Gliconeogênese 2018 (1)

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Neoglicogênese-Gliconeogênese
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- Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos
Gliconeogênese
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Glicose
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- Formação de glicose a partir de substratos não-glicídicos
Gliconeogênese
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Glicose
Ácidos graxos NÃO são substrato para a gliconeogênese!
Piruvato desidrogenase – reação irreversível
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 Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
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 Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
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 Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.
Gliconeogênese
Fígado
Epitélio intestinal
Rim
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A gliconeogênese é um processo que fornece ou que consome energia?
Se quebrar glicose nos fornece energia, naturalmente formar glicose deve gastá-la...
Gliconeogênese
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Quem fornece energia para a gliconeogênese?
Gliconeogênese
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 Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos no fígado!
E a energia?
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Carboxilação do Piruvato
O primeiro bloqueio da via
O piruvato carboxilase contém biotina. A clivagem de um ATP impulsiona a formação do intermediário enzima-biotina-CO2, esse complexo de alta energia carboxila o piruvato formando o oxaloacetato. (mitocôndria do fígado e rim)
Piruvato (enzima-biotina-CO2)----Oxaloacetato
Oxaloacetato→ Malato (sai) →Oxaloacetato
Oxaloacetato-(PEP-carboxicinase)-Fosfoenolpiruvato.
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- Aminoácidos glicogênicos perdem seu grupo amino e transformam-se em intermediários do ciclo de Krebs.
Gliconeogênese
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- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose? 
Gliconeogênese
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- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Gliconeogênese
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- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Mas...
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 Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
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 Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.
Lançadeira de malato
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 Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH da mitocôndria para o citosol.
 Assim, o NADH formado pela beta-oxidação e pelo ciclo de Krebs pode ser utilizado na gliconeogênese!
Lançadeira de malato
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 Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.
Já no citosol...
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 O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.
Já no citosol...
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- A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
 - Enzimas diferentes.
 - Intermediário extra.
 - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
Mas...
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 A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
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 Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
A glicólise ao contrário...
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 De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
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 Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
E a energia?
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 Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
Gliconeogênese
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 Substratos e produtos são os mesmos.
 Enzimas são diferentes.
 O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
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 E os outros substratos?
Gliconeogênese
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 Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Gliconeogênese
Ciclo de Cori
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 Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.
Gliconeogênese
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 Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.
Gliconeogênese
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
 Três passos fundamentais são diferentes.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
 Três passos fundamentais são diferentes.
 O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.
Em resumo...
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 Quais são os passos reguláveis das duas vias?
Gliconeogênese vs. Glicólise
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 Quais são os passos reguláveis das duas vias?
 Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!
Gliconeogênese vs. Glicólise
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Regulação
 - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
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Regulação hormonal
 - Quem pode sinalizar a regulação para o corpo todo?
Hormônios
- Insulina
 Glucagon
 Adrenalina
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Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
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Regulação hormonal
Insulina
- Onde vai agir a insulina?
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Regulação hormonal
Insulina
- Estimula a síntese da hexoquinase, enzima do primeiro passo da glicólise.
- Estimula a PFK-2 a produzir a frutose 2,6 bifosfato, um estimulador alostérico da PFK-1 que estimula a glicólise.
- Inibe a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
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Regulação hormonal
Glucagon
- Onde age o glucagon?
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Regulação hormonal
Glucagon (e adrenalina)
- Estimula a síntese da glicose-6-fosfatase, último passo da gliconeogênese.
- Inibe a síntese de frutose 2,6-bifosfato pela PFK-2, inibindo a PFK-1 e a glicólise.
- Estimula a síntese da PEPCK, responsável pelo primeiro passo da gliconeogênese.
- No fígado, inibe a piruvato quinase, último passo da glicólise.
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Regulação hormonal
Glucagon (e adrenalina)
- No músculo, no entanto, enzimas da glicólise como a piruvato quinase são estimuladas por adrenalina.
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Regulação local?
- Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local?
 Que fatores locais vão influenciar a glicólise e a gliconeogênese?
Disponibilidade de substrato/produto
Balanço energético
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Regulação local
- Que substratos/produtos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local
Acetil-CoA
Inibe a conversão de piruvato em acetil-CoA e estimula sua transformação em oxaloacetato.
Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
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Regulação local
Glicose
Glicose
 Hexoquinase é estimulada pela glicose (todas) e inibida pela glicose-6-fosfato (exceto no fígado)
 Hexoquinase-IV (fígado): Km mais alto, não é inibida por glicose 6-fosfato
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Regulação local
- Que fatores energéticos podem regular a glicólise e a gliconeogênese?
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Regulação local
ATP
Inibe a PFK-1, inibindo a glicólise.
Inibe a piruvato-quinase, último passo da glicólise.
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Regulação local
ADP e AMP
Estimulam a síntese da hexoquinase.
Estimulam a PFK-1.
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Regulação local
Contração muscular
No músculo, a contração muscular também estimula a síntese da hexoquinase.
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- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
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Disponibilidade de energia
- Através do balanço entre anabolismo e catabolismo, corpo consegue construir reservas e sobreviver mesmo a um jejum prolongado!
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REGULAÇÃO
A frutose-2,6-bifosfato desempenhauma função primordial na regulação da glicólise e da gliconeogênese no fígado
O mais potente efetor alostérico positivo da fosfofrutoquinase-1 e inibidor da frutose-1,6-bifosfatase no fígado é a frutose-2,6-bifosfato.
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Regulação
Superabundância de glicose
Frutose-2,6-bifosfato ↑ concentração, estimulando a glicólise pela ativação da fosfofrutoquinase-1 e inibindo a frutose-1,6-bifosfatase.
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Regulação
Carência de glicose
↓ concentração de frutose-2,6-bifosfato, que inativa a fosfofrutoquinase-1 e ativa a frutose-1,6-bifosfatase
Estimula a glicogenólise(degradação do glicogênio) no fígado pelo glucagon
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Amém
Continuem rezando que vai dar certo
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