MODELO HH

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UNICAMP - FEEC - DEB - IA 744 - APLICAÇÕES DE ENGENHARIA AO ESTUDO DE FENÔMENOS BIOLÓGICOS - 1SEM2018 1
O MODELO DE HODGKIN - HUXLEY
Ricardo G. Molinari*
Abstract—Esse trabalho contempla a atividade
didática proposta por Soriano et Al.[1], que demonstra
o modelo de geração de potencial(PA) proposto por
Hodgkin-Huxley(HH), em 1952, através da simulação
computacional. As equações propostas por HH mod-
elam o processo dinâmico de abertura e fechamento
dos canais iônicos, particurlarmente de sódio e potás-
sio, que são dependentes da tensão transmembrana da
célula. HH, em seu trabalho original, modelam o axonio
gigante de lula. O modelo de Noble(HH modificado)
modela as fibras cardíacas de Purnkinjie . Noble modi-
ficou o modelo HH de forma que a dinâmica dos canais
iônicos representasse a tensão transmenbrana obser-
vada no potencial marca-passo das fibras cardíacas de
Purkinjie.
I. INTRODUÇÃO
O Potencial de ação(PA) é uma inversão do poten-
cial transmenbrana. PAs transportam rapidamente infor-
mações entre as células e são essenciais para a vida animal.
Eles podem ser gerados por muitos tipos de células, mas
são utilizados mais intensamente pelo sistema nervoso,
para comunicação entre neurônios e para transmitir in-
formação dos neurônios para outro tecido do organismo.
O PA é gerado quando um estimulo ultrapassa a tensão
limiar da mebrana.
A. O Modelo de Hodgkin - Huxley
O modelo HH é baseado na condutância dos canais
iônicos e descrito por um sistema de quatro equações
diferenciais ordinárias (EDO), não-lineares e acopladas. A
Figura 1 ilustra uma sintese do modelo e permite esta-
belecer, através da ánalise do circuito elétrico modelado
da transmembrana celular, que a corrente total através da
membrana é dada por:
I = Cm
dVm
dt
+ INa + IK + IL (1)
onde,
• Ix é a corrente iônica transmebrana do íon x;
• Cm é a capacitância da transmenbrana;
• Vm é a tensão transmenbrana;
• IL é a corrente de vazamento;
• I é a corrente total que passa pela membrana.
A variação de Vm durante o PA depende das correntes
ionicas dos íons potassio e sódio, que variam com a
permeabilidade transmembrana (dos canais iônicos). As
expressões para as correntes iônicas são dadas por:
INa = GNam3h3(Vm − VNa) (2)
IK = GKn4(Vm − VK) (3)
IL = GL(Vm − VL) (4)
*RA 186604, e-mail: molinari@gmail.com
onde,
• m,n e h são partículas dos canais iônicos que regem
sua dinâmica de abertura e fechamento;
• Vx é o potencial de Nernst do íon x;
• Gx é a condutância máxima, quando todos os canais
estão abertos, do íon x;
• Ix é a corrente iônica do íon x.
O sistema de quatro EDOs não lineares e acopladas
do modelo HH, que definem o comportamento elétrico
transmenbrana e a dinâmica das partículas m,n e h, que
regem a dinâmica de abertura e fechamento dos canais
iônicos de sódio e potássio, são descritas a seguir:
dVm
dt
= 1
Cm
(Ist − INa − IK − IL) (5)
dm
dt
= αm(1−m)− βmm (6)
dh
dt
= αh(1− h)− βhh (7)
dn
dt
= αn(1− n)− βnn (8)
onde,
• α representa a taxa com que os canais fechados abrem;
• β representa a taxa com que os canais abertos fecham.
HH obtem as taxas de variação das partículas através
de uma série de experimentos com o axônio gigante de
Fig. 1. Circuito equivalente à membrana celular no modelo HH.
GNa, GK e GL são as condutâncias ao íons Sódio, Potássio e de vaza-
mento(não específica). VNa, INa, VK , IK , VL e IL são os potenciais
de equilíbrio (mV ) e as correntes (µA/cm2) para os mesmos íons.
Cm é a capacitância específica de membrana em µF/cm2.
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lula, com técnicas de Voltage Clamp e variando as con-
centrações de sódio e potássio extracelulares:
αm =
0.1(25− Vm)
e(0.1(25−V )−1)
(9)
βm = 4.0e−Vm/18 (10)
αh = 0.07e−Vm/20 (11)
βh =
1
e(0.1(30−Vm)+1)
(12)
αn =
0.01(10− Vm)
e(0.1(10−Vm)−1)
(13)
βn = 0.125e(−Vm/80) (14)
onde, αx e βx são funções de Vm e x é uma determinada
partícula.
B. O Modelo do Noble
O modelo do Noble modifica o modelo HH para rep-
resentar o potecial marca passo das fibras cardíacas de
Purkinjie. O modelo proposto pode ser observado na figura
2 e destaca-se por apresenter dois componentes distintos
para a condutância ao potássio, um rápido e outro lento.
A equação a seguir pode ser deduzida da figura 2:
IK = (gK1 + gK2)(Vm − EK) (15)
As condutâncias gK1 e gK2 são modeladas da seguinte
forma [2]:
gK1 = 1.2e−(Vm+90)/50 + 0.015e(VM+90)/60 (16)
gK2 = 1.2n4 (17)
A corrente de sódio no modelo do Noble apresenta um
componente permanente(vazamento),além do comporta-
mento dependente de tensão, descrito na equação a seguir
[2]:
INa = (GNam3h+ 0.14)(Vm − ENa) (18)
Fig. 2. Circuito equivalente à membrana celular da fibra de Purkinjie.
As taxas de abertura e fechamento, α e β, são modi-
ficadas para adequar-se ao observado experimentalmente
da seguinte forma[2]:
αm =
−0.1(48 + Vm)
e−(48−Vm)/15 − 1 (19)
βm =
0.12(V + 8)
e((V+8)/5) − 1) (20)
αh = 0.17e−(Vm+90)/20 (21)
βh =
1
e−0.1(42+Vm) + 1 (22)
αn =
−0.0001(50 + Vm)
e(−0.1(50.0+Vm)) − 1.0 (23)
βn = 0.002e−(90+Vm)/80 (24)
II. Materiais e Métodos
Os programas implementados foram escritos com a
linguagem Python 3 e são apresentados no Apêndice. A
solução numérica utiliza o método Runge Kutta, através
da biblioteca Scipy e da função odeint, com passo de
integração variável. Os gráficos foram gerados com auxílio
da biblioteca Matplotlib.
O primeiro código implementa o modelo HH enquanto
que o segundo implementa o modelo Noble.
III. Resultados
A. Simulação do potencial de ação a partir de um único
estímulo supralimiar
Simulação de um potencial de ação a partir de um único
estimulo supralimiar no instante 25ms com duração de
2ms e amplitude 6µA/cm2: Figura 3.
B. Simulação do modelo para diferentes amplitudes de
estimulação
Simulação de um PA e variações sub-limiares de Vm para
valores próximos do limiar (Amplitudes do estimulo de 3.5,
3.9 e 4.0 durante 2ms): Figura 4.
C. A Equação de Lapique
Obtenção da curva intensidade vs. duração, e cálculo do
valor da reobase da cronaxia.Sucessivas simulações foram
feitas a fim de determinar a amplitude do estímulo Ist que
dispara o PA para uma determinada duração do estímulo.
A primeira duração simulada foi de 0.5ms, incrementada
de 0.5ms até 5ms: Figura 5.
D. Potencial marca-passo cardíaco - Modelo do Noble
Modificação do modelo HH para o modelo do Noble. As
modificações implementadas seguiram o equacionamento
proposto por Noble [2]: Figura 6.
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Fig. 3. Solução do modelo HH. São mostrados do painel superior
para o inferior: curso temporal do potencial de membrana, variáveis
de ativação e inativação, condutâncias e correntes de Na+ e K+.
Fig. 4. Potencial de membrana para diferentes amplitudes de cor-
rente. Evidencia-se respostas passivas para Ist = 3.5 e 3.9 µA/cm2,
e o PA quando Ist = 4 µA/cm2. As condições iniciais e o tempo de
estimulação foram mantidos.
IV. APENDICE
A. Código Python para o modelo Hodgkin-Huxley
import scipy as sp
import matplotlib.pyplot as plt
Fig. 5. Curva intensidade vs. duração ajustada para a equação
de Lapique. Ir é a reobase (1µA/cm2) e Tc é a cronaxia (6.2ms).
A reobase é definida como a intensidade do estímulo de duração
"infinita" necessária para disparar um PA. A cronaxia é a duração
do estímulo com intensidade igual ao dobro da reobase.
Fig. 6. Curso temporal dos potenciais marca-passo e das particulas
m, h e n para fibras de Purkinje.
from scipy.integrate import odeint
from scipy.optimize import curve_fit
class HodgkinHuxley ():
C_m = 1.0
#membrane capacitance , in uF/cm^2
E_Na = 115.0
#Na Nernst reversal potentials , in mV
g_Na = 120.0
#Na maximumconductances , in mS/cm^2
E_K = -12.0
#K Nernst reversal potentials , in mV
g_K = 36.0
#K maximum conductances , in mS/cm^2
E_L = 10.2
#Leak Nernst reversal potentials , in mV
g_L = 0.3
#Leak maximum conductances , in mS/cm^2
t = sp.arange(0.0, 60.0, 0.1)
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#time to integrate over
#Channel gating kinetics.
# Functions of membrane voltage
def alpha_m(self , V):
return 0.1*(25 - V)/(sp.exp(0.1*(25.0-V))-1)
def beta_m(self , V):
return 4.0*sp.exp(-V/18.0)
def alpha_h(self , V):
return 0.07*sp.exp(-V/20.0)
def beta_h(self , V):
return 1.0/(sp.exp(0.1*(30.0 - V))+1)
def alpha_n(self , V):
return 0.01*(10.0 - V)/(sp.exp(0.1*(10-V))-1)
def beta_n(self , V):
return 0.125*sp.exp(-V/80.0)
# Membrane conductance (in mS/cm^2)
def G_Na(self ,m,h):
# Sodium (Na = element name)
return self.g_Na * m **3 * h
def G_K(self ,n):
# Potassium (K = element name)
return self.g_K * n**4
def I_inj(self ,t):
#External Current
return self.Ist*(t>=25) - \
self.Ist*(t>(25+self.Ist_dur))
@staticmethod
def dALLdt(X, t, self):
# calculate membrane potential &
# activation variables
V, m, h, n = X
dVdt = (1/self.C_m)*(self.I_inj(t) - \
self.G_Na(m,h)*(V - self.E_Na) - \
self.G_K(n)*(V - self.E_K) - \
self.g_L * (V - self.E_L))
dmdt = self.alpha_m(V)*(1.0-m) - \
self.beta_m(V)*m
dhdt = self.alpha_h(V)*(1.0-h) - \
self.beta_h(V)*h
dndt = self.alpha_n(V)*(1.0-n) - \
self.beta_n(V)*n
return dVdt , dmdt , dhdt , dndt
def Main(self ,Ist ,Ist_dur):
self.Ist = Ist
self.Ist_dur = Ist_dur
X = odeint(self.dALLdt , [-5, 0, 0.5, 0.33],
self.t, args=(self ,))
V = X[:,0]
m = X[:,1]
h = X[:,2]
n = X[:,3]
ina = self.G_Na(m, h)*(V - self.E_Na)
ik = self.G_K(n)*(V - self.E_K)
il = self.g_L * (V - self.E_L)
return self.t,V,m,h,n,ina ,ik, \
self.G_Na(m, h),self.G_K(n)
mod = HodgkinHuxley ()
t,V,m,h,n,ina ,ik,g_Na ,g_K = mod.Main(6,2)
plt.figure(1)
plt.subplot(4,1,1)
plt.plot(t, V, ’k’)
plt.ylabel(’$Vm -V_0$ (mV)’)
plt.subplot(4,1,2)
plt.plot(t, m, ’r’, label=’m’)
plt.plot(t, h, ’g’, label=’h’)
plt.plot(t, n, ’b’, label=’n’)
plt.ylabel(’Gating Value’)
plt.legend ()
plt.subplot(4,1,3)
plt.plot(t,g_Na ,’r’,label = ’g_Na’)
plt.plot(t,g_K ,’b’,label = ’g_K’)
plt.ylabel(’Conductance [$mS/cm^2$]’)
plt.legend ()
plt.subplot(4,1,4)
plt.plot(t, ina , ’c’, label=’$I_{Na}$’)
plt.plot(t, ik , ’y’, label=’$I_{K}$’)
plt.ylabel(’Current [$\\mu{A}/cm^2$]’)
plt.xlabel(’Time [ms]’)
plt.legend ()
V1 = mod.Main(4,2)[1]
V2 = mod.Main(3.9,2)[1]
V3 = mod.Main(3.5,2)[1]
plt.figure(2)
plt.plot(t, V1 , ’k’,
label = "Ist = 4 $\\mu{A}/cm^2$")
plt.plot(t, V2 , ’b’,
label = "Ist = 3.9 $\\mu{A}/cm^2$")
plt.plot(t, V3 , ’r’,
label = "Ist = 3.5 $\\mu{A}/cm^2$")
plt.ylabel(’$Vm -V_0$ (mV)’)
plt.xlabel(’Time [ms]’)
plt.legend ()
Ist_dur = sp.arange(0.5,5.5,0.5)
amp_curv = []
dur_curv = []
for dur in Ist_dur:
amp = 1.5
while True:
amp = amp + 0.1
v = mod.Main(amp ,dur)[1]
if max(v) > 60:
break
amp_curv.append(amp)
dur_curv.append(dur)
def lapique(t,Ir ,Tc):
t = sp.asarray(t)
return Ir * (1 + Tc/t)
popt ,pcov = curve_fit(lapique ,dur_curv ,amp_curv)
plt.figure(3)
plt.plot(dur_curv ,amp_curv , ’r’,marker = ’1’,
label = ’Simulated values ’)
plt.plot(dur_curv , \
lapique(dur_curv , *popt), \
’b--’, label = \
’fit: $Ir$=%.3f , $Tc$=%.3f’ % tuple(popt))
font = {’family ’: ’serif ’,
’weight ’: ’normal ’,
’size’: 16 ,
}
plt.text(2.5,7,"$Ir*(1+ \\frac{Tc}{t})$",
fontdict=font)
plt.xlabel("Ist duration [ms]")
plt.ylabel("Ist [$\\mu{A}/cm^2$]")
plt.legend ()
plt.show()
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B. Código Python para o modelo Noble
import scipy as sp
import matplotlib.pyplot as plt
from scipy.integrate import odeint
class HodgkinHuxley ():
C_m = 1.0
#membrane capacitance , in uF/cm^2
E_Na = 40.0
#Sodium (Na) Nernst reversal potentials , in mV
g_Na = 400.0
#Sodium (Na) maximum conductances , in mS/cm^2
E_K = -100.0
# Postassium (K) Nernst reversal potentials
E_L = 10.2
#Leak Nernst reversal potentials , in mV
g_L = 0.3
#Leak maximum conductances , in mS/cm^2
t = sp.arange(0.0, 2000.0, 0.1)
#The time to integrate over
#Channel gating kinetics.
# Functions of membrane voltage
def alpha_m(self , V):
return 0.1*(-48 -V)/ \
(sp.exp((-48.0-V)/15)-1)
def beta_m(self , V):
return 0.12*(V+8)/(sp.exp((V+8)/5)-1)
def alpha_h(self , V):
return 0.17*sp.exp((-V-90)/20.0)
def beta_h(self , V):
return 1.0/(sp.exp(0.1*(-42.0 - V))+1)
def alpha_n(self , V):
return 0.0001*(-50.0 - V)/ \
(sp.exp(0.1*(-50.0-V))-1.0)
def beta_n(self , V):
return 0.002*sp.exp((-90-V)/80.0)
# Membrane conductance (in mS/cm^2)
def G_Na(self ,m,h):
# Sodium (Na = element name)
return self.g_Na * m **3 * h + 0.14
def G_K1(self ,V,n):
# Potassium In (K = element name)
return 1.2* sp.exp((-V-90)/50) + \
0.015*sp.exp((V+90)/60)
def G_K2(self ,n):
# Potassium Out (K = element name)
return 1.2 * n**4
@staticmethod
def dALLdt(X, t, self):
# calculate membrane potential
# & activation variables
V, m, h, n = X
dVdt = (1/self.C_m)*(- \
self.G_Na(m,h)*(V - self.E_Na) - \
(self.G_K1(V,n) + \
self.G_K2(n))*(V - self.E_K))
dmdt = self.alpha_m(V)*(1.0-m) - \
self.beta_m(V)*m
dhdt = self.alpha_h(V)*(1.0-h) - \
self.beta_h(V)*h
dndt = self.alpha_n(V)*(1.0-n) - \
self.beta_n(V)*n
return dVdt , dmdt , dhdt , dndt
def Main(self):
X = odeint(self.dALLdt , \
[-70.64 , 0.07, 0.6, 0.32], \
self.t, args=(self ,))
V = X[:,0]
m = X[:,1]
h = X[:,2]
n = X[:,3]
ina = self.G_Na(m, h)*(V - self.E_Na)
ik = (self.G_K1(V,n)+ self.G_K2(n))* \
(V - self.E_K)
il = self.g_L * (V - self.E_L)
return self.t,V,m,h,n,ina ,ik, \
self.G_Na(m, h),self.G_K1(V,n),self.G_K2(n)
mod = HodgkinHuxley ()
t,V,m,h,n = mod.Main()[0:5]
plt.figure(1)
plt.subplot(2,1,1)
plt.plot(t, V, ’k’)
plt.ylabel(’$Vm$ (mV)’)
plt.subplot(2,1,2)
plt.plot(t, m, ’r’, label=’m’)
plt.plot(t, h, ’g’, label=’h’)
plt.plot(t, n, ’b’, label=’n’)
plt.ylabel(’Gating Value’)
plt.xlabel("Tempo [ms]")
plt.legend ()
plt.show()
References
[1] D. Soriano, R. Ricardo, J. Bassani. Resolvendo o modelo
de Hodgkin-Huxley: uma proposta didática. XX Congresso
Brasileiro de Engenharia Biomédica, Rio de Janeiro, Brasil, 2006.
[2] D. Noble. A Modification of the Hodgkin-Huxley equations appli-
cable to purkinje fibre action and pace-maker potentials. Journal
of Physiology, pp. 317-352, Great Britain, 1961.