Organização da resposta imune aos vírus

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UC03 – Imunologia – Prof. Niels
Organização da resposta imune aos vírus
Abbas – Imunologia Celular e Molecular.
Capítulo 15 – Imunidade contra microrganismos.
5. Imunidade contra vírus
Efeito citopático.
O vírus interfere na síntese e na função de proteínas, produzindo lesão celular/ tecidual e morte da célula infectada.
Dependendo do ciclo do vírus, pode ocorrer a lise da célula infectada. Outros vírus podem produzir infecções latentes.
Resposta imune aos vírus:
Bloquear a infecção.
Mecanismos inatos: Interferons tipo I.
Mecanismos adaptativos: anticorpos neutralizantes.
Eliminar células infectadas.
Mecanismos inatos: célula NK.
Mecanismos adaptativos: linfócitos T citotóxicos (CTL).
5.1 Imunidade inata contra vírus
Os principais mecanismos de imunidade inata contra vírus são a inibição da infecção por interferons tipo I e a morte de células infectadas mediada pelas células NK.
Produção de interferons tipo I pelas células infectadas, principalmente células dendríticas plasmocitoides.
As vias bioquímicias de produção do interferon tipo I incluem o reconhecimento de RNA e DNA virais por toll-like receptors endossômicos – TLR-3, TRL-7, TRL-8, TLR-9 – e a ativação de receptores do tipo RIG citoplasmáticos. Essas vias convergem para a ativação de proteínas cinases, que por sua vez ativam os fatores de transcrição IRF (Interferon regulatory factor) que estimulam a transcrição do gene do Interferon tipo I.	Comment by Sandra: Reconhecimento de ssRNA no citoplasma.
O receptor de interferon tipo I é um heterodímero encontrado em todas as células nucleadas, constituído por IFNAR1 e IFNAR2.
Os fatores de transcrição ativados (IRF) são STAT1, STAT2 e IRF9.
Observação: na imunidade inata, linfócitos T ativados induzem a expressão de interferons tipo I por fagócitos mononucleares.
O interferons tipo I induzem um “estado antiviral” que inibe a replicação viral em células infectadas e suas vizinhas.
A ação dos interferons tipo I é predominantemente parácrina, embora apresente atividade autócrina.
Os interferons tipo I são uma grande família de citocinas estruturalmente similares que medeiam o início da resposta imune inata a infecções virais.
IFN-α: 
19 proteínas. Produzido majoritariamente por células dendríticas plasmocitoides e também por fagócitos mononucleares. Utilizado na terapia de hepatites virais e tumores.
IFN-β:
Uma única proteína. Produzido por diversas células. Utilizado na terapia de esclerose múltipla.
Os genes induzidos pelo interferon tipo I incluem a serina/treolina proteína quinase (PKR) ativada por RNA dupla fita (bloqueio da transcrição e tradução virais), a 2’5’ oligoadenilato sintetase e a RNA-ase L18, 19 (degradação do RNA viral).
Os interferons tipo I sequestram os linfócitos nos gânglios linfácitos, maximizando o contato com o antígeno microbiano.
Os interferons I induzem a expressão de CD69 nos linfócitos, que se liga ao receptor de esfingosina 1-fosfato (S1PR1). Isso inibe a expressão de SP1, a qual deve se ligar ao receptor para que o linfócito deixe o gânglio linfático e se dirija aos tecidos.
Os interferons tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTL CD8+ e promovem a diferenciação de linfócitos Tnaive em linfócitos TH1.
Os interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC classe I, aumentando a probabilidade de reconhecimento da célula infectada por linfócitos CD8+.
As células NK destroem as células infectadas por vírus. Além disso, o bloqueio da expressão de moléculas de MHC classe I por células infectadas (mecanismo de evasão viral dos CLTs) libera as células NK de um estado normal de inibição, induzindo a morte celular (reconhecimento da ausência do próprio).	Comment by Sandra: CD94/NKG2A – HLA-E.
As células NK são capazes de produzir morte sem a necessidade de expansão clonal e diferenciação.
A ativação de células NK é regulada pelo equilíbrio entre sinais ativadores e inibidores.
Receptores inibidores – ITIM.
A fosforilação do resíduo tirosina do receptor inibidor ITIM induz a atividade de proteínas fosfatases que desfosforilam proteínas e lipídios importantes para vias de ativação das células NK.
KIR, LIR, lectinas tipo C.
Receptores ativadores – ITAM.
A fosforilação do resíduo de tirosina do receptor ativador ITAM induz a atividade de proteínas cinases, que fosforilam outras proteínas e aumentam a sinalização de ativação.
KIR, lectinas tipo C, CD16 ligado a IgG (citotoxicidade celular mediada por anticorpo).
A capacidade de indução dos receptores de ativação é aumentada por citocinas.
IL-12, IL-15, IL-18 e interferons tipo I.
Aumentam a capacidade citotóxica da célula NK e a secreção de IFN-γ. IL-12 e IL-15 são fatores de crescimento para NK.	Comment by Sandra: Uma das funções efetoras das células NK é a produção de IFN-γ, que aumenta a atividade microbicida de macrófagos.
As células NK produzem a morte celular pela liberação de grânulos citoplasmáticos que contém perforinas e granzimas. A indução da apoptose pode ocorrer pela injeção de enzimas proteolíticas que ativam a cascata de caspases.
As células infectadas por vírus são mais sensíveis a indutores extrínsecos de apoptose. A apoptose pode ser induzida por TNF produzido por macrófagos e células dendríticas plasmocitoides.
A morte celular também pode ser ativada por vias intrínsecas, uma vez que os mecanismos regulatórios da célula infectada podem reconhecer, por exemplo, a replicação anormal de DNA ou a síntese anormal de glicoproteínas, ativando vias apoptóticas dependentes de p53 e do retículo endoplasmático, respectivamente.
5.2 Imunidade adaptativa contra vírus
A imunidade adaptativa contra infecções é mediada por anticorpos, que bloqueiam a ligação do vírus e a entrada nas células do hospedeiro, e também por CTL, que eliminam a infecção destruindo as células infectadas.
O anticorpos são eficazes contra os vírus durante o estágio extracelular da vida desses microrganismos.
Os anticorpos previnem a infecção inicial e a disseminação célula-célula.
As IgA são anticorpos neutralizantes importantes na imunidade de mucosas.
Anticorpos também pode atuar na opsonização de vírions e na promoção da fagocitose por macrófagos. Proteínas do complemento podem ter ação semelhante (via alternativa).
Proteínas do complemento (via clássica) também podem promover a lise de vírus envelopados (envoltório lipídico).
A imunidade humoral induzida por infecção ou vacinação é incapaz de erradicar uma infecção já estabelecida.
A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTL, os quais destroem as células infectadas.
A maioria dos CTL são linfócitos CD8+ que reconhecem peptídeos virais citosólicos, geralmente sintetizados endogenamente, apresentados no contexto das moléculas de MHC classe I.
Apresentação cruzada: ocorre quando a célula infectada é uma célula tecidual, que é fagocitada por uma APC; essa processa e apresenta os antígenos virais às células CD8+ virgens através do MHC de classe I.
A diferenciação completa das CTLs requer a ação de citocinas produzidas pelas células THELPER ou coestimuladores presentes na célula infectada.
Os efeitos antivirais das CTLs incluem morte celular direta, ativação de nucleases celulares que degradam o genoma viral e produção de IFN-γ, que estimula a atividade dos fagócitos.
As células podem produzir proteínas virais invariantes, contornando os mecanismos de mudança de antígenos via mutação de alguns vírus.
Em algumas infecções virais, a lesão tecidual pode ser causada por CTL.
Infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV) em camundongos.
Infecção por hepatite B em humanos.
Resultado: indivíduos imunodeficientes tornam-se portadores assintomáticos da doença, que podem transmitir o vírus para pessoas saudáveis.
Observações:
A formação de imunocomplexos pode produzir vasculite sistêmica em infecções por HBV, uma vez que os imunocomplexos se depositam nos vasos sanguíneos.
Alguns vírus podem mimetizar moléculas presentes em células normais. Essa é uma situação em quea imunidade antiviral pode conduzir a respostas imunológicas contra antígenos próprios.
Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas células do hospedeiro, mas o vírus não replica nem destrói as células infectadas.
A latência é comumente um estado de equilíbrio entre a infecção e a resposta imunológica.
Exemplo: vírus Epstein-Barr e outros vírus da família dos herpesvírus.
5.3 Evasão da resposta imunológica pelos vírus
Os vírus podem alterar seus antígenos e não ser mais os alvos das respostas imunológicas.
Antigenic shift (mutação antigênica maior): rearranjos no genoma de RNA.
Recombinação do RNA de diferentes cepas de vírus na mesma célula do hospedeiro.
Exemplos: gripe suína e gripe aviária.
Potencial pandêmico – epidemias de 1918, 1957 e 1968 e pandemia de H1N1 em 2009.
Antigenic drift (mutação antigênica menor): mutações pontuais.
Importante na disseminação dos vírus Influenza, Rinovírus e HIV.
A variação antigênica produz resistência.
Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados ao MHC de classe I.
Os vírus produzem uma variedade de proteínas que bloqueiam diferentes etapas do processamento, transporte e apresentação de antígenos.
Inibição da atividade do proteassomo (EBV, CMV humano).
Bloqueio do transportador TAP (HSV)
Bloqueio na síntese do MHC/ retenção no RE (adenovírus, CMV)
Remoção das moléculas de classe I do RE (CMV).
Interferência no reconhecimento de CTL por moléculas virais “de engodo” semelhantes às da classe I (CMV).	Comment by Sandra: Chamariz.
Herpesvírus, citomegalovírus.
Alguns vírus produzem moléculas que inibem a resposta imunológica.
Os poxvírus codificam proteínas que se ligam a receptores de IFN-γ, TNF, IL-1, IL-18 e quimiocinas, atuando como inibidores competitivos.
Poxvírus, vacínia, citomegalovírus.
O vírus Epstein-Barr codifica uma molécula análoga à IL-10.
Hipótese: aquisição pelos vírus de genes que codificam inibidores endógenos das respostas imunológicas durante a passagem por hospedeiros humanos.
Algumas infecções virais crônicas estão associadas à falha da resposta dos CTL.
Exaustão – as respostas imunológicas contra os vírus são iniciadas, mas interrompidas prematuramente.
Os vírus podem infectar e destruir ou inativar as células imunocompetentes.
HIV.
OBSERVAÇÕES – AULA: