Farmácia_Metabolismo de lipídeos II_2013.2

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Prof. Dr. Thiago Henrique Napoleão
Departamento de Bioquímica – UFPE
E-mail: thiagohn86@yahoo.com.br
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BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Nos seres humanos, os ácidos graxos são sintetizados principalmente no fígado, sendo os carboidratos da dieta os principais fornecedores de carbonos.
Os ácidos graxos produzidos nas células ou provenientes da dieta são utilizados por vários tecidos para a síntese de triacilgliceróis, glicerofosfolipídeos e esfingolipídeos.
Ácidos graxos são sintetizados sempre que um excesso de calorias for ingerido.
Um excesso de proteínas também pode resultar em aumento na síntese de ácidos graxos sendo as fontes de carbonos, nesse caso, os aminoácidos que podem ser convertidos em acetil-CoA.
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BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
A biossíntese dos ácidos graxos ocorre por vias totalmente diferentes da oxidação e, inclusive, em compartimentos diferentes da célula.
Os lipídeos, que são insolúveis em água, são montados a partir de precursores solúveis em água, como o acetato (na forma de acetil-CoA).
O citrato (em excesso) formado pela primeira reação do ciclo de Krebs é transportado para o citosol, onde é clivado para formar acetil-CoA.
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Quase todo o acetil-CoA empregado na síntese dos ácidos graxos é oriundo da do piruvato resultante da glicólise e do catabolismo dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos nas mitocôndrias.
Não há transportadores para acetil-CoA na membrana mitocondrial
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BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
As reações de biossíntese dos lipídeos são endergônicas e de caráter redutor, empregando o ATP como fonte de energia e o NADPH como fornecedor de equivalentes redutores.
O NADPH necessário é produzido pela ação da enzima málica ou através da via da pentoses fosfato.
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A insulina, bem como uma alta razão insulina/glucagon:
 Ativa o complexo piruvato desidrogenase
 Induz a síntese de enzima málica, glicose 6-fosfato desidrogenase (via das pentoses fosfato) e citrato liase.
 Induz a síntese de acetil-CoA carboxilase e ácido graxo sintase
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
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O acetil-CoA citosólico é convertido em malonil-CoA
acetil-CoA carboxilase
Nos animais, a acetil-CoA carboxilase consiste em um polipeptídeo multifuncional contendo três subunidades.
Essa enzima contém biotina como um grupo prostético.
O CO2 (na forma de íon bicarbonato) é primeiro transferido para a biotina, em uma reação dependente de ATP e, em seguida, transferido do grupo biotinil para o acetil-CoA.
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ÁCIDO GRAXO SINTASE
Na síntese dos ácidos graxos, todas as reações são catalisadas por um complexo multienzimático, a ácido graxo sintase.
As proteínas que formam esse complexo agem em conjunto para catalisar a formação de ácidos graxos a partir de acetil-CoA e malonil-CoA.
Por meio de todo o processo, os intermediários permanecem ligados a um dos grupos tióis do complexo.
ACP
KS
KS: β-cetoacil-ACP sintase
ACP: proteína carreadora de grupos acila
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ÁCIDO GRAXO SINTASE
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ÁCIDO GRAXO SINTASE
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O complexo da ácido graxo sintase e a seqüência de eventos durante a síntese
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ÁCIDO GRAXO SINTASE
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BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS
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SÍNTESE DE DERIVADOS DOS ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS:
 PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS
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SÍNTESE DE DERIVADOS DOS ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS:
LEUCOTRIENOS
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REGULAÇÃO DA ATIVIDADE DA 
ACETIL-CoA CARBOXILASE
A acetil-CoA carboxilase é a enzima limitante da síntese dos ácidos graxos:
 Citrato ativa alostericamente a acetil-CoA carboxilase.
 Palmitoil-CoA (produto final da ácido graxo sintase) inibe a acetil-CoA carboxilase.
 Durante o estado de jejum, essa enzima é inibida.
 Insulina ativa essa enzima
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OXIDAÇÃO X SÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS
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REGULAÇÃO COORDENADA DA SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
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SÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS
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SÍNTESE DO GLICEROL
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SÍNTESE DE COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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SÍNTESE DO COLESTEROL
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OS HORMÔNIOS DERIVADOS DO COLESTEROL
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O PAPEL DAS LIPOPROTEÍNAS NO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS
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LIPOPROTEÍNAS 
LDL
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LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTE DE LIPÍDEOS
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VLDL
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CAPTAÇÃO DO COLESTEROL PRESENTE NA LDL
Os receptores de LDL são principalmente encontrados no fígado (70%), mas estão presentes em todas as células nucleadas.
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O TRANSPORTE REVERSO DO COLESTEROL MEDIADO PELA HDL
As partículas de HDL acumulam fosfolipídeos e colesterol das células e tecidos e passam para a forma madura, a qual é globular
A HDL nascente tem forma discóide.
A HDL retira o excesso de colesterol celular presente na camada sub-intimal dos endotélios, evitando assim a formação de células espumosas (derivadas de macrofágos que englobaram partículas de LDL) e assim a formação de placas ateroscleróticas.
O colesterol livre e os ésteres de colesterol chegam através da HDL ao fígado, onde serão descartados na bile.
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LECITINA-COLESTEROL ACIL TRANSFERASE
A lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) é uma enzima presente na lipoproteína de alta densidade (HDL) que participa do transporte do colesterol dos tecidos extra-hepáticos para o fígado (transporte reverso do colesterol). A apolipoproteína A-1 é um cofator da LCAT e ativa esta enzima.
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 A FORMAÇÃO DE UMA PLACA ATEROSCLERÓTICA
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ESTATINAS NO TRATAMENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
X
As estatinas inibem a enzima HMG-CoA redutase.
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A HDL interage com a VLDL quando há muito triacilglicerol sendo transportado por essas últimas 
Quando há uma elevada concentração de VLDL e VLDL remanescentes ricas em triacilgliceróis (TG), as partículas de HDL ricas em colesterol recebem esses TG em excesso e transferem colesterol para as VLDL/LDL. Esse papel é exercido pela CETP (proteína transferidora de colesterol-éster).
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