Neoplasias Malignas e Benignas

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Resumo
Neoplasias Benignas X Malignas (Hoff, 2013)
 Partindo da definição de Willis, neoplasia é: “massa anômala cujo crescimento ultrapassa o dos tecidos normais e persiste mesmo após interrupção dos estímulos”.
 As diversas neoplasias têm propriedades comuns que as distinguem das demais classes de lesão. Entretanto, diferenças de comportamento biológico, morfológico e clínico tornam muito útil sua divisão em neoplasias benignas ou malignas, sendo importante reconhecer que tais diferenças são, por vezes, muito tênues, daí o conceito de lesões “limítrofes” (borderline) que abriga uma série de alterações morfológicas em diferentes tecidos, cujos fenótipos não são suficientemente explícitos para a categorização de neoplasia. Além das características da própria neoplasia, o local de ocorrência e outros fatores do hospedeiro podem ser decisivos para sua evolução. Assim, uma determinada neoplasia do sistema nervoso central, por exemplo, mesmo tendo características morfológicas e moleculares de lesão benigna, pode ocasionar danos vitais para o hospedeiro. As neoplasias malignas são, genericamente, conhecidas como “câncer”, apresentando capacidade de crescimento invasivo e de disseminação por vasos sanguíneos ou linfáticos, sobrevivendo e crescendo como novas lesões em linfonodos ou órgãos distantes, caracterizando as metástases2. A simplificação de suas necessidades metabólicas capacita as células neoplásicas a se dividirem inúmeras vezes e a sobreviverem em ambientes adversos e com baixas quantidades de recursos metabólicos, por exemplo, mediante aumento de glicólise sob alta tensão de oxigênio originando grande produção de lactato3. A classificação das neoplasias deve sempre partir de critérios morfológicos macro e microscópicos genericamente resumidos na Tabela 2.1. De modo simplificado, as neoplasias benignas tendem a se apresentar como massas teciduais de crescimento lento e expansivo, comprimindo e não propriamente infiltrando o tecido vizinho. Assumem, assim, aspecto circunscrito, capsulado ou pseudocapsulado, com limites claramente identificados. Por outro lado, as neoplasias malignas tendem a evoluir com crescimento rápido, com marcado potencial para infiltrar o tecido vizinho e mesmo os vasos linfáticos, sendo as metástases uma de suas características mais marcantes.
 As neoplasias benignas não estão, geralmente, associadas à necrose ou hemorragia, devido as suas características de crescimento expansivo, habitualmente lento. Já as neoplasias malignas apresentam crescimento infiltrativo, muitas vezes destrutivo. Tais aspectos, adicionados ao rápido crescimento das neoplasias malignas nem sempre acompanhados por suprimento sanguíneo equivalente, induzem a formação de zonas de necrose intratumoral. O critério anatomopatológico de malignidade mais contundente é a metástase, que é a formação de verdadeiras massas de células que conseguem crescer em tecidos distantes de sua origem.
 Genericamente, o sufixo “oma” é utilizado para definir neoplasias. As neoplasias malignas, quando reproduzem aspectos de linhagens epiteliais, são denominadas “carcinomas”, enquanto as de linhagens conjuntivas são chamadas “sarcomas”. Os prefixos identificam subtipos celulares. Assim, “adenoma” identifica uma neoplasia glandular benigna, enquanto “fibroma” refere-se à neoplasia benigna de tecido conjuntivo mimetizando tecido fibroso. O uso consagrado de vários termos, contudo, mantém várias exceções, como linfoma, melanoma e mesotelioma, que são neoplasias malignas de padrões celulares de linfócitos, melanócitos e células mesoteliais, respectivamente. O adenocarcinoma de padrão hepatocítico, oficialmente chamado “carcinoma hepatocelular”, é ainda hoje chamado “hepatoma”, termo que nem oferece identificação de sua natureza glandular nem exprime sua malignidade. Por vezes, neoplasias de morfologia idêntica ainda recebem nomes diferentes devido a categorizações atávicas que perduram ainda hoje.
 Para designar neoplasias malignas originárias dos precursores do tecido hematopoiético, utiliza-se o termo “leucemia”, que engloba numerosas neoplasias malignas em que, mais que massas, as células mostram-se na circulação sanguínea, devendo seu nome refletir sua diferenciação, perfil genético e possível comportamento clínico. Para neoplasias com perfil morfológico misto (epitelial e mesenquimal), nomes compostos são apresentados, tentando reproduzir a regra geral, como os “fibroadenomas” mamários.
 Quando a neoplasia apresenta características de mais de uma das camadas germinativas do embrião – ectoderme, mesoderme e/ou endoderme – recebe o nome de “teratoma”, podendo apresentar vários tecidos maduros como dentes, cabelos etc.
(Robbins, 2010)
 O termo diferenciação refere-se à extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes, tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de diferenciação é denominada anaplasia. Em geral, os tumores benignos são bem diferenciados. A anaplasia, frequentemente está associada a muitas outras alterações morfológicas. Tanto as células quanto os núcleos mostram, caracteristicamente, um pleomorfismo – uma variação no tamanho e na forma . Portanto, as células dentro do mesmo tumor não são uniformes, mas variam desde grandes células, muitas vezes maiores do que suas vizinhas, até células extremamente pequenas e de aspecto primitivo.
 A metaplasia é definida como a substituição de um tipo celular por outro tipo celular. A metaplasia quase sempre é encontrada em associação com os processos de dano, reparo e regeneração teciduais. O termo displasia literalmente significa crescimento desordenado. A displasia com frequência ocorre no epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico também é displásico. A displasia pode ser encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma constelação de alterações que incluem a perda da uniformidade das células individuais, assim como a perda de sua orientação arquitetônica. Afora o desenvolvimento de metástases, a invasividade é a característica mais confiável para diferenciar os tumores malignos dos benignos. Com poucas exceções, todos os tumores malignos podem gerar metástases. As principais exceções são a maioria dos neoplasmas malignos das células gliais do sistema nervoso central, denominados gliomas, e os carcinomas basocelulares da pele. Ambos são formas localmente invasivas de câncer, mas raramente provocam metástases. É evidente então que as propriedades de invasão e metástases são separáveis.
 Os tumores malignos são imortais e possuem capacidade proliferativa ilimitada, indicando que, de forma semelhante aos tecidos normais, eles também devem conter células com propriedades “tronco-símile”. O conceito de células-tronco cancerosas apresenta diversas implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco cancerosas são essenciais para a persistência do tumor, conclui-se que tais células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado. Há a hipótese de que, como as células-tronco normais, as células-tronco cancerosas possuem uma alta resistência intrínseca a terapias convencionais, em razão de sua baixa taxa de divisão celular e expressão de fatores, como o resistência a múltiplas droga-1 (MDR1), que se contrapõe dos efeitos das drogas quimioterápicas. Portanto, o sucesso limitado das terapias atuais pode, em parte, ser explicado por sua ineficácia em destruir as células-tronco malignas que estão na raiz do câncer. As células-tronco cancerosas poderiam surgir das células-tronco do tecido normal ou de células mais diferenciadas que, como parte do processo de transformação, adquirem a propriedade de autorrenovação. Estudos sobre certas leucemias apoiam ambas as possibilidades. Por exemplo, a leucemia mieloide crônica (LMC) se origina da contraparte maligna de uma célula-tronco hematopoiética normal, enquanto certas leucemias mieloides agudas (LMA) são derivadas de precursores mieloides mais diferenciados que adquirem uma capacidade anormal de autorrenovação.A identificação de “células-tronco leucêmicas” tem estimulado a pesquisa em busca de células-tronco cancerosas em tumores sólidos. A maioria desses estudos enfocou a identificação de células iniciadoras do tumor (T-IC) que são definidas como células que permitem que um tumor humano cresça e se mantenha indefinidamente quando transplantado em um camundongo imunodeficiente. As T-IC foram identificadas em diversos tumores humanos, incluindo o carcinoma de mama, o glioblastoma multiforme, o câncer de intestino e a LMA, em que constituem 0,1% a 2% da celularidade total.
 A disseminação dos cânceres pode ocorrer através de uma dentre três vias: (1) implante direto das cavidades ou superfícies corpóreas, (2) disseminação linfática e (3) disseminação hematológica. O transporte através dos vasos linfáticos é a via mais comum para a disseminação dos carcinomas Os tumores não contêm linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados nas margens tumorais são aparentemente suficientes para a disseminação das células tumorais. A disseminação hematogênica é típica dos sarcomas, mas também é vista nos carcinomas. As artérias, com suas paredes mais espessas, são menos prontamente penetradas do que as veias. Contudo, a disseminação arterial pode ocorrer quando as células tumorais passam através dos leitos capilares pulmonares, ou através dos shunts arteriovenosos pulmonares, ou quando as metástases pulmonares por si mesmas originam um êmbolo tumoral adicional. Compreensivelmente, o fígado e os pulmões são mais frequentemente envolvidos nessa disseminação hematogênica.
Transplante X CA
A resposta imune ao câncer:
 Quando o antígeno aparece por uma mutação específica numa determinada proteína, é chamado de antígeno específico tumoral (TSA). Quando a mutação leva ao aumento da expressão de uma proteína, chamamos esse antígeno de associado ao tumor (TAA).
 A imunoedição (eliminação, equilíbrio e evasão): A hipótese postula que há uma imunovigilância que antecede a imunoedição. Nela, o sistema imune detecta e elimina células tumorais em seu estado inicial. O processo de eliminação é realizado por respostas imunes inatas e adaptativas. Na inata, células efetoras como a NK são ativadas por citocinas inflamatórias. Essas citocinas recrutam mais células imunes que produzem outras citocinas que levarão à imunidade adaptativa como a IL-12 e o IFN-y. As células NK eliminam células tumorais, liberando antígenos que são fagocitados por CD imaturas, promovendo sua maturação e migração para os linfonodos drenantes. Nos linfonodos, as CD apresentam os antígenos tumorais para as células T CD4+ e CD8+. As células CD4 fornecerão ajuda na forma de citocinas às células CD8 que irão fazer a lise das células tumorais,
 Um estado temporário de equilíbrio entre a resposta imune e o tumor pode então, desenvolver-se. Durante esse período, as células tumorais ou permanecem dormentes ou continuam a evoluir, selecionando células tumorais com baixa imunogenicidade. Esse processo pode ocorrer durante anos, resultando frequentemente -ou sempre- na seleção de variantes que podem resistir, evitar ou suprimir as respostas imunes antitumorais, levando à evasão ou escape, quando o sistema imune não é mais capaz de controlar o crescimento tumoral. 
Imunossupressores: Objetivam reduzir a geração e função de células T auxiliares e dos CTLs, que medeiam a rejeição celular aguda. (Abbas, 2015)
Inibidores das vias de sinalização de células T: (Abbas, 2015)
- Clicosporina: Se liga à ciclofilina, formando um complexo que se liga e inibe a calcineurina. A calcineurina é necessária para a transcrição e IL-2. Portanto, a ciclosporina bloqueia a proliferação e diferenciação de linfócitos T dependentes de IL-2. 
- Rapamicina: Inibe a enzima mTOR, necessária para a tradução de proteínas que promovem a sobrevivência e proliferação celular. Assim, a rapamicina bloqueia a proliferação de células T.
Antimetabólitos: Inibem a proliferação de precursores de linfócitos durante a sua maturação e
também destroem as células T maduras em proliferação que tenham sido estimuladas por aloantígenos. (Abbas, 2015)
- Azatioprina: Foi o primeiro, mas é tóxico para os precursores de leucócitos na medula óssea e para os enterócitos no intestino. 
- Micofenolato de mofetil (MMF): Inibe seletivamente uma isoforma específica de linfócitos de uma enzima necessária para síntese de nucleotídeos de guanina. Por isso, O MMF é agora usado rotineiramente, muitas vezes em combinação com a ciclosporina ou com o FK506, para prevenir a rejeição aguda do enxerto. 
Bloqueio da Função ou Depleção por Anticorpos Anti-linfócitos: Anticorpos que reagem com estruturas de superfície de células T e destroem ou inibem as células T são utilizados para o tratamento de episódios de rejeição aguda. (Abbas, 2015)
Bloqueio Coestimulatório: Os fármacos que bloqueiam as vias de coestimulação de células T.
- CTLA4-Ig: Se liga às moléculas B7 nas APCs e as impede de interagir com células T de CD28. Alto custo. (Abbas, 2015)
Ciclofosfamida: É um agente alquilante que tem a propriedade de doar um grupo metila à um substrato, possuindo um efeito carcinogênico de baixa potência, podendo desenvolver principalmente linfomas e leucemias. Essa metilação induz à um erro de leitura da DNA polimerase, podendo levar a mutações no RAS. É utilizado como imunossupressor e como quimioterápico. (Bogliolo, 2011)
 Com a utilização de imunossupressores, defesa contra vírus e outros agentes patogênicos intracelulares, a função fisiológica de células T, também fica comprometida em transplantes de receptores imunossuprimidos. A reativação dos herpesvírus latentes, inclusive o Epstein-Barr (HHV-4) que está associado com linfoma e HHV-8 que está relacionado com o sarcoma de Kaposi, é um problema frequente em pacientes imunodeprimidos. Linfomas encontrados em aloenxertos de receptores como um grupo são chamados de distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD), e a maioria é derivado de linfócitos B. Por isso, os receptores de transplante agora recebem a terapia antiviral profilática para infecções por vírus do herpes. Há também maior vulnerabilidade ao HPV que está relacionado com o carcinoma cervical do colo do útero.
 Além disso, os receptores imunossuprimidos têm um maior risco para o desenvolvimento de câncer em geral, principalmente o câncer de pele. (Abbas, 2015)
Transplante Cardíaco e Neoplasias: Experiência na Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo. (Walter Teixeira de Mello Junior, 2006)
 Um dos primeiros estudos relacionando neoplasias, transplantes e imunossupressão foi publicado por Penn e cols. em 1963. Posteriormente, várias publicações confirmaram o aumento de incidência de neoplasias na população transplantada.
 Um consenso sobre vigilância de neoplasias em pacientes portadores de órgãos transplantados foi recentemente publicado no American Journal of Transplantation. As recomendações incluem: realização de radiografia do tórax uma vez ao ano, e em pacientes do sexo feminino com idade superior a dezoito anos, exame ginecológico com teste de Papanicolau para detectar a presença de displasia cervical ou câncer; mamografias a cada dois anos, exame físico rigoroso da superfície corpórea para detectar a presença de lesões cutâneas ou o surgimento de novas lesões. Outras recomendações podem ser feitas, como evitar exposição excessiva à luz solar, o uso de cremes com filtros protetores solares e orientações para o autoexame da pele.
Tumores malignos no pós-transplante renal (de Paula, 1999)
 Dessa forma, quando há imunossupressão, as fases de imunovigilância, eliminação e equilíbrio ficam comprometidas pela perda de função dos linfócitos T, favorecendo assim, a carcinogênese. 
 Dentre os muitos fatores presentes na fase pós-transplante capazes de induzirem uma maior incidência desta complicação, estão as alterações da imunidade induzida pelo uso crônico de agentes imunossupressores, acarretando distúrbios da vigilância imunológica, da estimulaçãoantigênica crônica e da imunorregulação1,4,10-13Outro fator que deve ser considerado, atuando diretamente na maior ou menor incidência desse tipo de complicação no paciente transplantado, como também na população normal, é a intensidade de exposição aos raios ultravioleta8,9. Quanto maior a exposição ao sol, maior a incidência de neoplasias cutâneas, o que torna os países de clima tropical os de maior incidência. 
. A freqüência de neoplasias comuns na população geral – como carcinomas de pulmão, próstata, mama, cólon e carcinomas invasivos de colo uterino – não mostrou nenhum aumento entre os receptores de órgãos, o que pode ter sido devido à baixa idade da maioria dos receptores, que nesse estudo teve média de 41 anos. Apenas dois tipos desses tumores foram encontrados em número significante entre os pacientes transplantados: neoplasias de lábio e carcinoma in situ do colo uterino. No entanto, neoplasias como linfomas, carcinoma de pele, lábios, vulva e períneo, carcinoma de rim, tumores hepatobiliares e sarcoma de Kaposi, que são incomuns na população geral, ocorreram mais freqüentemente em receptores de órgãos. 
 No paciente transplantado, a incidência do carcinoma epidermóide é maior que a do basocelular, ao contrário da população normal9,20,21.
 Outro fator que devemos considerar é a ocorrência de neoplasia maligna tratada pré-transplante e que após o transplante pode recidivar. Este fato é bem demonstrado nos casos de melanoma, quer nos já previamente tratados por cirurgia ou então em forma inicial não diagnosticados. 
Existe uma relação entre o uso das drogas imunossupressoras e incidência maior de neoplasias malignas4,12. Esse efeito pode ocorrer através de alterações cromossômicas, que conhecidamente são induzidas pela azatioprina e pela ciclosporina-A4,10 ou por outros diversos mecanismos. A importância da imunossupressão na gênese de neoplasias no pós-transplante é mostrada pela regressão de certos tumores com suspensão ou alteração do esquema imunossupressor utilizado12,13,23, 
 A leucemia mielóide aguda após transplante renal: um relato de caso e revisão da literatura (Cardarelli, 2016)
 A prevalência de câncer em pacientes transplantados elevaram-se nos últimos 10 anos, em parte por conta da idade mais avançada dos receptores e do uso de imunossupressores mais potentes. 
As taxas de câncer de mama e próstata não se elevam significativamente após o transplante, enquanto que linfoma e tumores de pele são até 30 vezes mais comuns em indivíduos transplantados.
 Se a imunodeficiência aumenta o risco de malignidade, fica evidente que quanto maior a imunossupressão, maiores as chances de desenvolver neoplasias malignas.
 Naturalmente, nem todos os pacientes expostos a esta classe de medicamentos irão desenvolver uma neoplasia. Tal observação provavelmente indica uma susceptibilidade genética subjacente e/ou um evento adquirido, que pode predispor a polimorfismos no 15 metabolismo destes medicamentos.