Herança mitocondrial e multifatorial

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HERANÇAS MITOCONDRIAL E MULTIFATORIAL
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
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HERANÇA MITOCONDRIAL 
Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha materna e nenhum homem afetado transmite a doença
Oócito: 100.000 moléculas de mtDNA  Espermatozóide: ~100
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HERANÇA MITOCONDRIAL
Heterogeneidade dos genomas mitocondriais  variabilidade da expressão  conforme proporção de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em tecidos diferentes  HETEROPLASMIA
	penetrância reduzida; expressividade variável e pleiotropia das doenças mitocondriais:
	quanto maior a proporção de moléculas mutantes, mais grave a expressão da doença
	
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Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou mutantes
Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes
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HERANÇA MITOCONDRIAL
Quadros clínicos relacionados com as deficiências enzimáticas são heterogêneas:
	-cegueira
	-surdez
	-neuropatias degeneerativas
	-epilepsia
	-distrofias musculoesqueléticas
	-cardiomiopatia
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HERANÇA MITOCONDRIAL
Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100 mutações devido deleções e inserções  terapia gênica
marcador em antropologia molecular para estudo da evolução humana e fluxo migratórios, ciência forense  identificação de pessoas e esclarecimento de relações de parentesco
Mitocôndria Eva:ancestral comum das mitocôndrias humanas (África – 20mil anos)
participação no câncer e doenças neurodegenerativas  papel central na apoptose
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DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E HETROPLASMIA MITOCONDRIAL
Método para Terapia Gênica: evitar doenças genéticas mitocondriais devido mutações no mtDNA materno
modificação genética da linhagem germinativa
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ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR MUTAÇÃO OU DELEÇÃO
Neuropatia óptica hereditária de Leber	LHON
Epilepsia mioclônica				ERRF
Síndrome de Kearns-Sayre			KSS
Encefalopatia mitocondrial			MM
Miopatia e cardiomiopatia			MMC
Fraqueza muscular neurogênica com
 ataxia e retinite pigmentosa			NARP
Oftalmoplegia progressiva externa		CEOP
Síndrome de Pearson				PEAR
Encefalopatia mitocondrial			MELAS
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NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER
Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados
					 10% das mulheres afetadas
Defeito genético: substituição GA (arginina  histidina) comprometendo a atividade enzimática da cadeia respiratória
Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central, devido morte do nervo óptico em adultos jovens e disritimia cardíaca, variação na severidade da doença
órgãos mais afetados (doenças mitocondriais): cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas
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	- ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
	- DOENÇAS MONOGÊNICAS COM 			 MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU 	 	 RETARDO MENTAL
	- ERROS METABÓLICOS
TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.
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ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS' APRESENTAM 
"AGREGAÇÃO FAMILIAL" 
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
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HERANÇA MULTIFATORIAL – DOENÇAS COMPLEXAS
Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais
o caráter é determinado pela interação de vários genes em locos diferentes, cada um com efeito pequeno mais aditivo (poligenes)
Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial
risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população
são doenças comuns na população: 1/1000
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HERDABILIDADE
estimativa da contribuição genética para um traço multifatorial
H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental
Vgenética + Vambiental = Vfenótipo
Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo
quanto maior Vg maior a contribuição do componente genético
quando H2 = 1, o traço é totalmente genético
quando H2 = 0, o traço é totalmente ambiental
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Distinção entre hereditariedade e influência do ambiente familial
Estudos de gêmeos
Estudos de adoção
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Gêmeos idênticos MZ x DZ
clones geneticamente idênticos e 	concordantes
são do mesmo sexo 
permite a comparação entre parentes com genótipos idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo ambiente)
compartilham mais o ambiente que gêmeos DZ:
	em média 50% de seus genes, como qualquer 	par 	de irmãos
DZ criados juntos: avaliar concordância entre parentes em ambientes similares mas que não compartilham todos os genes
Concordância > em MZ x DZ: forte evidência de componente genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)
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Gêmeos MZ criados separadamente
Observar concordância em indivíduos com genótipos idênticos criados em ambientes diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casos
separação parcial
viés de averiguação
	semelhanças são mais averiguadas que diferenças
	ambiente intra-uterino x causas genéticas
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ESTUDOS DE ADOÇÃO
Encontrar pessoas adotadas que sofrem de determinada doença com agregação familial e investigar se ela ocorre na família biológica ou adotiva
Começar com indivíduos afetados cujos filhos foram adotados longe da família e investigar se os filhos apresentam ou não a doença
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Estudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotiva
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CLASSIFICAÇÃO
Caracteres multifatorias contínuos: caráter quantitativo
	-distribuição gradativa contínua (curva normal - Gauss)
	-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea
Caracteres multifatoriais descontínuos (Dicotômicos): caráter qualitativo
a- Malformações Congênitas
b- Doenças da Vida Adulta
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Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
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MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas afetadas herdaram uma combinação de genes de alta suscetibilidade
Defeito de fechamento de tubo neural:
	anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M = 1:700
Palato fendido e lábio leporino: 
	M>F = 1:1000
Estenose pilórica: M>F (5x)
Malformações cardíacas
Retardo Mental (leve-moderado)
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MODELO LIMIAR
Suscetibilidade do traço: combinação de fatores genéticos e ambientais → distribuídos normalmente na população
LIMIAR
afetados
Indivíduos cuja suscetibilidade excedeu o limiar
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MODELO LIMIAR
Risco diferente conforme o sexo
	Ex.: Estenose pilórica: mais comum no sexo 	 masculino
	-um casal com uma filha afetada tem risco de recorrência maior que um casal com filho afetado
	-a recorrência deve ser mais provável ocorrer em filho do sexo masculino
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Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
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RISCO DE RECORRÊNCIA EM DOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL
DOENÇA 		1o.	2o.	3o.	POP.	
PALATO FENDIDO		4	0,6	0,3	0,1	
ESPINHA BÍFIDA/			4	1,5	0,6	0,3 ANENCEFALIA
ESTENOSE DO PILORO		2	1	0,4	0,3
EPILEPSIA				5	2,5	1,5	1	
ESQUIZOFRENIA			10	4	2	1	
DEPR. MANÍACA			15	5	3,5	1
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 CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS
DOENÇAS					MONOZ.	DIZ.	
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO	35	5
ESTENOSE PILORO				15	2
HIPERTENSÃO					30	10
DIABETES - TIPO I					50	5
		TIPO II				100	10
ESQUIZOFRENIA					60	10
DEMÊNCIA SENIL					42	5	
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DEFEITO DE FECHAMENTO DE TUBO NEURAL - DFTN
Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias
Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN)
Craniorraquisquise: abertura completa do TN
Anencefalia: ausência do cérebro
Encefalocele:crânio-bífido
Diferentes níveis da espinha: Meningocele
						 Mielomeningocele
						 Espinha bífida oculta
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CRANIORRASQUIQUISE
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
Falha no fechamento do comprimento total do tubo neural
letal
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Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento
parcial e degeneração do cérebro)
Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos protusos
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Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na região lombar
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ESPINHA BÍFIDA OCULTA
Presença de pelos ou nevo sobre a área afetada
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Risco de recorrência: ~3% 
Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção até dois meses após
Diagnóstico Pré-Natal:
	-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno
	- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido 	amniótico
	-ultrassom ~ 19 semanas
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DOENÇAS DA VIDA ADULTA
Artrite reumatóide
Esclerose múltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distúrbio afetivo
Autismo
Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e apolipoproteínas
Diabetes mellitus
Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu receptor
Alcoolismo: TipoII (H2=88%)  receptor D2 de dopamina
Doença de Alzheimer
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DOENÇA DE ALZHEIMER
INCIDÊNCIA: 
	5% das pessoas com > 65 anos		 -20% das pessoas com > 80 anos
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: 
		-Perda progressiva da memória e demência
		-Distúrbios do comportamento emocional
		-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de placas contendo amilóides (exame post mortem) e emaranhados neurofibrilares no cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte dentro de 5-10 anos após os sintomas
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Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer
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DOENÇA DE ALZHEIMER
FORMAS:
Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
 10-15% dos casos 
três genes:
 APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora amilóide → depósito de amilóide
Pressenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora → amilóide quando não clivada se acumula no cérebro (forma longa)
Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
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DOENÇA DE ALZHEIMER
Início tardio: não mendeliana e pouca agregação familial 
 evidências de ligação com o cromossomo 19
 19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) → componente das placas amilóides → liga-se ao peptídeo amilóide
Alelo E4: suscetibilidade (risco)
Alelo E2: resistência (protetor)
Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que 			E3/E3 
Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que 			E3/E3 
ApoE: parece contribuir com ~50% da suscetibilidade da doença de início tardio 
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MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS
	
5% devidas a aberrações cromossômicas
3% devidas a síndromes gênicas
2% exclusivamente ambientais
 90% dependem de fatores genéticos e ambientais
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	Obesidade
70% da variância do índice de massa corpórea
Fatores genéticos
Leptin mutante	Normal
Leptina e seu receptor
7 genes conhecidos como causadores de obesidade: vários mecanismos levam a obesidade
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ALCOOLISMO
Incidência nos EUA: 10% homens
					3 – 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado
Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%
				 gêmeos DZ=30%
Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar cerebral
Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da fome): forma variante → amostra americana dependente de álcool
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CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS MULTIFATORIAIS
O traço é familial mas não há nenhum padrão de herança definido
Risco maior para parentes em 1o. Grau
Quanto maior o no. de indivíduos afetados, maior o risco de recorrência
Quanto mais severo o fenótipo, maior o risco de recorrência
Quando o fenótipo é mais comum em um sexo, o risco é maior para parentes de afetado do sexo menos suscetível
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Aplicações do conhecimento obtido a partir de doenças complexas
Identificação de marcadores de susceptibilidade
Desenvolvimento de drogas
Identificação de diferenças na resposta a drogas
Recomendações sobre mudanças no estilo de vida