas sim, porque acaba diminuindo a sensibilidade a progesterona, facilitando a contração, o sistema imune. Quanto maior a plascenta, mais CRH produz. Existe um aumento de citocinas infamatórias e pra isso, precisa da diminuição do efeito da progesterona. Grelina é produzido no endométrio, que é o um hormônio que estimula GH, produzida no GH. Está muito aumentada em situações de fome. É anorexigênico. É um hormônio associado a busca de alimento. Uma coisa interessante é que no útero de mulheres desnutridas, a grelina aumenta e diminui a possibilidade de nidação. Quando começa a gestação tem a produção do sincio (que lembra a hipófise) e do citotrofoblasto (lembra HIPOTÁLAMO). É como se eu tivesse um eixo hipotálamo-hipófise dentro da plascenta. Assim, o sincio e o cito produzem hormônios símiles. A produção do ACTH vai ser estimulada pelo CRH. GC é análago de LH. Qual o impacto disso? Quanto maior a placenta, maior sua capacidade hormonal. Acabam tendo um papel mais local, autocrino, parácrino, tendo um papel importante para o desenvolvimento. GC: é produzido um dia após a implantação. É muito precoce. É um análogo de LH, atua sobre os receptores de LH, mantendo as funções do corpo lúteo. Regulação da GC: Quanto mais GC eu produzo, mais eu vou produzir. Tem um efeito de feed back positivo sobre si mesma. Pra que eu tenho que manter os níveis altos, para estimular o corpo luteo, para manter a produção de progesterona. Na 15 semana, a produção começa a cair. Fisiologicamente, o corpo luteo não pode ser mantido pelo LH? Porque ele é inibido por feed back negativo de estrógeno e progesterona. O LH cai e vai diminuindo até o corpo luteo entrar em atrofia. Assim, o estrogeneo e a progesterona atuam por feed back negativo sobre as gonadotrofinas. Até quando eu preciso manter o corpo luteo funcionando? Até a plascenta crescer e for suficiente para manter a gestação. Então, de 8 a 12 semanas, não precisa do corpo luteo, logo, não vai precisar de GC. Quais são os mecanismos reguladores? A GC se auto-estimula; a progesterona aumenta tanto que começa a suprimir a GC. Lactogênio plascentário Ele é um hormônio que vai ter uma semelhança estrutural com o GH e com a prolactina. Quais os efeitos de GH? Reduz captação de glicose e aumenta o substrato de gordura. Então, o hPL vai estimular o uso de gordura pela mãe e a redução da captação de glicose. É um hormônio que tem diferenças no metabolismo materno e do bebê. Se a mãe come demais, aumenta a produção de insulina, que vai passar pro bebê. Como é um hormônio trófico, ele vai nascer enorme. Quando ele nasce, a fonte de açúcar acaba e o bebê hiperinsulinêmico, fica hipoglicêmico, com alterações críticas. Será que esse bebê nasce diabético? Vamos falar sobre um mecanismo chamado programação metabólica. O que é isso? Plasticidadeandrogenética é uma plasticidade que o organismo tem para modificar seu organismo para mudanças. Qualquer alteração hormonal... Todo mundo nasce com um mesmo numero de glândulas sudoríparas. Se você coloca esse mesmo bebê e coloca num lugar muito frio, ele não vai recrutar todas as glândulas. Ele não tem uma mutação, mas uma alteração de recrutamento. É chamado de epigenética. Numa situação metabólica. A mãe está com fome, desnutrida. O que isso indica para o bebê? Indica que ele está se desenvolvendo num lugar de fome, e seu metabolismo basal deve ser preparado para ter um metabolismo poupador. Ai a vida dessa criança muda e ele tem uma vida boa, e por isso desenvolve obesidade. Muitas das doenças da vida adulta tem origem durante o desenvolvimento. Tudo o que a grávida passa é percebido pelo bebê. O estresse materno pode levar ao autismo. Agora, uma mãe que come em excesso, passa muita glicose e insulina. O bebê não nasce diabético, mas também vai desenvolver obesidade e diabetes na vida adulta. Então, tanto carência extrema quanto o excesso, leva ao desenvolvimento da obesidade. Voltamos a grávida normal. Vai produzir hPL que vai auxiliar na redistribuição energética entre a mãe o bebê. Os hormônios produzidos pela placenta são proteicos. Hormônios esteroides Para falar da esteroidogenese, a masculina tem as células de Leydig e as de Sertoli. As de Leydig são estimuladas pelo LH a produzirem testosterona. O FSH estimula as células de Sertoli a converterem testosterona em estrogeneo e ... Para produzir o estrogeneo, precisa das duas células. Na mulher, tem a célula da teca e a célula da granulosa. A teca produz testosterona. Granulosa produz progesterona. Esteroidogenese placentária: a placenta pega precursores da mãe para sintetizar estrógenos, como colesterol. O feto durante algumas etapas, vai utilizar precursores maternos e placentários. A placenta é como se fosse a célula da granulosa. Para formar estrógenos, precisa de unidade materno-feto-placentária. A placenta produz progesterona. O estrógeno usa precursores maternos e fetais. É como se a placenta fosse a granulosa e houvesse uma teca no bebê e na mãe. 8 a 12 semanas, a placenta fica autônoma e produz progesterona. Começa a inibir a GC. Ai a progesterona vai pro bebê ou volta pra mãe. Por que é importante manter a progesterona? Freia a resposta imune sobre o desenvolvimento do feto. Muitas drogas abortivas antagonizam receptores para progesterona. O estrogênio não faz diferença. Mulheres conseguem levar uma gestação normal com até 10% do estrogênio normal. Pode ter consequências, mas não deixa a gravidez inviável. Estrogenio é importante para o crescimento do útero, vascularização. No momento do parto, para que comece a contração, reduz a sensibilidade a progesterona. Não reduz a quantidade de progesterona. A progesterona tem um efeito anti-estrogenio. Desenvolvimento de mama Acontece durante a gestação por 3 fatores: Prolactina; Progesterona e Estrogenio. Desenvolvimento de ductos, alvéolos. Durante a gestação, esses três vao atuar na mama. O estrogenio e a progesterona inibem a prolactina produzirem leite. De onde vem a prolactina? Da hipófise. A prolactina é a única que tem um tônus inibitório, porque está sendo inibida pela dopamina. Durante a gestação, a prolactina aumenta porque o estrogênio estimula a produção de prolactina. A concentração do estrogênio aumenta durante a gestação. Quando mais avanca na gestação, mais prolactina eu tenho. Estrogenio estimula prolactina direto na hipófise e inibe dopamina. Mas ainda não tem produção de leite. Progesterona e estrogênio inibe a produção de leite. O bebê nasce, sai a placenta, a concentração de progesterona e estrogênio cai. Então, o que mantem a prolactina depois do parto e estimular a lactogênese? A sucção! Se não der de mama, a concentração de prolactina cai e todo o desenvolvimento mamário atrofia. Em relação ao estrogênio, existem três tipos de estrógenos, sendo o estradiol (E2) o principal. Ao longo da gestação, tem um aumento de estrógenos. Estrogenos estimula proteínas hepáticas, tais como a TBG. Em relação a lactação, o estrrogenio estimula a produção de prolactina. Ocitocina aumenta no momento do parto, porque promove contração muscular. Alterações gerais da mulher grávida que normalmente tem o tamanho de 10mL aumenta muito, quando o bebê nasce, fica um monte de pelanca. A ocitocina induzida na lactação, tende a restaurar o volume inicial. A placenta é um filtro que permite ou nào a passagem de substâncias pro bebê. Hormonios esteroides, aa tem livre acesso ao bebê. Insuina, glucagon, placenta, precisa de transportador. Mesmo o cortisol que teria a passagem livre na plascenta, pode ser inativado na placenta, porque está muito relacionado ao estresse, ansiedade. Placenta metaboliza cortisol, hormônios tireoidianos. Uma série de coisas do cigarro tem transportador na placenta. Pode passar pelo leite também. A hipófise da mulher gravida aumenta muito de tamanho, porque a prolactina que é produzida pela hipófise, aumenta mais de 30%. Mulher tem alteração do volume de sangue. Onde a mulher vai ter muito estoque de gordura na grávida? Culote e peito. Essa gordura é muito recrutada na lactação. Sai a placenta e todos os hormônios alterados voltam ao normal. A prolactina é o único hormônio que ainda continua. Assim que o bebê nasce, tem uma queda de prolactina de 50%. Um pico de prolactina é induzido pela sucção. O nível de prolactina volta a valores basais, mas tem picos de prolactina na sucção. 6 meses depois do parto, a resposta da prolactina a sucção cai com o tempo, mas a produção de leite não cai. Não existe uma correlação direta entre a produção de leite e a concentração de prolactina. Apesar de um pico pequeno, fica mais autonôma. Durante a lactação, que eu vou continuar tendo estimulo para prolactina, a prolactina exerce muitos efeitos sobre o hipotálamo e hipófise. Diminui a produção de GnRH e diminui a sensibilidade da hipófise a GnRH. O LH é o hormônio que mais sofre. O LH que na lactante tá baixo, tem menor pico de LH, nào aumenta antes da gestação. Mesmo que eu ovule, o corpo lúteo fica fraquinho. O corpo luteo deixa de produzir progesterona. Depois do parto, a mulher não menstrua e fica mais difícil de engravidar. A prolactina volta ao normal em 3 ou 6 meses. Nào é um método anticoncepcional, mas é um mecanismo fisiológico. Se ela engravidar, a lactogenese reduz. Como tem muitas alterações hormonais, esses hormônios passariam para o leite.
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