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É a fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica. BIODISPONIBILIDADE Dose Destruído no intestino Não absorvido Destruído na Parede intestinal Destruído no fígado Para a circulação sistêmica Conceito Biodisponibilidade comparativa Bioequivalência Fármacos com a mesma quantidade da droga podem não ser bioequivalentes nas mesmas formulações ou em formulações diferentes - Fármacos não bioequivalentes podem gerar ineficácia terapêutica ou toxicidade. Concentração sanguínea versus tempo Relacionados as características da droga - Inativação antes da absorção no TGI - Absorção incompleta - Biotransformação na parede intestinal (efeito de primeira passagem) Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Forma farmacêutica - Natureza da formulação da droga tamanho da partícula excipientes forma do sal Solubilidade da droga Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Características ligadas ao paciente - Tempo de esvaziamento gástrico - pH do estômago - Motilidade no TGI - Perfusão - Estados de má absorção - Função hepática e renal Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Interação com outras substâncias no TGI Alimentos - Drogas Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade Distribuição das drogas DISTRIBUIÇÃO FÁRMACO Administração Direta Absorção a partir do sítio de aplicação PLASMA Tecidos Suscetíveis Tecidos Ativos Emunctórios Tecidos Indiferentes metabolização reservatório elimininação Distribuição LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS FÁRMACO Forma Livre Forma Ligada Alfa- Glicoproteína Ácida ALBUMINA Lipoproteínas e Proteínas das Membranas Eritrócitos Leucócitos Plaquetas Fármaco Livre Proteína + Complexo Fármaco-Proteína Com ação farmacológica Farmacologicamente Inerte Saturação dos Sítios de ligação Velhice ( da capacidade de ligação) Gestação (hemodiluição) Competição entre fármacos AUMENTO DA FORMA LIVRE Hipoalbuminemia ( cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia) Distribuição Barreiras anatômicas: - Barreira hematoencefálica - Barreira placentária Distribuição (Barreira hemato-encefálica) Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão. Torna o cérebro inacessível a muitas drogas de ação sistêmica, incluindo agentes antineoplásicos e alguns antibióticos, como aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua penetração na BHE. Biotransformação de Fármacos Biotransformação dos Fármacos Processo de alteração química dos fármacos no organismo Droga Excreção Biotransformação Pró-droga Droga Ativação Inativação (Metabolização e Conjugação) (Metabolização) Biotransformação dos Fármacos Órgãos metabolizadores de drogas - Fígado (principal) - Pulmões - Rins Supra-renais Estômago e intestino Biotransformação Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos Fase 1: alteram a reatividade química solubilidade aquosa oxidação, redução e hidrólise Fase 2: ainda mais a solubilidade conjugação Substâncias que sofrem eliminação de primeira passagem significativa Aspirina Trinitrato de glicerina Dinitrato de isossorbida Levodopa Lidocaína Metoprolol Morfina Propranolol Salbutamol Verapamil Biotransformação Inibidores enzimáticos – inibem a metabolização dos fármacos Inibidores: - Inseticidas organofosforados - Cimetidina - Omeprazol Biotransformação Indutores enzimáticos – estimulam a metabolização dos fármacos Indutores: - Barbitúricos - Fenitoína - Etanol (ingestão crônica) Excreção A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo. Vias de Eliminação O rim é o mais importante órgão de excreção. O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-ionizados) Farmacodinâmica Farmacodinâmica Locais de ação Mecanismo de ação Relação entre concentração da droga e magnitude do efeito Efeitos Variação das respostas às drogas Locais de Ação dos Fármacos Enzimas Transportadores Canais de íons Receptores Paul Erlich – a droga só age quando ela se liga Seletividade Especificidade no sentido de agir, exclusivamente, em um só tipo de célula ou tecido Determina a margem de segurança entre os efeitos desejados e os indesejados dos fármacos Ex.: Beta-bloqueadores Baseada na interação droga-receptor Receptores Componentes da célula ou organismo que interagem com a droga e dão início a uma cadeia de eventos bioquímicos que levam aos efeitos observados dos fármacos Mecanismo de ação dos fármacos K1 D + R DR Resposta K2 Droga Receptor Complexo livre livre droga/receptor Receptor 0 1,0 1 0,1 1,0 10,0 0,5 Ocupação fracionária Concentração (escala log) KA=1,0 Relação entre Droga & Receptor Relação Droga-Receptor Os receptores são responsáveis pela seletividade de ação dos fármacos Os receptores medeiam as ações de agonistas e antagonistas farmacológicos Receptores Famílias ou Tipos de Receptores - Tipo 1: Acoplados a Canal Iônico - Tipo 2: Acoplados a Proteína G - Tipo 3: Acoplados a tirosina quinase - Tipo 4: Acoplados a transcrição do DNA Receptores Famílias ou Tipos de Receptores Interação droga-receptor Afinidade Eficácia Agonistas – Droga que se liga ao receptor produzindo uma resposta fisiológica Parcial – baixa eficácia Total – resposta máxima Inverso – ações opostas às do agonista Antagonistas – Droga que bloqueia o receptor, impedindo a ação do agonista Antagonistas Antagonismo Competitivo Antagonismo não-competitivo Receptores e Doenças Mecanismos envolvidos: Auto-anticorpos dirigidos contra proteínas receptoras Ex.: Miastenia grave (inativação do receptor) Hipertensão grave (anticorpos ativadores do receptor -adrenérgico Epilepsias (anticorpos ativadores do receptor glutamatérgico) Mutações de genes que codificam os receptores produção de receptores anormais Receptores que não reconhecem ligantes Receptores com mecanismos efetores permanentemente ligados mesmo na ausência do agonista Enzimas Substâncias análogas do substrato da enzima causando bloqueio reversível ou irreversível Falsos substratos Moléculas Transportadoras Bloqueio do sistema de transporte Ex.: bloqueio da captação de noradrenalina-cocaína Outros Alvos para a ação de drogas Fatores que Influenciam a Ação de Fármacos Fatores Dependentes do Paciente Variabilidade do Efeito da droga conc. da droga no local - Farmacocinética de ação resp. fisiológicas à mesma - Farmacodinâmica concentração da droga Fatores Dependentes do Paciente Fatores que Influenciam a Ação de Fármacos Idade Fatores Genéticos Reações idiossincrásicas Doença Interação entre drogas Idosos Alterações Farmacológicas com a idade VARIABILIDADE ADULTOS JOVENS ADULTOS VELHOS (20-30 anos) (60-80 anos) Água corporal 61% 53% Gordura corporal (26-33 % mulheres) (38-45 mulheres) (18-20 % homens) (36-38 % homens) Albumina sérica 4,7g/dl 3,8g/dl Função renal 100% 80% Fluxo sangüíneo hepático 100 55-60 Alterações Farmacocinéticas no idoso Absorção Hábitos nutricionais ( no transporte ativo de açúcares, vitaminase minerais) Utilização de drogas não prescritas da superfície absortiva no esvaziamento gástrico do HCl Alterações Farmacocinéticas no idoso Distribuição da massa muscular da água corporal da porcentagem de gordura corpórea da albumina sérica da alfa-glicoproteína com maior ligação de drogas básicas como propranolol e lidocaína Alterações Farmacocinéticas no idoso Metabolismo do fluxo sangüíneo hepático da massa do fígado da atividade das enzimas metabolizadoras de drogas da incidência de doenças hepáticas Alterações Farmacocinéticas no idoso Eliminação da função renal - 50 anos diminuição 25 % - 75 anos diminuição 50 % da taxa de filtração glomerular Clearence de creatinina Comprometimento da Função Renal do idoso da responsividade a algumas drogas (Ex.: diazepam) número e sensibilidade de receptores e depleção de neurotransmissores Drogas podem causar alterações cognitivas e perda de memória Interações entre drogas (polimedicação) Alterações Farmacodinâmicas no idoso Aumento da Meia-vida do Diazepam no Idoso Recém-nascidos “As crianças são os órfãos da terapêutica” Shirkey Absorção Imaturidade do trato digestivo acidez secreções digestivas da motilidade Distribuição quantidade de albumina Menor quantidade de gordura Alterações Farmacocinéticas no Recém-nascido Metabolismo - RN enzimas de metabolização com baixa atividade 50 a 70 % do adulto (Ex.: Cloranfenicol - síndrome do bebê cinzento e Kernicterus) Alterações Farmacocinéticas no Recém-nascido - 1 ano metabolismo + rápido que no adulto Excreção Recém nascido 20 % do adulto Gentamicina T1/2 6 meses de idade filtração glomerular máxima RN prematuros= 18 h RN a termo = 6 h Adultos= 2 h Alterações Farmacocinéticas no Recém-nascido Efeitos da Idade sobre a Eliminação de Drogas Reações Idiossincrásicas Efeito qualitativamente anormal geralmente nocivo (fatal) que ocorre em uma pequena proporção de indivíduos (determinado geneticamente) Ex.: - Cloranfenicol (anemia aplástica 1:50.000 pacientes) - Primaquina (5 a 10 % homens negros - hemólise) Efeitos das Doenças (Alterações Farmacocinéticas) Absorção - Estase gástrica (enxaqueca) - má-absorção (esteatorréia por insuficiência pancreática) - Edema da mucosa ileal (insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica) Distribuição - Alteração da ligação às P.P. (fenitoína na insuficiência renal crônica) - Disfunção da barreira hematoencefálica (penicilina na meningite) Metabolismo - Cirrose hepática Excreção - Insuficiência renal aguda e/ou crônica Efeitos das Doenças (Alterações Farmacocinéticas) Outros Fatores Estado Psicológico Peso Corporal Fatores Dependentes do Fármaco Interação entre drogas Esquemas de administração Formas Farmacêuticas Prazo de Validade Tolerância (Taquifilaxia) Dependência Interação entre drogas Ingestão simultânea de outro medicamento ou alimento Efeitos benéficos ou indesejáveis e prejudiciais Risco aumentado pelo número excessivo de medicamentos e paciente sob o cuidado de vários médicos Interação entre Drogas Interações Físico-químicas Interações farmacocinéticas Interações farmacodinâmicas Interações Físico-químicas Ocorrem antes da droga ser administrada Reduzem a biodisponibilidadde da droga ativa Inativação do nitroprussiato pela luz Neutralização de drogas administradas pelo mesmo equipo Interações Farmacocinéticas Absorção Acelerada por fármacos que estimulem o esvaziamento gástrico como metoclopramida e retardada por fármacos que inibem o esvaziamento (anticolinérgicos) Inibição ou retardo da absorção do fármaco Ex: tetraciclina + cálcio Colestiramina + digoxina ou varfarina Adrenalina + anestésicos locais Interações Farmacocinéticas Distribuição Deslocamento do fármaco da ligação às proteínas plasmáticas Deslocamento da bilirrubina por fármacos, como ceftriaxona – Kernicterus (coreoatetose) Fármacos antiarrítmicos como verapamil e amiodarona – deslocamento da digoxina - a excreção renal da digoxina - predisposição a arritmias Interações Farmacocinéticas Metabolismo Efeito da rifampicina sobre o metabolismo e ação anticoagulante da varfarina Vermelho: Varfarina Verde: Varfarina + rifampicina Interações Farmacocinéticas Excreção Inibição da secreção tubular – Ex.: Probenecida + Penicilina Probenecida + Zidovudina Alteração do fluxo e pH urinários Diuréticos de alça e tiazídicos e lítio - da toxicidade do lítio Interações Farmacodinâmicas Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos Diuréticos - potássio plasmático, potencialização das ações tóxicas dos digitálicos Sildenafil potencializa nitratos orgânicos – risco de hipotensão grave Inibidores da MAO ( níveis de Noradrenalina) com efedrina ou tiramina – aumento dos níveis de noradrenalina Varfarina + AAS – sangramento Fármacos antiinflamatórios (ibuprofeno ou indometacina) em hipertensos – aumento da pressão sangüínea Fármacos antiinflamatórios ( retenção de sódio + diuréticos) – descompensação cardíaca Interações Farmacodinâmicas Fatores Dependentes do Meio-Ambiente Reações fototóxicas e fotoalérgicas (Ex.: retinóides) - Desencadeada por um agente químico (manifestações de queimaduras solares) Ex.: Drogas - clorpromazina, tiazidas, ácido nalidixo, piroxicam, hipoglicemiantes orais, sulfonamidas, griseofulvina e fenotiazinas. Ruído - fármacos hipnóticos Interação medicamento-alimento (Ex.: Metronidazol-álcool) Isolamento ou vida gregária Prescrição Racional Conhecimento da droga Diagnóstico correto da afecção Cuidadosa anamnese Bibliografia Consultada Rang, et al., Farmacologia, 5ª edição, 2004; Silva, Penildon. Farmacologia, 6ª edição, 2002; Moura; Reyes. Interação fármaco-nutriente: uma revisão. Revista de Nutrição, v. 15,p. 223-238, 2002 Obrigada
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