Farmacologia I - Fernando N. Zanette

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Farmacologia 3ª Fase – Fernando Netto Zanette – Med. UFSC 13.2 
 Farmacodina mica 
Um fármaco pode ser definido como uma substância química de estrutura conhecida, que não seja um 
nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, o qual, quando administrado a um organismo vivo, produz um 
efeito biológico. 
Um medicamento é uma preparação química, que em geral, mas não necessariamente, contém um ou mais 
fármacos, administrado com a intenção de produzir um efeito terapêutico. Um medicamento possui, geralmente, 
outras substâncias (excipientes, conservantes, solventes) para tornar o uso do fármaco mais conveniente. 
 Índice terapêutico: relação entre o poder benéfico e maléfico do fármaco. Exemplos de fár-
maco com baixo índice terapêutico são os digitálicos, responsáveis pelo aumento da contratilidade cardíaca. 
Com poucas exceções, os fármacos agem sobre proteínas-alvo, a saber: 
 Receptores; 
 Enzimas; 
 Moléculas carregadoras (transportadoras); 
 Canais iônicos. 
O termo receptor pode ser empregado de diferentes modos. Em farmacologia, ele descreve as moléculas 
proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos e responder a eles. Outras macromoléculas com 
as quais os fármacos interagem para produzir 
seus efeitos são conhecias como alvos 
farmacológicos. 
A especificidade é recíproca: classes 
individuais de fármacos ligam-se apenas a 
certos alvos, e alvos individuais só 
reconhecem determinadas classes de 
fármacos. 
Nenhum fármaco é completamente 
específico em sua ação. Em muitos casos, ao 
aumentar a dose de um fármaco, a 
substância pode afetar outros alvos além de 
seu alvo principal, e esse fato pode levar ao 
aparecimento de efeitos colaterais. 
Para que um fármaco seja útil como 
instrumento terapêutico, ele precisa agir de 
modo seletivo sobre células e tecido, 
exibindo um alto grau de especificidade 
pelo sítio de ligação. De modo inverso, as 
proteínas que funcionam como alvos de 
fármacos comumente mostram um alto grau 
de especificidade pelo ligante,; elas se ligam 
apenas às moléculas de um sítio específico. 
Mostra-se precisa enfatizar que 
nenhum fármaco age com especificidade 
total. Em geral, quanto menor a potência de 
Quatro principais tipos de receptores para substâncias; 
1 – Receptores ionotrópicos (iônicos); 
2 – Receptores matabotrópicos (acoplados à proteína G); 
3 – Receptores ligados a cinases; 
4 – Receptores nucleares; 
um fármaco, e maior a dose necessária, maior a probabilidade de que outros sítios de ação, diferentes do sítio 
primário, ganhem importância. Em termos clínicos, esse fato está frequentemente associado ao aparecimento de 
efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre. 
 Interação fármaco-receptor 
A ocupação de um receptor por uma molécula de um 
fármaco pode ou não resultar em ativação desse receptor. Quando 
falamos em ativação, estamos querendo dizer que o receptor é 
afetado de tal modo pela molécula ligada a ele que acaba 
desencadeando uma resposta tecidual. A ligação e a ativação 
representam duas etapas distintas da geração de uma resposta 
mediada por receptor que é iniciada por uma agonista. O fármaco 
que se liga a um receptor sem causar sua ativação e, como 
consequência disso, impede que um agonista se liga a esse mesmo 
receptor, recebe a denominação de antagonista do receptor. 
A tendência de um fármaco de se ligar aos receptores é 
governada por sua afinidade, ao passo que a tendência de um 
fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada pela sua 
eficácia. Fármacos com alta potência geralmente apresentam alta 
afinidade pelos receptores e, consequentemente, ocupam uma 
porcentagem significativa de receptores, mesmo em baixas 
concentrações. Os agonistas também possuem significativa eficácia, enquanto os antagonistas apresenta, no caso 
mais simples, eficácia zero. 
Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários – desencadeando uma resposta tecidual 
submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados – denominam-se agonistas parciais, e se 
distinguem dos agonistas plenos, cuja eficácia é suficiente para 
desencadear uma resposta tecidual máxima. 
 Relação entre concentração e efeito de fár-
macos 
Embora a ligação possa ser medida de modo direto, geral-
mente temos interesse em uma resposta biológica – como 
elevação da PA, ativação de uma enzima, ou uma resposta 
comportamental -, e tais fenômenos se representam com 
frequência na forma de uma curva concentração x efeito (in 
vitro) ou dose x resposta (in vivo). Essas curvas nos permitem 
determinar a resposta máxima que o fármaco é capaz de produzir 
(Emax) e a concentração ou dose necessária para produzir 50% da 
resposta máxima (CE50 ou DE50), útil para comparar as potências 
de diferentes fármacos que causam efeitos qualitativamente 
similares. 
 De modo geral, a resposta a um fármaco é propor-
cional à concentração de receptores que estão ligados 
(ocupados) pelo fármaco. 
 Antagonismo competitivo 
Embora um fármaco apresente capacidade de inibir a 
reposta de outro por inúmeros mecanismos – que serão melhor 
tratados mais adiante -, a competição ao nível do receptor se 
Ilustração dos efeitos de agonista e antagonista ao se ligarem 
a um receptor 
Interação agonista x antagonista 
Curva agonista x antagonista competitivo reversível. 
Notar que, embora na presença do antagonista, um 
aumento na dose do agonista permite a efetividade do 
fármaco 
mostra particularmente importante, não apenas no laboratório, mas também na clínica, devido às grandes potência 
e especificidade que podem ser alcançadas. 
Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista em uma dada concentração deste se 
reduz, já que o receptor só tem capacidade de receber uma molécula de cada vez. Todavia, como os dois 
competem entre si, o aumento da concentração do agonista é capaz de reestabelecer sua ocupação. Isso enquadra 
um caso conhecido como antagonismo reversível ou superável. 
As características marcantes do antagonismo competitivo se listam abaixo: 
 Deslocamento da curva log da concentração x efeito do agonista para a direita, sem alteração 
na inclinação ou no efeito máximo; 
 Relação linear entre razão de dose do agonista e a concentração do antagonista. A inclinação 
dessa linha é uma medida da afinidade do antagonista pelo receptor. A afinidade do antagonista, medida dessa 
forma, é amplamente utilizada como base para a classificação do receptor; 
O antagonismo competitivo se mostra o mecanismo mais direto pelo qual um fármaco pode reduzir o efeito 
de outro (ou de um mediador endógeno), sendo o antagonismo reversível o tipo mais comum e importante. 
Não obstante o agonista seja capaz de deslocar as moléculas do antagonista dos receptores, ele não pode, 
obviamente, retirar uma molécula de antagonista ligada ao receptor. O deslocamento se processa pois, ao ocupar 
uma proporção dos receptores livres, o agonista reduz a taxa de associação das moléculas de antagonista. 
Consequentemente, a taxa de dissociação temporariamente excede a de associação e a ocupação total do 
antagonista reduz. 
O antagonismo competitivo irreversível – ou 
de não equilíbrio – processa-se quando o antagonista 
se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos 
receptores, o que resulta na não alteração da 
ocupação do antagonista quando o agonista é 
aplicado. Esse tipo de antagonismo ocorre com 
fármacos que possuem grupos reativos que formam 
ligações covalentes com o receptor. Temos como 
exemplo inibidores enzimáticos irreversíveis que 
agem de modo semelhante, incluindo fármacos como 
a aspirina, o omeprazol e os inibidores da 
monoamino-oxidase. 
 Efeitosalostéricos 
Além do sítio de ligação do agonista, no qual 
os antagonistas competitivos se ligam, as proteínas 
dos receptores possuem muitos outros (alostéricos) 
sítios de ligação através dos quais fármacos podem 
influenciar a função do receptor de várias maneiras, aumentando ou diminuindo a afinidade dos agonista pelo 
sítio de ligação ou modificando a eficácia. 
 Agonistas parciais e conceito de eficácia 
É interessante ressaltar que o mecanismo de funcionamento dos 
agonistas sobre os tecidos se manifesta de uma maneira gradual, e não 
como um processo de tudo ou nada. Os compostos conhecidos como 
agonistas plenos apresentam a capacidade de produzir uma resposta 
máxima – a maior resposta que o tecido pode dar -, ao passo que os 
agonistas parciais produzem apenas uma resposta submáxima. A 
diferença entre esses dois tipos de agonistas reside na relação existente 
entre a ocupação dos receptores e a resposta. 
Curva agonista x antagonista competitivo irreversível. Notar que, na pre-
sença do antagonista, não importando o aumento da dose de agonista, a 
eficácia plena nunca será alcançada 
Gráfico ilustrando o efeito de um agonista pleno 
(alcançando eficácia máxima) e de um agonista 
parcial (não alcançando eficácia máxima indepen-
dentemente da dose) em receptor 
Essas diferenças podem ser expressas de moda quantitativo em termos de eficácia (e), parâmetro que 
descreve a “força” do complexo agonista receptor em desencadear uma resposta tecidual. A eficácia refere-se à 
resposta máxima possível de uma droga, sendo frequentemente descria pelo parâmetro Emáx. Um fármaco com 
eficácia zero (e = 0) apresenta nenhuma tendência a causar ativação dos receptores e não leva a uma resposta 
tecidual. 
 Agonistas inversos 
Caracteriza-se como agonista inverso 
a molécula que se liga ao mesmo sítio que 
um agonista comum, sendo considerado 
uma agonista pleno. O agonista inverso, 
todavia, acarreta o efeito contrário ao do 
agonista, como, por exemplo, apresenta 
uma eficácia negativa. 
 Agonista inverso x 
agonista parcial 
O agonista parcial apresenta menor 
afinidade pelo receptor celular do que um 
agonista, além acarretar menor modificação do equilíbrio quando comparado ao agonista. O agonista inverso, por 
outro lado, apresenta todas as propriedades de um agonista pleno, exceto pelo fato de que aquele modifica o 
equilíbrio em uma direção oposta a do agonista pleno. 
 Agonista inverso x antagonista 
O antagonista reduz o efeito do agonista ao preveni-lo de se ligar ao seu receptor celular. Tanto antagonis-
tas quanto agonista inversos diminuem a atividade de um receptor e, na presença do agonista, reduzem os efeitos 
deste. No entanto, ao contrário dos agonistas inversos, os antagonistas não acarretam algum efeito na ausência do 
agonista. 
 Agonistas inversos comuns 
Atualmente, há um número bem estabelecido de antagonistas inversos, os quais incluem antipsicóticos, 
antidepressivos e outros medicamentos psicofarmacológicos que dispõem de atividade agonista inverso sobre 
receptores de serotonina, de dopamina, de histamina, de opioides, de canabinoides e muscarínicos. Outros 
exemplos listam-se abaixo. 
 Antagonismo e sinergismo farmacológico 
Com frequência, o efeito de um fármaco é reduzido ou aumentado na presença de outro fármaco. O 
antagonismo competitivo, referido mais acima, mostra-se um mecanismo comum e importante. No entanto, 
diversos outros mecanismos podem ser responsáveis por interações inibitórias ou facilitadoras entre fármacos. 
Segue-se, abaixo, os mais importantes. 
Receptor-alvo Exemplos 
α-adrenoceptor Prazosina, terazosina 
β-adrenoceptor Metoprolol, carvedilol, bisoprolol 
M1 muscarínico Pirenzepina 
M3 muscarínico Darifenacina, tolterodina 
Angiotensina AT1 Candesartan, irbesartan 
Oxitocina OT Atosiban 
Gráfico ilustrando o efeito negativo do agonista inverso 
 Antagonismo químico; 
 Antagonismo farmacocinético; 
 Antagonista não-competitivo; 
 Antagonismo fisiológico; 
 Antagonismo químico 
Refere-se à situação pouco comum na qual duas substâncias se combinam em solução. Consequentemen-
te, o efeito do fármaco ativo se perde. Temos como exemplos o uso de agentes quelantes (p. ex. dimercaprol), 
que se ligam a metais pesados e, dessa maneira, reduzem sua toxicidade; e o uso do anticorpo neutralizante 
infliximabe, que possui ação antiinflamatória devido à sua habilidade de sequestrar o fator de necrose tumoral 
(TNF). 
 Antagonismo farmacocinético 
Descreve a situação em que o “antagonista” reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu sítio de 
ação. Isso pode ocorrer de várias maneiras. A velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo pode ser 
aumentada (p. ex., a redução do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera 
seu metabolismo hepático, como o fenobarbital). Outra possibilidade é a velocidade de absorção do fármaco 
ativo no trato gastrintestinal ser reduzida, ou a velocidade de eliminação renal ser aumentada. O bicarbonato de 
sódio, por exemplo, aumenta a secreção urinária dos barbitúricos. 
 Antagonismo não-competitivo 
O antagonismo não competitivo descreve a situação em que o antagonista bloqueia, em algum ponto 
adiante do receptor, a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta ao agonista. Temos, como exemplo, 
fármacos como o verapamil e o nifedipino que impedem o influxo de Ca
+2
 através da membrana celular e, assim, 
bloqueiam de forma inespecífica a contração do músculo liso produzida por outros fármacos. Como regra, o 
efeito será o de reduzir a inclinação e o efeito máximo da curva log da concentração x efeito antagonista, porém é 
possível que algum grau de deslocamento da curva para a direita ocorra também. 
 Antagonismo fisiológico 
Descreve a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamen-
te. Por exemplo, a histamina age sobre receptores das células parietais da mucosa gástrica - estimulando a 
secreção ácida -, ao passo que o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons. Pode-
se dizer que esses fármacos atuam como antagonistas fisiológicos 
 Dessensibilização e taquifilaxia 
Frequentemente, os efeitos de um fármaco diminuem gradualmente quando administrado de maneira 
contínua ou repetida. Dessensibilização e taquifilaxia enquadram-se como termos sinônimos utilizados para 
descrever esse fenômeno, que inúmeras vezes se desenvolve em poucos minutos. 
O termo tolerância, por sua vez, emprega-se convencionalmente para descrever uma diminuição gradual da 
responsividade a um fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver, porém a distinção entre esses termos 
se mostra pouco precisa. Às vezes, emprega-se também o termo refratariedade, principalmente em relação à 
perda da eficácia terapêutica. Por fim, resistência a um fármaco salienta-se uma expressão usada para descrever 
a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. 
Incontáveis mecanismos distintos podem originar esse tipo de fenômeno. Eles englobam os listados abaixo. 
 Alteração de receptores: dessensibilização de receptores em decorrência de uma alteração 
conformacional ou de fosforilação dos receptores. 
 Translocação de receptores: a exposição prolongada a agonistas muitas vezes causa uma 
diminuição gradual do número de receptores expressos na superfície celular, devido à internalização. 
 Depleção de mediadores; 
 Aumento da degradação metabólica do fármaco; 
 Adaptação fisiológica: diminuição do efeito do fármaco por uma resposta homeostática; 
 Extrusão ativa do fármaco das células; 
 Receptores farmacológicos 
Os receptores se qualificam como os elementos sensores do sistema de comunicações químicasque 
coordenam a função de todas as diferentes células do organismo, sendo mensageiros químicos os vários 
hormônios, transmissores e outros mediadores discutidos anteriormente. 
Os receptores evocam muitos tipos diferentes de efeitos celulares. Alguns deles se mostram muito rápidos – 
como os envolvidos na transmissão sináptica -, operando dentro de milissegundos; outros – como os produzidos 
pelo hormônio da tireoide ou por vários hormônios esteroides -, por outro lado, processam-se dentro de algumas 
horas ou dias. 
Com base na estrutura molecular e na natureza do mecanismo de transdução de sinal, podemos distinguir 
quatro tipos de receptores, listados abaixo. 
 Canais iônicos controlados 
por ligantes 
Também denominados receptores 
ionotrópicos, sofrem ativação quando uma ou 
mais moléculas do agonista se ligam a eles. Os 
receptores desse tipo controlam os eventos 
sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, nos 
quais um neurotransmissor age na membrana 
pós-sináptica de um nervo ou célula muscular e 
aumenta de modo transitório sua permeabilidade 
para certos íons. 
Existem várias famílias estruturais para 
esse tipo de receptor, sendo a mais comum a organização heteromérica de quatro ou cinco subunidades, com 
hélices transmembrana dispostas em torno de um canal central aquoso. 
A ligação do ligante e a abertura do canal se processam em uma escala de tempo de milissegundos, daí o 
seu papel importante na transmissão sináptica. 
 Temos como exemplo o receptor nicotínico da acetilcolina, o receptor GABAA, e receptores de glutama-
to dos tipos NMDA, AMPA e cainato. 
Ilustração de canal inotrópico e seu funcionamento na presença de substância 
típica a ele (neurotransmissor) 
 Receptores acoplados à proteína G (GPCR) 
Conhecidos como receptores metabotrópicos ou receptores heptaelicoidais, eles se caracterizam como 
receptores de membrana que estão acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G. Cerca de mais 
de 30% dos fármacos usados na clínica médica exercem seus efeitos por interagiram com esse tipo de receptor. 
Dentre os receptores que 
pertencem a essa família, podemos 
citar, como exemplos: receptores 
muscarínico, receptores 
adrenérgicos, receptores 
serotoninérgicos – com exceção 
apenas do receptor 5-HT3, que é 
ionotrópico -, receptores de 
dopamina, receptores opioidérgicos, 
receptores do hormônio antidiurético 
(ADH) e muitos outros. 
Os receptores metabotrópicos se 
compõem por sete domínios 
transmembrana que possuem forma 
α-helicoidal, com uma porção N-
terminal extracelular e uma porção 
C-terminal intracelular. Uma das 
alças intracelulares se mostra maior do 
que a outra e, assim, interage com a 
proteína G. Esses receptores atuam 
em escala de segundos após serem 
ativados por um ligante endógeno ou 
um fármaco. 
 Proteína G 
As proteínas G – que recebem esse nome devido à sua interação com os nucleotídeos guanina, GTP e GDP 
- englobam uma família de proteínas residentes na membrana cuja função é reconhecer os GPCRs ativados e 
transmitir a mensagem para os sistemas efetores que geram uma resposta celular. Elas representam o nível de 
coordenação intermediária na hierarquia organizacional, intervindo entre os receptores e as enzimas efetoras ou 
canais iônicos. 
Essas proteínas se constituem em três subunidades: α, β e γ. Os nucleotídeos guanina se ligam à subunida-
de α, que tem atividade enzimática, catalisando a conversão do GTP a GDP. As subunidades β e γ permanecem 
unidas na forma de um complexo βγ. Todas as três subunidades se localizam ancoradas à membrana por meio de 
uma cadeia de ácidos graxos acoplada à proteína G graças a uma reação conhecida como prenilação. As proteínas 
G parecem ser livremente difusíveis no plano da membrana, de modo que um conjunto de proteínas G em uma 
célula pode interagir com vários receptores e efetores diferentes. 
No estado de repouso, a proteína G aparece como um trímero αβγ não ligado, com GDP ocupando o sítio 
da subunidade α. Quando um GPCR é ativado por uma molécula agonista, ocorre uma mudança conformacional 
envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, levando-o a adquirir uma alta afinada para αβγ. A associação 
de αβγ ao receptor ocorre dentro de 50 milissegundos, causando a dissociação do GDP ligado e sua substituição 
por GTP, o que, por sua vez, acarreta a dissociação do trímero da proteína G, liberando as subunidades α-GTP e 
βγ; estas se mostram as formas ativas da proteína G, que se difunde na membrana e podem se associar a diversas 
enzimas e canais iônicos, o que causa a ativação do alvo. 
Esquematização de receptor metabotrópico, da proteína G e do seu mecanismo de funcionamento 
A sinalização se conclui quando a hidrólise de GTP para GDP ocorre pela atividade de GTPase da 
subunidade α. O α-GDP resultante, então, dissocia-se do efetor e se religa com o βγ, completando o ciclo. O 
mecanismo resulta em uma amplificação porque um único complexo agonista-receptor pode ativar várias 
moléculas de proteína G de uma 
vez, e cada uma delas pode 
permanecer associada à enzima 
efetora tempo suficiente para 
produzir muitas moléculas de 
produto. Este, usualmente, 
qualifica-se como um “segundo 
mensageiro”, e ocorre 
amplificação adicional antes de a 
resposta celular final ser 
produzida. 
Quatro classes principais de 
proteína G (Gs, Gi, Go e Gq) 
possuem grande importância 
farmacológica. Esses subtipos 
mostram seletividade com 
respeito aos receptores e aos 
efetores com os quais eles se 
acoplam, tendo domínios de 
reconhecimento específico na sua 
estrutura complementar para 
domínios de ligação de proteína G 
específicos nas moléculas 
receptoras e efetoras. 
 Subunidade Gαs: estimula a adenilil-ciclase, aumentando a formação de AMPc, com ativação 
da proteína quinase A (proteína quinase dependente de AMPc) e aumento dos íons cálcio intracelular. 
Receptores acoplados incluem: β-adrenérgicos (β1, β2 e β3), da histamina (H2) e serotonina (5-HT4, 5-HT6 e 5-
HT7). 
Exemplos de drogas que atuam em alguns desses receptores são: terbutalina, salbutamol, salmeterol 
(agonistas β2-seletivos), que atuam como broncodilatadores e, por isso, são utilizadas no tratamento de asma e do 
broncoespasmo; ranitidina (antagonista H2), utilizada no tratamento de úlcera, gastrite e esofagita; 
propranolol (antagonista β1), utilizado no tratamento de hipertensão arterial. 
 Subunidade Gαi: inibe a adenilil-ciclase, diminuindo a formação de AMPc, assim reduzindo a 
ativação da proteína quinase A e, também, os íons cálcio intracelular. Exemplos de receptores acoplados incluem: 
colinérgicos M2 e M4, α2-adrenérgico e, além disso, os receptores opioides (δ, κ, µ e NOP). 
Exemplos de drogas que agem sobres alguns desses receptores são: clonidina (agonista α2-adrenérgico), 
utilizada no tratamento da hipertensão arterial; morfina (agonista dos receptores κ e µ), um potente analgésico. 
 Subunidade Gαo: efeitos limitados da subunidade α (os efeitos devem-se principalmente às su-
bunidades βγ). Receptores acoplados incluem: colinérgicos M2 e M4, α2-adrenérgico e opioides, por exemplo. 
Uma droga que age sobre esse mecanismo de ação é a morfina. 
 Subunidade Gαq: ativa fosfolipases C, aumentando a produção dos segundos mensageiros inosi-
tol trisfosfato e diacilglicerol. O diacilglicerol, juntamente aos íons cálcio, ativa a proteína quinase C (PKC, 
proteína quinase dependente de íons cálcio). Exemplos de receptores acoplados são: colinérgicos M1, M3 e M5, 
α1-adrenérgico e receptor 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C). 
Exemplos de drogas que agem em alguns desses receptores são: escopolamina (antagonista M3), utilizada 
no caso de cólicas menstruais e desconfortos abdominais; prazosina, terozosina(antagonistas α1-adrenérgico), 
utilizadas no tratamento da hipertensão arterial. 
Esquematização de três dos quatro principais subtipos de proteína G e seus efeitos. Linha com 
barra: inibição; Linha com seta: ativação. 
Por fim, as subunidades βγ, as quais se encontram presentes em todos os receptores acoplados à proteína 
H (GPCRs), atuam ativando canais de potássio, 
inibindo canais de íons cálcio regulados por 
voltagem, promovendo ativação de GPCR quinases 
e a ativação de proteínas quinase ativadas por 
mitógenos. 
 Alvos das proteínas G 
Os alvos principais das proteínas G, por meio 
dos quais os GPCRs controlam diferentes aspectos 
da função celular, são: 
 Adenilil ciclase, enzima responsável 
pela formação de AMPc; 
 Fosfolipase C, enzima responsável 
pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol 
(DAG); 
 Rho A/Rho quinase, um sistema que 
controla a atividade das muitas vias de sinalização 
que controlam o crescimento e a proliferação 
celular, a contração da musculatura lisa, entre 
outros; 
 Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase), um sistema que controla muitas 
funções celulares, incluindo a divisão celular. 
 Os receptores associados à proteína G constituem a maior família dos receptores e incluem receptores para 
vários hormônios e transmissores lentos, como, por exemplo, o receptor muscarínico da acetilcolina, receptores 
adrenérgicos e receptores de quimiocinas. 
 Receptores relacionados e ligados a quinases 
Esse é um grande e 
heterogêneo grupo de 
receptores de membrana 
respondendo 
principalmente a 
mediadores proteicos. 
Diferem bastante dos dois 
tipos de receptores já 
citados tanto em estrutura 
quanto em função. Esses 
receptores medeiam as 
ações de uma ampla 
variedade de proteínas 
mediadoras, incluindo 
fatores de crescimento e 
citocinas, e hormônios 
como a insulina e a 
leptina, cujos efeitos se 
exercem principalmente 
em nível de transcrição 
gênica. 
Esquematização gráfica dos mecanismos de transdução de receptores ligados a quinase. A primeira etapa que ocorre 
após a ligação do agonista consiste em dimerização, que resulta em autofosforilação do domínio intracelular em cada 
receptor. A seguir, as proteínas com domínio SH2 ligam ao receptor fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas. 
Dessa maneira, a cascata de quinases Ras/Raf/Map-quinases é ativada, desencadeando eventos celulares como divisão, 
crescimento e diferenciação celular. 
Ilustração do controle dos sistemas efetores celulares pela proteína G e segun-
dos mensageiros 
A maioria dos receptores ligados a quinases é constituída por grandes proteínas com uma região trans-
membrana helicoidal, associada a um grande domínio extracelular de ligação ao ligante, e um domínio 
intracelular de tamanho e funções variados. Eles possuem o importante papel no controle da divisão, 
crescimento e diferenciação celulares, assim como na inflamação, reparação tecidual, apoptose e respostas 
imunológicas. 
 Mecanismo de fosforilação de proteínas e cascata de quinases 
É indiscutível o importante papel desempenhado pela fosforilação de proteínas sobre o controle das 
funções de proteínas. Fosforilação e desfosforilação são realizadas, respectivamente, por enzimas quinases e 
fosfatases, que, por sua vez, encontram-se sujeitas à regulação, dependendo de seu estado de fosforilação. 
Em muitos casos, a ligação do ligante ao receptor leva à dimerização. A associação dos dois domínios de 
quinase intracelular permite que ocorra uma autofosforilação mútua de resíduos de tirosina intracelulares. Os 
resíduos de tirosina fosforilados servem, então, como sítios de ancoragem de alta afinidade para outras proteínas 
intracelulares que constituem o próximo passa na cascata de transdução de sinal. Um importante grupo de tais 
“proteínas adaptadoras” é conhecido como proteínas de domínio SH2, as quais se ligam seletivamente a 
determinados receptores, de modo que o padrão de eventos desencadeados por fatores de crescimento particulares 
é altamente específico. 
Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 se liga ao receptor fosforilado variam 
muito de acordo com o receptor envolvido. Muitas proteínas SH2 são enzimas, como as quinases ou fosfolipases. 
O resultado final, usualmente, mostra-se ativar ou inibir, via fosforilação, diversos fatores de transcrição que 
migram para o núcleo e suprimem ou induzem a expressão de determinados genes. 
Exemplos de receptores tirosina quinase (RTKs), os quais incorporam um porção tirosina quinase na 
região intracelular, incluem receptores para muitos fatores de crescimento (p. ex., fator de crescimento 
epidérmico e neural), que envolvem a via Ras/Raf/Map-quinase, sendo muito importante na divisão, 
crescimento e diferenciação celulares. 
 Receptores nucleares 
Diferentemente dos receptores descritos anteriormente, os receptores nucleares não se 
encontram inseridos nas membranas, e sim presentes no citosol ou núcleo celular. Esses 
receptores atuam modulando a transcrição gênica por meio do recrutamento de fatores de 
co-repressão ou co-ativação. 
Os fatores de co-repressão promover a desacetilação do DNA (compactação da croma-
tina), reduzindo a expressão de determinados genes. Por outro lado, os fatores de co-ativação 
promovem a acetilação do DNA (descompactação da cromatina) e o recrutamento da RNA 
polimerase do tipo II, tendo como resultado o aumento da expressão de determinados 
genes. Temos como exemplos gerais aqui receptores para hormônios esteroides, hormônio da 
tireoide e outros agentes como o ácido retinoico e a vitamina D. 
Os receptores nucleares podem ser divididos, basicamente, em três categorias: 
 Receptores de classe I: presentes no citoplasma celular. Na presença de seu ligante, migram 
até o núcleo para ativar ou inibir a transcrição gênica. Usualmente, atuam como monômeros. Seus ligantes 
apresentam principalmente natureza endócrina – por exemplo, hormônios esteroides, tais quais os glicocorticoi-
des (GR), mineralocorticoides (MR), estrógeno (ER), progesterona (PR) e testosterona (AR). 
Dentre os fármacos que atuam nesses receptores, podemos citar os glicocorticoides (antiinflamatórios 
esteroidais) como a hidrocortisona, a dexametasona e a prednisolona. Os mesmos atuam, dentre outras formas, 
diminuindo a produção de citocinas pró-inflamatórias – como IL-1 e TNF-α – pelos macrófagos. Outros fármacos 
que atuam nos receptores da classe I incluem os anticoncepcionais. 
Estrutura comum dos receptores 
nucleares. Uma proteína contendo 
um domínio de ligação ao ligante na 
região C-terminal, um domínio de 
ligação ao DNA (com dois dedos de 
zinco) e uma região N-terminal. 
 Receptores de classe II: localizam-se constitutivamente 
no núcleo celular, além de formarem heterodímeros com o receptor 
retinoide X (RXR). Esse grupo inclui o receptor ativador de proliferação de 
peroxissomos (PPAR), que reconhece ácidos graxos; o receptor de 
oxiesterol hepático (LXR), que reconhece e atua como um sensor de 
colesterol; o receptor de farnesoide (ácido biliar) (FXR); entre outros. Seus 
ligantes, geralmente, enquadram-se como lipídeos já presentes em certa 
quantidade dentro da célula – por exemplo, ácidos graxos. 
Juntamente a isso, merecem especial destaque o receptor xenobiótico 
(SXR) - o qual reconhece muitas substâncias estranhas ao organismo 
(incluindo fármacos terapêuticos) -, e o receptor de androstano constitutivo 
(CAR), que não só reconhece o esteroide androstano, mas também alguns 
fármacos como o fenobarbital. Esses dois receptores induzem enzimas que 
metabolizam drogas, como o CYP3A – o qual se responsabiliza por 
metabolizar cerca de 60% de todos os fármacos de prescrição–, e também se ligam a algumas prostaglandinas e 
fármacos não esteroides, bem como a tiazolidinadio-
nas hipogliceminantes e fibratos. 
Uma classe de fármacos que atua sobre os 
receptores ativadores de proliferação de peroxissomos 
do tipo gama (PPARγ) são as tiazolidinadionas 
(glitazonas), como a rosiglitazona e a pioglitazona, as 
quais se utilizam no tratamento de diabetes tipo II - 
relacionada à resistência da ação da insulina. As 
glitazonas aumentam, entre outras coisas, o número de 
transportadores Glut-4 e enzimas importantes na 
sinalização da insulina, levando, assim, a uma redução 
dos níveis de glicose no sangue. 
 Receptores híbridos: receptores 
que compartilham algumas características com ambas 
as classes anteriores. 
Vale a pena relembrar que os receptores 
nucleares, além de ativarem a transcrição gênica, 
também a inibem. Exemplos disso se encontram na 
inibição da produção dos polipeptídeos FSH e LH 
por meio da ativação de receptores nucleares na 
adenohipófise. Juntamente a isso, os glicocorticoides 
também exercem um feedback negativo no 
hipotálamo, diminuindo a produção do fator de 
liberação de corticotrofina (CFR), o que leva à 
inibição da produção do hormônio adrenocorticotrófi-
co e à redução da produção de glicocorticoides pela 
adrenal. 
 Absorção e distribuição de fármacos 
A disponibilização do fármaco se divide em quatro estágios, denominados “ADME”. 
 Absorção a partir de um sítio de administração; 
 Distribuição pelo organismo; 
Exemplo de receptor de classe I. Ativação do receptor do 
hormônio esteroide no citoplasma, sua migração até o 
núcleo da célula e ativação da transcrição gênica e 
tradução do RNA mensageiro em proteína. 
Ativação do receptor ativador de proliferação de peroxissomos (PPAR). Note a 
formação do heterodímero com o receptor retinoide X. Os mesmos podem ser 
ativados por ácidos graxos (ligantes endógenos), tendo ações bastante amplas 
sobre os processos celulares e metabólicos 
 Metabolização; 
 Excreção ou eliminação; 
As moléculas do fármaco se 
movem pelo organismo de duas 
maneiras: 
 Fluxo de massa – por 
exemplo, na corrente sanguínea, fluido 
linfático ou cerebrospinal; 
 Difusão – por exemplo, 
molécula a molécula, cobrindo distâncias 
curtas. 
A natureza química de um fármaco 
não importa para sua transferência por 
fluxo de massa. O sistema cardiovascular 
proporciona um sistema rápido de 
distribuição a longa distância. Por outro 
lado, as características de difusão diferem 
muito entre os diversos fármacos. Em 
particular, a capacidade de atravessar 
barreiras hidrofóbicas se mostra 
fortemente influenciada pela 
lipossolubilidade do fármaco. A 
velocidade de difusão de uma substância 
depende principalmente de seu tamanho 
molecular, com moléculas grandes se 
difundindo mais lentamente, ao passo 
que moléculas pequenas se difundem mais rapidamente. 
As moléculas pequenas atravessam as membranas celulares de quatro maneiras principais: 
 Por difusão direta através dos lipídeos. Importante aos mecanismos farmacocinéticos. 
 Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais (aquaporinas) 
que atravessam os lipídeos; Esse tipo se mostra mais comum no transporte de gases, como o CO2, mas apresenta 
pouca importância no transporte de fármacos devido ao pequeno diâmetro dos poros. 
 Combinando-se com um transportador de soluto (SLC, solut carrier) ou outro transpor-
tador de membrana. Assim como na difusão direta, o transporte mediado por transportadores também é 
importante aos mecanismos farmacocinéticos. 
 Por pinocitose. Esse mecanismo parece importante para o transporte de algumas macromoléculas 
(p. ex., a insulina cruza a barreira hematoencefálica dessa maneira), no entanto não para moléculas pequenas. 
 Fatores que influenciam a absorção 
dos fármacos 
 Solubilidade lipídica 
A solubilidade lipídica – medida da capacidade do fármaco 
de atravessar a barreira lipossolúvel das membranas - salienta-se 
como um dos determinantes mais importantes das características 
farmacocinéticas de um fármaco, permitindo prever diversas 
Esquematização das diferentes alternativas de administração dos fármacos com uma via final 
comum: o plasma. A figura, além disso, também apresenta as diferentes formas de excreção dos 
fármacos 
Ilustração das características físico-químicas das moléculas interfe-
rindo na absorção celular. Notar que moléculas hidrofóbicas e molé-
culas polares pequenas atravessam a membrana sem grandes pro-
blemas, ao passo que moléculas polares grandes e moléculas ioniza-
das/carregadas apresentam dificuldade ou até mesmo impossibilida-
de de realizar tal ato 
propriedades – como taxa de absorção intestinal, a penetração no cérebro e outros tecidos e o grau de eliminação 
renal - a partir do conhecimento de sua lipossolubilidade. Fármacos lipossolúveis/hidrofóbicos tendem a ser 
absorvidos passivamente pela membrana lipídica das células de nosso corpo. 
 pH e ionização 
Um fator complicador importante em relação à permeação da membrana se demonstra o fato de que muitos 
fármacos possuem características de ácidos ou bases fracos, existindo, portanto, tanto na forma não ionizada 
quanto na forma ionizada. Em ambos os casos, a espécie ionizada apresenta uma solubilidade lipídica muito 
baixa, dificultando ou impossibilitando a sua difusão pelas membranas, exceto onde exista um mecanismo para o 
transporte. Por outro lado, a lipossolubilidade de uma espécie sem carga depende da natureza química do 
fármaco; para inúmeros fármacos, a espécie sem carga se apresenta lipossolúvel para permitir uma rápida 
difusão pela membrana, embora existam exceções. 
 Partição pelo pH e aprisionamento iônico 
A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os fármacos 
atravessam as membranas, mas também a distribuição de equilíbrios das 
moléculas dos fármacos entre compartimentos aquosos, se houver um 
diferença de pH entre eles. Por meio do “aprisionamento iônico”, um 
fármaco com características de ácido fraco (como a aspirina, de pKa de 3,5) 
concentrar-se-á em um compartimento de pH alto, ao passo que um fármaco 
com características de base fraca (como a peptina, de pKa de 8,6) apresentará 
maiores concentrações em um meio de pH baixo. O mecanismo de partição 
pelo pH explica corretamente alguns dos efeitos qualitativos das alterações 
de pH em diferentes compartimento do organismo sobre a farmacocinética 
de fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas, especialmente em relação 
à eliminação renal e à penetração pela barreira hematoencefálica. 
A partição pelo pH, todavia, não se destaca como o principal determi-
nante do local de absorção de fármacos no trato gastrintestinal. Isso ocorre 
em razão da enorme área de absorção das vilosidades e microvilosidades do 
íleo comparada com a área do estômago, que é muito menor, diminuindo, 
assim, sua importância. Desse modo, a absorção de um fármaco ácido sofre 
um aumento por fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico (p.ex., a metoclopramida) e um retardo por 
fármacos que o reduzem (p. ex., a propantelina), a despeito do pH ácido do estômago favorecer a absorção de 
ácidos fracos. 
A participação do pH tem várias consequência importantes: 
 O aprisionamento da base livre de 
alguns fármacos antimaláricos (p. ex., cloroquina) 
no ambiente ácido do vacúolo alimentar do parasita 
da malária contribui para a interrupção da via de 
digestão da hemoglobina que é base do seu efeito 
tóxico sobre o parasita; 
 A acidificação da urina acelera a eli-
minação de bases fracas e retarda a de ácidos 
fracos, ao passo que a alcalinização da urina 
apresenta o efeito oposto; 
 O aumento do pH doplasma (p. ex., 
pela administração de bicarbonato de sódio) faz 
com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para 
o plasma. A redução do pH do plasma, por outro 
lado, (p. ex. pela administração de um inibidor da 
anidrase carbônica, como a acetazolamida) faz com 
que ácidos fracos sejam concentrados no SNC, 
Esquematização do fenômeno de aprisionamento iônico. 
O fármaco de caráter ácido ([U], na imagem) sofre 
grande absorção na mucosa gástrica, devido ao fato 
desta apresentar pH baixo. 
Efeitos da mudança de pH da urina em relação à excreção de fármacos. Na imagem, a 
Metanfetamina (caráter de base fraca) sofre maior excreção quando a urina apresenta 
pH baixa (ácido); com o aumento do pH da urina, por outro lado, processa-se redução 
na excreção da droga 
aumentando sua neurotoxicidade. Esse conhecimento tem consequências práticas na escolha do método de 
alcalinização da urina para o tratamento da superdosagem da aspirina: o bicarbonato e o acetazolamida aumentam 
o pH urinário e, logo, facilitam a eliminação dos salicilatos. Por outro lado, o bicarbonato reduz a distribuição de 
salicilatos no SNC, enquanto que a acetazolamida aumenta. 
 Transporte mediado por transportadores 
As membranas celulares, usualmente, apresentam mecanismos facilitadores do trânsito de substâncias 
como açúcares, aminoácidos e neurotransmissores. Dividimos esses mecanismos em: 
 Transportadores carreadores solúveis (SLC, solute carrier): mediadores da movimentação 
passiva de solutos a favor de seu gradiente eletroquímico. 
 Transportadores cassetes de ligação ao ATP (ABC, ATP-binding cassette): caracterizam-se 
como bombas ativas movidas por ATP. 
Do ponto de vista farmacológico, dois transportadores SLC relacionados mostram-se importantes, os 
transportadores de cátions orgânicos (OCTs, organic cation transporters) e de ânions orgânicos (OATs, 
organic anion transporters). Esses sistemas de transporte envolvem em geral uma molécula transportadora – 
proteína transmembrana – que liga uma ou mais moléculas ou íons, muda de conformação e os libera do outro 
lado da membrana. Esses transportadores podem funcionar sem gasto energético – transporte passivo – a favor 
de um gradiente, ou com gasto energético – transporte ativo – contra um gradiente. 
 Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas 
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos se encontram 
principalmente na forma ligada. A fração de fármaco livre em solução aquosa 
pode ser menor do que 1%, estando o restante associado a proteínas 
plasmáticas. A porção livre do fármaco constitui a forma farmacologicamente 
ativa, sendo que diferenças diminutas na ligação a proteínas (de 99,5% contra 
99%) podem acarretar amplos efeitos na concentração e fármaco livre e de sua 
eficácia. A albumina – que se liga a muitos fármacos ácidos e alguns básicos – 
demonstra-se a proteína plasmática mais importante nesse quesito. 
A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende de três 
fatores: 
 Concentração de fármaco livre; 
 Afinidade do fármaco pelos sítios de ligação; 
 Concentração de proteínas; 
Para a maioria dos fármacos, a concentração plasmática total necessária 
para que haja um efeito clínico se mostra muito menor do que a capacidade de 
ligação da albumina plasmática (cerca de 1,2 mmol/L). Dessa maneira, com as 
doses terapêuticas usadas usualmente, os sítios de ligação se encontram longe de se saturarem, e a concentração 
de fármaco ligado é quase diretamente proporcional à concentração de fármaco livre. Todavia, certos fármacos – 
como a tolbutamida – agem em concentrações plasmáticas nas quais a ligação com as proteínas se apresenta 
muito próxima da saturação. Isso que dizer que, adicionando-se mais fármacos ao plasma, processa-se aumento 
da concentração da porção livre desproporcionalmente. Dobrar a dose de um fármaco desse tipo pode, então, 
incrementar uma porção livre (farmacologicamente ativa) mais do que o dobro. 
O complexo fármaco-proteína age como um reservatório temporário na corrente sanguínea, retardando a 
chegada de fármacos aos órgãos alvo e sítios de eliminação. Quando a ligação à proteína ocorre fortemente ela 
pode diminuir a intensidade máxima de ação de uma dose única de um fármaco, por diminuir a concentração 
máxima atingida no receptor, alterando, assim, sua resposta clínica. Por outro lado, a diminuição na ligação pode 
aumentar a intensidade de ação do fármaco. 
Esquematização de ligação de fármacos a proteínas 
plasmáticas. Lembrar que a porção do fármaco 
livre constitui a forma ativa, ao passo que o fárma-
co complexado com a proteína não desempenha 
seus efeitos desejados no organismo 
 Gordura e fármacos 
A gordura representa um grande compartimento apolar. Na prática, isso se mostra importante apenas para 
alguns fármacos, já que a maioria – embora consiga atravessar a barreira celular – apresenta pequeno sequestro 
pela gordura corporal. 
Outro fator limitante do acúmulo de fármaco no tecido adiposo é a baixa vascularização deste – menos 
de 2% do débito cardíaco. Em meios práticos, logo, a participação da gordura quando se administram fármacos 
agudamente apenas importa para alguns poucos fármacos altamente lipossolúveis. Todavia, quando fármacos 
solúveis se administram cronicamente, o acúmulo no tecido adiposo se apresenta geralmente significativo. 
Além disso, outros tecidos possuem a capacidade de sequestro de fármacos. As tetraciclinas apresentam 
alta afinidade por cálcio, por exemplo, e se acumulam lentamente nos ossos e dentes, não devendo, por isso, ser 
administradas a crianças. 
 Vias de administração e de absorção de medicamentos 
A absorção se define como a passagem de um fármaco de seu local de administração para o plasma. 
Embora em alguns casos – administração intravenosa, tópica ou inalatória –, a absorção não se mostra necessária 
para que o fármaco atue. A absorção depende da via de administração. 
 Fatores que afetam a absorção 
 Forma/fórmula farmacêutica: é preciso ter 
desintegração da forma de dosagem (algumas podem ser mais 
fáceis de desintegrar, ao passo que outras não); dissolução das 
partículas (forma cristalina); estabilidade química da droga. Essas 
fórmulas geralmente estão relacionadas com o local onde se deseja 
que ocorra a absorção da substância. 
 Características físico-químicas: concentração 
(quanto maior a concentração, maior a absorção), lipossolubilidade, 
tamanho e peso da molécula, superfície de absorção, vasculariza-
ção, dissolução do medicamento no estômago, presença e tipo de 
alimento ingerido, estabilidade da droga às enzimas, motilidade e 
mistura do TGI, tempo de esvaziamento gástrico (alimentos gordurosos demoram mais para serem digeridos), 
grau de ionização (quanto menos ionizado, melhor a absorção). 
 Fatores que afetam a absorção relacionados com os pacientes 
 Via de administração; 
 pH gástrico; 
 Conteúdo do aparelho gastrintestinal; 
As principais vias de administração listam-se abaixo: 
Fórmulas farmacêuticas de administração oral mais comuns. Cada 
uma apresenta suas peculiaridades de acordo com o local/rapidez de 
absorção 
 Oral; 
 Sublingual; 
 Retal; 
 Aplicação em outras superfícies epiteliais; 
 Inalação; 
 Parenteral (injeções); 
A administração de medicamentos deve ser realizada com eficiência, segurança e responsabilidade, a fim 
de que sejam alcançados os objetivos da terapêutica implementada e, dessa forma, uma melhora no quadro clínico 
do paciente. Para tanto, deve-se ter conhecimento de alguns dados quanto ao processo de administração: 
informações farmacológicas do medicamento (farmacocinética, farmacodinâmica, dose máxima e efetiva, 
além do intervalo entre as doses), bem como métodos, vias e técnicas de administração.Critérios para a escolha da via medicamentosa 
 Nível de consciência do paciente; 
 Propriedades físico-químicas do medicamento (pKa, solubilidade, estabilidade); 
 Rapidez com que se deseja a ação da droga; 
 Tipo de ação desejada (sistêmica ou local); 
 Natureza da droga; 
 Duração do efeito da medicação; 
 Quantidade a ser administrada; 
Além disso, as condições do 
paciente determinam, inúmeras vezes, a 
via de administração de certas drogas. 
No entanto, incontáveis empeci-
lhos limitam a administração de drogas, 
por isso as vias utilizadas para a 
administração de fármacos apresentam 
contraindicações em alguns casos 
específicos. Listam-se, abaixo, algumas 
vias de administração com suas 
vantagens e desvantagens. 
 Enterais 
 Oral 
A ingestão mostra-se o método mais comum de prescrição de um fármaco, ocorrendo pouca absorção até 
que o fármaco chega ao intestino delgado. Ganha destaque pelas suas vantagens de segurança, conveniência, 
comodidade, economia, além de ser indolor e apresentar efeitos locais e sistêmicos. No entanto, a via oral é 
contraindicada em casos de medicamentos irritantes da mucosa gástrica, medicamentos que interferem no 
funcionalmente gastrintestinal ou medicamentos de difícil ou impossível deglutição pelo paciente. 
Esquematização resumida das vias de administração de fármacos com suas principais características 
 Absorção intestinal 
O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o mesmo de outras barreiras epiteliais: transferência 
passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização e solubilidade das moléculas do fármaco. Existem 
alguns casos em que a absorção intestinal depende de transporte mediado por transportadores, e não da difusão 
simples. Exemplos incluem a levodopa, que, usada no tratamento da Doença de Parkinson, liga-se ao 
transportador que normalmente transporta a fenilalanina. 
 Fatores que afetam a absorção gastrintestinal 
Tipicamente, cerca de 75% de um 
fármaco administrado oralmente sobre 
absorção dentre um e três horas, mas 
numerosos fatores – alguns fisiológicos e 
outros relacionados com sua formulação – 
alteram essa absorção. Os principais fatores 
se elucidam a seguir. 
 Motilidade gastrintestinal 
A motilidade gastrintestinal apresenta 
grande efeito. Muitos distúrbios causam 
estase gástrica, reduzindo a absorção de 
fármacos. O tratamento com fármacos 
também pode afetar a motilidade, reduzindo-a 
(p. ex., fármacos que bloqueiam receptores 
muscarínico) ou aumentando-o (p. ex., 
metoclopramida, um antiemético usado no 
tratamento da enxaqueca para facilitar a 
absorção de analgésicos). O movimento 
excessivamente rápido do conteúdo intestinal 
(p.ex., em alguns casos de diarreia) pode 
comprometer a absorção. 
 Fluxo sanguíneo esplâncnico 
Diversos fármacos (como o propranolol) 
atingem uma concentração plasmática mais alta se tomados após uma refeição, provavelmente porque o alimento 
aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico. Por outro lado, esse fluxo se mostra acentuadamente reduzido por 
hipovolemia ou insuficiência cardíaca, com consequente redução na absorção de fármacos. 
 Tamanho da partícula e formulação 
O tamanho da partícula e a formulação exercem importantes efeitos sobre a absorção. Os produtos 
terapêuticos são farmacologicamente formulados de modo a produzir as características de absorção desejadas. As 
cápsulas podem ser projetadas para permanecer intactas por algumas horas após a ingestão para retardar a 
absorção; os comprimidos podem ter um revestimento resistente para efeito similar. Em alguns casos, faz-se uma 
mistura de partículas de liberação lenta e rápida na mesma cápsula para promover uma rápida absorção, no 
entanto sustentada. Sistemas farmacêuticos mais elaborados incluem diversas preparações de liberação modifica 
que permitem administração menos frequente. Tais preparações não somente aumentam o intervalo entre as 
doses, como também reduzem os efeitos adversos relacionados com os altos picos de concentração plasmática 
após a administração de uma formulação convencional. 
Esquema da via de administração oral, desde o seu ponto de deglutição do fármaco até o 
seu efeito farmacológico/toxico desejado 
 Fatores físico-químicos 
A tetraciclina, por exemplo, liga-se fortemente ao Ca
+2
, sendo que alimentos ricos em cálcio impedem sua 
absorção. Reinas fixadoras de ácidos biliares – como a colestiramina, usada no tratamento da diarreia causada 
por ácidos biliares – ligam diversos fármacos, como, por exemplo, a varfarina e a tiroxina. 
Juntamente esses fatores, o paciente pode apresentar algum quadro cujas características o impedem de 
ingerir as drogas, como, por exemplo, patologias do sistema digestivo. Logo, dentre as desvantagens da via oral, 
podemos citar: 
 Impossibilidade de absorção de alguns agentes por causa de suas características físicas; 
 Período de latência de médio a longo; 
 Vômitos em resposta à irritação da mucosa; 
 Destruição de alguns agentes farmacológicos por enzimas digestivas ou pelo pH gástri-
co; 
 Irregularidade de absorção ou propulsão na presença de alimentos e outros fármacos; 
 Mau gosto do medicamento; 
 Necessidade de cooperação por parte do paciente. 
 Via sublingual 
Alguns medicamentos se colocam debaixo da língua – desde que o fármaco não apresente sabor muito ruim 
- para serem absorvidos diretamente pelos pequenos vasos sanguíneos ali situados. A via sublingual é 
especialmente recomendada para a nitroglicerina, a qual se utiliza no alívio de quadros de angina. 
Possui como vantagens 
a rápida absorção 
medicamentosa e baixa 
latência quando comparado à 
via oral, além de o 
medicamento ingressar 
diretamente na circulação 
sistêmica, sem passar pela 
parede intestinal ou pelo 
fígado – escapando, dessa 
maneira, do metabolismo de 
primeira passagem pelas 
enzimas desses dois órgãos. A 
maioria dos medicamentos, 
todavia, não pode ser 
administrada por essa via, 
devido ao fato de que a 
absorção é, em geral, 
incompleta e errática, pode 
acarretar irritação da mucosa, 
não poder ser feita corretamente em pacientes inconscientes e se mostrar especialmente difícil na pediatria. 
Comparação entre a administração de um fármaco (Ciclobenzaprina) nas vias oral e sublingual. Prestar atenção no 
fato de que a via sublingual escapa do metabolismo de primeira passagem no fígado, atingindo seu local de efeito 
(cérebro) a uma velocidade e uma concentração superiores quando comparado à via oral. A diferença de concentra-
ção deve-se, principalmente, ao fato de que, no metabolismo de primeira passagem, parte do medicamento ser con-
vertido em outro metabólito não desejado nesse caso 
 Retal 
Com frequência, a via retal se mostra a mais utilizada quando a ingestão não é 
possível devido a vômitos ou casos em que o paciente se encontra inconsciente. 
O principal objetivo da via retal se mostra a produção de efeitos locais (p.ex., 
antinflamatórios usados no tratamento da colite ulcerativa) ou efeitos sistêmicos. 
Além disso, a via retal, por supositórios, também visa a deixar o fármaco livre 
do metabolismo de primeira passagem, no fígado, pois a droga entra em vasos que a 
levam direto à veia cava inferior. Todavia, muitas vezes, o supositório penetra um 
pouco além, situando-se em uma região irrigada por veias que drenam ao fígado e, 
dessa forma, não evitam o efeito de primeira passagem. 
Deve-se ressaltar o desconforto que a via retal pode proporcionar ao paciente. 
Juntamente a isso, a absorção retal costuma se realizar de maneira irregular e 
incompleta, com muitos fármacos provocando irritação da mucosa retal. Essa via, no 
entanto, salienta-se bastante utilizada para administrar diazepama crianças que se 
encontram em estado de mal epiléptico, nas quais o acesso venoso mostra-se difícil. 
 Administração parenteral 
A administração parenteral – utilização 
de agulhas e seringas esterilizadas - de 
fármacos apresenta algumas vantagens 
nítidas em relação à via oral. A 
disponibilidade é mais rápida e mais 
previsível. Além disso, a dose eficaz pode ser 
escolhida de forma mais precisa. No 
tratamento de emergências, esse tipo de 
administração se demonstra extensamente 
valioso. 
Entretanto, a injeção de fármaco 
também possui suas desvantagens. Pode se 
processar uma injeção intravascular 
acidental, a injeção pode se acompanhar de 
dor forte e, às vezes, o paciente apresenta 
dificuldade para injetar o fármaco em si nos 
casos de automedicação. Não obstante, os 
altos custos desse tipo de intervenção são 
outra consideração importante. 
Muitas vezes, a droga é impedida de 
ser administrada pela via parenteral ou por 
suas próprias características ou pelas condições apresentadas pelo paciente. 
 Intravenosa 
A concentração desejada de certo fármaco no sangue se obtém com uma 
precisão e rapidez que não são possíveis com outros procedimentos, sendo a 
via mais confiável de administração. É o tipo de administração com a maior 
biodisponibilidade (usada, até mesmo, como parâmetro para medir a 
biodisponibilidade absoluta de outras vias; mais informações acerca de 
biodisponibilidade se encontram mais abaixo). 
Drogas administradas por via retal - 
como supositórios - sofrem rápida 
absorção pelos vasos sanguíneos da 
parede retal, escapando do metabo-
lismo de primeira passagem no fígado 
Principais vias de medicamentação parenteral, com seus respectivos alvos e ângulos de aplicação 
Administração de substância via intravenosa 
A injeção em bolus – realizada em tempo menor ou igual a um minuto -produz uma concentração muito 
alta do fármaco, primeiro no lado direito do coração e nos pulmões, e depois na circulação sistêmica. A 
administração intravenosa por infusão constante, por outro lado, evita as incertezas da absorção em outros locais e 
das altas concentrações plasmáticas causas pela injeção em bolus. 
 A concentração máxima alcançada nos tecidos depende, basicamente, da velocidade da inje-
ção. 
Algumas características são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa: 
 Não ser hemolítica – substância capaz de causar destruição eritrocitária - nem cáustica – 
substância alcalina com poder de corrosão; 
 Não produzir embolia ou trombos; 
 Não conter pirogênio – substância capaz de provocar febre no paciente; 
Em relação às condições do paciente que dificultam a utilização dessa via, podemos citar: 
 Dificuldade de se encontrar as veias adequadas; 
 Presença de tecidos com hematomas ou lesionados, dificultando a administração; 
 Intensa dor sentida pelo paciente à aplicação (devido a doença ou outro motivo); 
Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis na aplicação intravenosa. Uma vez injetado o 
fármaco, não há maneira de retirá-lo. Injeções intravenosas repetidas dependem da capacidade de manter uma 
veia permeável. Em geral, a injeção intravenosa deve ser administrada lentamente e com monitoramento 
constante das reações do paciente. 
Salienta-se importante ressaltar que a aplicação de drogas depende, além do que já foi elucidado, do 
equipamento adequado e do aplicador, seja médico, enfermeiro ou outro profissional da saúde. O equipamento 
deve ser adequado em cada método, precisando ser, entre outras qualidades, descartável. 
 Subcutânea 
Aqui, a medicação se introduz no tecido subcutâneo, com a 
agulha formando um ângulo de 45º com o sítio de aplicação. Nesse 
tipo de via, apenas substâncias não irritantes aos tecidos podem ser 
utilizadas. A absorção costuma ocorrer de forma constante e 
suficientemente lenta para produzir um efeito persistente, embora 
produza um efeito mais rápido do que a administração oral. 
A absorção de substâncias implantadas sob a pele (sob forma 
sólida de pellet) se processa lentamente ao longo de semanas ou 
meses. Alguns hormônios esteroides – como o estradiol - aplicam-se 
de forma eficaz dessa maneira. Isso se qualifica como um método de 
obtenção de absorção lenta. 
 A via subcutânea salienta-se como a principal e 
mais utilizada na aplicação de insulina em diabéticos. 
A quantidade de solução a ser introduzida varia entre 0,5 mL e 
01 mL, com os principais locais de aplicação: face anterior da coxa, 
parede abdominal (delimitar a região demarcando um círculo de 4 
cm de diâmetro ao redor do umbigo que nunca deverá ser 
puncionada), região lombar e glútea, e face externa anterior e 
posterior do braço. 
 A velocidade de absorção depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo nesse local. 
Método de aplicação de injeção subcutânea 
Tanto para a via subcutânea quanto para a via intramuscular, os fatores limitantes da velocidade de 
absorção no local da injeção são: 
 Difusão através do tecido; 
 Remoção pelo fluxo sanguíneo local; 
A absorção no local da injeção (às vezes desejável, embora nem sempre) aumenta quando o fluxo 
sanguíneo aumenta. A hialuronidase (enzima que degrada a matriz extracelular aumentando, assim, a difusão) 
também amplia a absorção no local da injeção. Por outro lado, a absorção está reduzida em pacientes com 
insuficiência circulatória (“choque”), nos quais a perfusão tecidual se mostra reduzida. 
 Via intradérmica 
O medicamento é aplicado entre a derme e a epiderme, 
sofrendo pouca absorção sistêmica. A agulha apresenta 
inclinação de 15º com o sítio de aplicação, sendo que por essa 
via se utilizam pequenos volumes (0,5 mL ou menos), para 
processos que envolvem reações imunológicas (como testes de 
sensibilidade ou alergia e tuberculose), aplicação de vacinas e 
anestésico local. 
Características do local de aplicação: pouca pigmenta-
ção e pelos, pouca vascularização superficial e de fácil 
acesso. A região que concentra essas características, e logo a 
mais utilizada, é a face ventral/anterior do antebraço. A região escapular das costas pode ser utilizada se 
preenchidos os requisitos acima. Além disso, a região do deltoide direito foi padronizada como área de aplicação 
do BCG intradérmico. 
 Injeção intramuscular 
As injeções intramusculares – ângulo de 90º da agulha com o 
sítio de aplicação - depositam a medicação profundamente no tecido 
muscular, o qual pode possuir extensa vascularização para absorvê-
la rapidamente. Essa via de administração fornece uma ação 
sistêmica rápida e absorção de doses relativamente elevadas (até 
5mL em locais adequados). 
Os músculos mais utilizados são o deltoide (até 02 mL), o 
vasto lateral da coxa (terço médio) e glúteo máximo (quadrante 
superior externo, até 05 mL). 
As injeções intramusculares se recomendam para os pacientes 
não cooperativos ou aqueles que não podem tomar a medicação via 
oral e para as medicações que são alteradas pelo suco digestivo. As 
injeções intramusculares mostram-se contraindicadas em pacientes 
com mecanismo de coagulação prejudicados, em pacientes com 
doença vascular periférica, edema e choque, porque essas moléstias 
prejudicam a absorção periférica. Além de não serem administrados 
em locais inflamados, edemaciado ou irritado ou ainda em locais 
com manchas de nascença, tecido cicatrizado ou outras lesões. Entre 
as desvantagens dessa via, listam-se a dor local, presença de 
substâncias irritantes ou de pH diferente. 
Injeção intradérmica 
Método para administração de injeção intramuscular 
 Via intrarterial 
Raramente empregada, quer seja pelas dificuldades técnicas em aplica-la, quer seja pelos riscos queoferece. A justificativa de uso tem sido obter altas concentrações locais de fármacos, antes de ocorrer sua diluição 
por toda circulação. Uma variante dessa é a via intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída pela 
punção de grandes vasos venosos para administrar fármacos em 
reanimação cardiorrespiratória. 
 Via intratecal 
A injeção do fármaco no espaço subaracnoide por meio 
de uma agulha de punção lombar é utilizada para propósitos 
especiais. Empregada quando se deseja efeitos locais e rápidos 
nas meninges ou no eixo cérebro-espinhal, como na anestesia 
espinhal ou nas infecções agudas do SNC. Os fármacos algumas 
vezes são injetados diretamente no espaço subaracnóideo 
espinhal. 
 Intraperitoneal 
Por essa via, os fármacos penetram rapidamente na 
circulação por meio da veia porta. A injeção intraperitoneal se 
mostra um procedimento laboratorial comum, embora raramente 
seja empregado na prática clínica. 
 Absorção pulmonar 
Os fármacos gasosos e voláteis – como os 
contidos nos sprays nasais - podem ser inalados e 
absorvidos por meio do epitélio pulmonar e das 
mucosas do trato respiratório, servindo os pulmões 
tanto como via de administração quanto de 
eliminação. As vantagens se evidenciam na absorção 
quase instantânea para o sangue, ausência de perda 
hepática de primeira passagem e, no caso das doenças 
pulmonares, a aplicação local do fármaco no ponto de 
ação desejado (neste caso, geralmente o fármaco se 
encontra na forma de aerossol). Temos, de exemplos, 
análogos de alguns hormônios peptídeos, como do 
hormônio antidiurético e do hormônio liberador de 
gonadotrofina, bem como a calcitonina. Juntamente a 
isso, glicocorticoides e broncodilatadores são 
administrados por essa via para atingir altas 
concentrações locais, minimizando os efeitos adversos 
sistêmicos. 
Todavia, a administração pulmonar apresenta 
algumas desvantagens, como controle insatisfatório 
da dose, método de aplicação pouco prático, absorção 
imparcial de grande parte dos fármacos, além de 
Via de administração intratecal 
Resumo ilustrativo dos fatores que afetam a absorção medicamentosa de acordo 
com cada via de administração 
muitos fármacos voláteis e gasosos provocarem irritação do epitélio pulmonar. 
 Aplicação tópica 
 Nas mucosas 
A absorção por meio das mucosas se processa rapidamente. Na realidade, muitos os anestésicos aplicados 
para efeitos locais, diversas vezes, sofrem absorção com tamanha agilidade que acabam por provocar efeitos 
tóxicos sistêmicos. 
 Na pele 
A administração cutânea demonstra local de destaque quando se necessita um efeito local na pele (p. ex., 
esteroides tópicos). Todavia, pode ocorrer uma absorção apreciável, acarretando efeitos sistêmicos. 
Poucas substâncias penetram facilmente na pele íntegra. A absorção daquelas que o fazem se mostra 
proporcional à superfície sobre a qual são aplicadas e à sua lipossolubilidade. Essa absorção ocorre com maior 
facilidade através de pele com abrasão, queimaduras ou soluções de continuidade. As reações inflamatórias e 
outros tipos de problemas que incrementam o fluxo sanguíneo cutâneo também potencializam essa absorção. 
Para a administração por essa via, não se deve receitar grandes quantidades de drogas, além de estas precisarem 
ser de fácil absorção e não irritantes do tecido. 
As apresentações transdérmicas – nas quais o fármaco se incorpora em um adesivo para ser aplicado na 
pele – tornam-se de uso cada vez mais frequente, e incontáveis fármacos (como estrógeno e testosterona, 
utilizados para reposição hormonal) encontram-se disponíveis nessa apresentação. Tais adesivos produzem uma 
taxa estável de liberação do fármaco, evitando o metabolismo pré-sistêmico. No entanto, esse método se limita a 
fármacos lipossolúveis, além de apresentar um custo relativamente alto. 
 Nos olhos 
Os fármacos oftálmicos de aplicação tópica – os conhecidos colírios – dependem da absorção através do 
epitélio do saco conjuntival para produzir seus efeitos. Efeitos locais desejáveis podem ser alcançados sem causar 
efeitos colaterais sistêmicos. Por exemplo, a dorzolamida - um inibidor da anidrase carbônica – administra-se na 
forma de colírio para reduzir a pressão ocular em paciente com glaucoma. Tal efeito se alcança sem afetar os 
rins, evitando, dessa maneira, uma acidose causa pela administração oral de acetazolamida (fármaco de efeito 
similar). No entanto, ocorre certa absorção sistêmica nos olhos, resultando em efeitos indesejáveis (p. ex., 
broncoespasmo em pacientes asmáticos usando colírio de timolol para glaucoma). 
 Biodisponibilidade 
A biodisponibilidade se caracteriza como 
uma propriedade específica de uma forma 
farmacêutica que pode ser determinada por duas 
variáveis: 1) a quantidade relativa de fármaco 
que atinge a circulação sistêmica/local de ação 
de maneira intacta, levando em consideração 
tanto a absorção como a degradação metabólica 
local; e 2) a velocidade com que esse processo 
ocorre. 
Pelo menos dois tipos de biodisponibilidade 
podem ser identificados: a absoluta e a relativa. 
 
Esquematização gráfica de medida de biodisponibilidade 
 Biodisponibilidade absoluta (F) 
Expressa a fração de fármaco que alcança a circulação a partir da dose administrada e corresponde à 
razão entre as áreas sob as curvas de concentração sanguíneas, obtidas em cada uma das vias empregadas, 
sendo uma delas a via intravenosa, considerada referência (pois a via intravenosa apresenta 100% de 
biodisponibilidade). 
 Biodisponibilidade relativa (BDrel) 
Representa a relação entre as quantidades de fármaco expressas em área sob a curva obtidas após admi-
nistração de formulação que não contemplem a via intravenosa, sendo uma delas tomada como referência. 
 Bioequivalência 
A bioequivalência consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob 
a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantidade de princípio(s) ativo(s), e 
que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental. Em outras 
palavras, dois produtos se mostram bioequivalentes quando possuem os mesmos princípios ativos, dose e via de 
administração, e apresentam, estatisticamente, a mesma ou semelhante potência. Para a maioria dos fármacos, os 
parâmetros máxima concentração alcançada, tempo decorrido de dose e área sob as curvas deve estar entre 
80% e 125% do produto original para que o novo produto genérico seja aceito como bioequivalente. 
 Metabolização de fármacos e xenobióticos 
Os xenobióticos definem-se como substâncias estranhas ao organismo, sendo a maioria lipofílica que, caso não 
sejam metabolizados, podem se acumular no corpo e acarretar alta toxicidade – o que leva, na maioria dos casos, à 
destruição do tecido. Para diminuir essa toxicidade, os xenobióticos necessitam passar por um o processo de metabolização 
promovido pelo fígado, o qual visa a torná-los mais polares e, dessa forma, permitir que sejam eliminados. 
Ou seja, o metabolismo dos xenobióticos promove uma diminuição em sua lipossolubilidade e um aumento em sua 
hidrossolubilidade. 
Logo, a eliminação dos xenobióticos depende, frequentemente, de sua conversão em compostos hidrossolúveis por 
meio de um processo conhecido como biotransformação, o qual é catalisado por enzimas presentes no fígado e em outros 
tecidos. 
 Mecanismo da biotransformação 
A biotransformação pode se processar por meio de dois mecanismos: 
 Mecanismo de ativação ou bioativação: produz metabólitos com atividade igual ou maior 
do que o precursor. 
 Mecanismo de desativação: quando o produto resultante é menos tóxico que o precursor. 
 Locais de biotransformação 
A biotransformação transcorreem qualquer órgão ou tecido orgânico como, por exemplo, no intestino, rins, pul-
mões, pele, testículos, placenta. Todavia, a grande maioria das substâncias - endógenas ou exógenas - sofre a 
biotransformação no fígado. 
A biotransformação se efetua geralmente por enzimas, em especial por aquelas existentes nos chamados microssomas 
hepáticos (pequenas vesículas presentes no retículo endoplasmático) e no citosol. As mitocôndrias, núcleos e lisossomos 
possuem menor capacidade de biotransformação. Assim, as reações de biotransformação são referidas, comumente, como 
microssômicas ou citosólicas, de acordo com a localização celular das enzimas envolvidas. 
Os xenobióticos que não sofrem completa metabolização permanecem no organismo por mais tempo, e seus perfis 
farmacocinéticos mostram meias-vidas de eliminação muito mais longas do que os compostos que são rapidamente 
metabolizados. 
Os hepatócitos – que constituem mais de 90% das células hepáticas – responsabilizam-se pelo metabolismo da 
maioria dos fármacos e conseguem produzir substratos conjugados que podem ser transportados pela membrana dos 
canalículos biliares para a bile. A partir da bile, esses compostos sofrem eliminação para o intestino ou diretamente na 
corrente sanguínea. 
 Fases da biotransformação 
Os mecanismos da biotransformação visam, além do 
aumento da hidrossolubilidade dos xenobióticos, a diminuir a 
atividade biológica desses compostos, estando, também, 
associados ao seu tempo de meia-vida. 
A fase I compreende um conjunto de reações de oxidação, 
redução e hidrólise que preparam os xenobióticos para as reações 
da fase II. Essas reações, geralmente, modificam a estrutura 
química da substância mediante adição de um grupo funcional 
(-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que resulta em um pequeno 
aumento da hidrofilicidade – tornam-se relativamente mais 
hidrossolúveis. Essas reações de fase I concentram-se em 
modificar as propriedades biológicas do xenobiótico. 
As reações de biotransformação da fase II – também 
denominadas de reações de conjugação – incluem 
glicuronidação, sulfonação/sulfatação, acetilação, metilação, 
conjugação com glutationa e conjugação com aminoácidos. Os 
substratos endógenos dessas reações interagem com grupos 
funcionais presentes na molécula do xenobiótico ou que foram introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das 
reações de conjugação, formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolúveis que são prontamente excretados pelos 
rins. 
As substâncias que possuem grupos funcionais hidrofílicos sofrem conjugação direta, com formação de produtos 
facilmente excretáveis. Todavia, para os compostos lipossolúveis e pouco polares, têm-se sempre as reações pré-sintéticas 
como condição para posterior conjugação. Portanto, a velocidade de excreção do agente tóxico está intrinsicamente 
relacionada com sua estrutura química. 
 Existem xenobióticos que não necessitam da fase I. Estes sofrem diretamente os processos fase II e são 
eliminados posteriormente. Por outro lado, há xenobióticos que podem ser eliminados diretamente após a fase I da 
biotransformação, dispensando a fase II. 
 Enzimas de fase I 
As enzimas dessa fase promovem, na maioria das vezes, uma inativação do xenobiótico – impedindo que ele se ligue 
ao seu receptor-alvo. Todavia, em alguns casos, ocorre uma bioativação do xenobiótico, tornando-o potencialmente mais 
ativo – podendo esse aumento de atividade ser benéfico (como um fármaco que precise de uma meia-vida longa) ou danoso 
(como uma substância que lesiona os tecidos). 
Os pró-fármacos classificam-se como compostos farmacologicamente inertes, e que sofrem conversão na sua forma 
ativa no sítio alvo (ou próximo dele), por ação enzimática ou química. Isso pode melhorar sua ação ou absorção no 
organismo. 
 Enzimas de fase II 
As enzimas de fase II facilitam a eliminação dos xenobióticos e a inativação dos metabólitos eletrofílicos potenci-
almente tóxicos produzidos pela oxidação da fase I. Elas produzem metabólitos mais hidrossolúveis e com maior peso 
molecular, o que facilita a eliminação dos compostos pelos tecidos. 
 Citocromo P450 
O Citocromo P450 (CYP) constitui uma superfamília muito ampla e diversificada de enzimas, das quais todas 
contêm uma molécula de heme ligada de forma não covalente à cadeia de polipeptídeos (hemoproteína). As enzimas do CYP 
se encontram responsáveis por metabolizar a maioria dos fármacos terapêuticos, estando, logo, envolvidas nas 
biotransformações de incontáveis compostos de origem endógena e exógena. Elas, além de tudo, participam da síntese dos 
compostos endógenos – como esteroides – e na produção dos ácidos biliares a partir do colesterol. 
Resumo das fases da biotransformação de xenobióticos. 
Biologicamente, essas enzimas promovem a modificação química de moléculas exógenas lipofílicas, que, após tal 
processo, tornam-se mais hidrofílicas e de fácil excreção pelo organismo. No entanto, como citado anteriormente, uma das 
consequências é que muitas moléculas – depois de sofrerem essas modificações – aumentam sua reatividade, podendo 
causar danos teciduais. Juntamente a isso, como alguns xenobióticos apresentam a capacidade de induzir ou inibir a 
produção de certos citocromos P450, a exposição ou utilização simultânea de múltiplas drogas pode trazer inúmeros efeitos 
– como a perda total ou parcial da ação farmacológica desejada e danos teciduais no parênquima hepático. 
Uma única enzima do CYP pode 
metabolizar muitos compostos 
estruturalmente diferentes, ao passo que um 
composto também pode ser metabolizado por 
várias enzimas do CYP. Essa característica 
incomum de superposição ampla das 
especificidades pelos substratos das enzimas 
do CYP se demonstra um dos fatores 
responsáveis pelas interações entre os 
xenobióticos. 
Salienta-se importante determinar a 
especificidade da enzima do CYP que 
metaboliza determinado fármaco e evitar a 
administração simultânea de outros 
fármacos que sejam metabolizados pela 
mesma enzima, já que isso acarretaria um 
acúmulo do composto, podendo levar a 
efeitos colaterais tóxicos aos tecidos. 
Ademais, alguns fármacos também podem 
inibir as enzimas do CYP, independentemente de se classificarem como substratos para determinada enzima. 
Outros fármacos promovem a indução das enzimas do CYP, o que pode não apenas aumentar sua eficiência metabóli-
ca, como também a metabolização de outros fármacos administrados simultaneamente. Por exemplo, hormônios esteroides 
aumentam a atividade da CYP3A4, acelerando o metabolismo de fármacos e diminuindo seus efeitos terapêuticos no 
organismo. 
O fígado contém as maiores quantidades de enzimas do CYP metabolizadoras de xenobióticos, assegurando seu papel 
no metabolismo de primeira passagem dos fármacos. Essas enzimas encontram-se expressas, também, em todo o trato 
gastrintestinal e em porções menores no pulmão, nos rins e até mesmo no sistema nervoso central. 
As enzimas do CYP mais ativas no metabolismo dos fármacos pertencem às subfamílias CYP2C, CYP2D e CYP3A. 
Esta é a enzima expressa mais abundante e está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos fármacos usados na 
prática clínica. 
 Reações da fase I 
 Oxidação 
O principal sistema enzimático responsável pela 
oxidação de xenobióticos é o Citocromo P450. Essa enzima 
encontra-se nos microssomas hepáticos, tendo a função de 
promover, de fato, a oxidação do composto tóxico. 
 Redução 
As reduções são catalisadas por redutases microssô-
micas e citosólicas e pelas bactérias intestinais. As reações 
de redução frequentemente resultam na ativação do 
xenobiótico em vez de sua detoxificação. 
A redução pode ser efetuada enzimaticamente, 
envolvendo enzimas microssômicas ou não.