2 Introdução à toxicologia

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TOXICOLOGIA C
-Introdução à toxicologia-
 
Profª. Dra. Manuela Sangoi Cardoso
Santiago, fevereiro de 2018
Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões
Departamento de Ciências da Saúde
Curso de Farmácia
Toxicologia C
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Introdução à toxicologia
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Introdução à toxicologia
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Introdução à toxicologia
TOXICOLOGIA
Conceito
Objetivos
	Investiga experimentalmente a ocorrência, a natureza, a incidência, os mecanismos e os fatores de risco dos efeitos deletérios de agentes químicos.
TOXICOLOGIA: é a ciência que estuda os efeitos tóxicos nocivos decorrentes das interações de SQ com o organismo humano, sob condições específicas de exposição.
Os efeitos tóxicos variam desde os considerados leves, como a irritação dos olhos, até respostas mais sérias, como dano hepático ou renal, podendo ser tão graves como a incapacitação permanente de um órgão, como a cirrose ou câncer.
OBJETIVOS: diagnóstico, tratamento e, principalmente, a prevenção das intoxicações. 
OBJETO DE ESTUDO: intoxicações.
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Relação da toxicologia com outras ciências
É uma ciência muito eclética e contribui para o desenvolvimento de outras ciências e atividades humanas e também necessita de métodos e conceitos filosóficos de outras ciências para sua atuação.
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História
Venenos – instrumentos de caça e arma contra os inimigos;
Também utilizado para fins políticos (Sócrates – ingestão de extrato de cicuta).
Toxikon = veneno das flechas
Desde os primórdios da humanidade, o homem já tinha conhecimento sobre os efeitos de plantas tóxicas e venenos de animais. Assim, a história da TOXICOLOGIA já acompanhava a história da humanidade. Embora não haja registros nos primórdios da humanidade, a TOXICOLOGIA é uma das ciências práticas mais antigas da civilização.
Um caso bastante conhecido de execução de Estado foi o de Sócrates, condenado à morte pela ingestão de extrato de cicuta. Era acusado de não venerar deuses da cidade, introduzir inovações religiosas e corromper os jovens de Atenas. Convulsões, depressão respiratória, paralisia e morte.
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História
Papiro de Ebers (1500 a.C.): lista de ingredientes ativos (> 800) como: metais, venenos de animais e vegetais tóxicos.
Dioscorides (40 – 90 d.C. ): a primeira classificação dos venenos;
Animais: víboras, sapos, salamandras;
Vegetais: ópio, cicuta, acônito e digitalis;
Minerais: arsênico, chumbo, cobre e antimônio.
Indicava eméticos para o envenenamento e ventosas nas picadas de cobras.
Contribuíram muito para a identificação de novos agentes tóxicos e terapêuticos.
Dioscorides: Greco-romano. considerado o fundador da farmacognosia, devido a sua obra: “De matéria médica” principal fonte de informações sobre drogas medicinais do século I ao XVIII.
Ópio: suco que se extrai de frutos imaturos da Papoula
Cicuta: gênero de plantas toxicas nativa do hemisfério norte.
Acônito: planta venenosa muito utilizada para medicamentos homeopáticos
Digitalis: Gênero botânico do qual foi extraído a digitoxina e digoxina (glicosídeos cardiotônicos)
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História
Mitridates (120 – 63 a.C.):
Primeiro a realizar experiências toxicológicas com escravos procurando ANTÍDOTOS;
Mithridaticum: gordura de víbora + enxofre;
Mitridático = tolerância adquirida.
Temia ser envenenado, testando em seus escravos tipos de venenos, na tentativa de encontrar seus antídotos. 
De seus experimentos resultou o Mithridaticum, utilizado como tônico e poderoso antídoto. A gordura de víbora era tida como ação protetora, uma vez que a víbora era resistente ao seu próprio veneno.
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História
Avicena (Abu Ali Husain ibn Abdullah ibn Sina) (980 – 1037):
Discussão sobre a toxicidade de venenos, incluindo neurotoxicidade e efeitos metabólicos;
Pedra de bezoar: antídoto e preventivo de doenças.
Pedras preciosas eram tidas com excelentes antídotos.
As pedras preciosas eram tidas como excelentes antídotos. Quanto maior o valor, maior o efeito curativo.
Ametista: intoxicações por bebidas alcoólicas;
Topázio: prevenção de morte súbita.
Pedra de bezoar: concreções biliares de bode.
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História
Idade Média até os primórdios do Renascimento, os envenenamentos eram tidos pela sociedade europeia como risco “normal” da vida cotidiana;
Maimonides (Moses ben Maimon) (1135 - 1204):
Escreveu um tratado Poisons and their Antidotes sobre envenenamento por cobras, insetos e cachorros loucos.
No início do Renascimento, tornou-se comum o uso de veneno, com finalidade criminosa.
- Madame Toffana, La Voisine (Catherine Deshayes).
No entanto, alguns conhecimentos foram gerados pelos árabes. A medicina árabe desenvolveu métodos químicos (destilação, sublimação) para preparação de extratos de medicamentos, aplicados também aos venenos.
Maimonides: médico árabe. O tratado descrevia o efeito protetor do leite, da manteiga e das gorduras, uma vez que retardavam a absorção intestinal de venenos.
Madame Toffana: preparava cosméticos à base de arsênio. La Voisine trabalhava como envenenadora.
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História
Paracelsus (Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim) (1493 – 1541):
Desenvolveu estudos e ideias revolucionários: farmacologia, toxicologia e terapêutica;
Introduziu o conceito de dose-resposta.
“Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja um veneno. A dose correta diferencia o veneno do remédio.”
Definiu que a diferença entre o medicamento e o veneno encontra-se na dose.
Paracelsus foi uma figura de suma importância: grande marco da toxicologia separando a ciência em antiga e moderna
Foi um médico alquimista formulou muitos pontos de vista revolucionários que permanecem integrais na atual estrutura da toxicologia
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História
 Medicina e Toxicologia Ocupacional:
“On the miner´s sickness and other diseases of miners” (Paracelsus, 1567) – sintomatologia, tratamento e prevenção de doenças associadas ao trabalho;
“Discourse on the diseases of workers” 
(Ramazzini, 1700) – marcou o início do 
desenvolvimento da Medicina e da Toxicologia 
Ocupacional.
Paracelsus: estudo mais completo em Toxicologia Ocupacional. Falava das doenças dos trabalhadores, sintomatologia e tratamento, mas também a prevenção das mesmas.
Bernardino -Para ele a anamnese e a observação clinicas eram soberanas em uma época em que não havia estetoscópio e esfignomanometro
Foi um médico dos trabalhadores no qual o seu consultório era o local de trabalho....ele achava que é melhor prevenir do que remediar.
Inseriu a pergunta fundamental nas anamneses..qual é a sua profissão?	
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História
 Fontana (1720 – 1805): fundador da Toxicologia 
Moderna;
Claude Bernard (1813 – 1878): introdução do conceito de toxicidade de substâncias em órgãos-alvo. Estudo do curare;
Rognetta (1800 – 1857): mecanismos de ação de vários agentes tóxicos;
Ehrlich (1854 – 1915): estudos de mecanismos de ação de agentes tóxicos e fármacos, identificação de receptores.
Fontana: estudos com venenos de serpentes.
Bernard: Estudou a fisiologia normal e patológica. Estudo do mecanismo de ação do curare, como agia na placa terminal e a aplicação em pacientes durante a anestesia cirúrgica.
Rognetta: estudo da toxicidade do arsênio.
Erlich: estudos de toxicodinâmica e farmacodinâmica. Fundou a teoria dos receptores.
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História
 Joseph Jacob Plenck (1739 – 1807): Toxicologia Forense (técnicas analíticas – identificar equantificar os agentes tóxicos em tecidos);
Mathieu Orfila (1787 – 1853): Traitè de Toxicologie – combinação de Toxicologia Forense, Clínica e Química Analítica.
- Primeiro a usar material de autópsia e análise química como prova legal de envenenamento.
Frederick Accum (1769 – 1838): pioneiro na 
aplicação da Química Analítica para a detecção 
de contaminantes em alimentos e preparações 
farmacêuticas.
Plenck – está relacionado ao surgimento da toxicologia forense, uma vez que desenvolveu algumas técnicas analíticas para quantificar e identificar AT em tecidos, na tentativa de comprovar causas de envenenamento.
Orfila administrava doses conhecidas de AT em animais e observava cuidadosamente os efeitos produzidos, examinando, em seguida, os órgãos e efetuando as diferentes análises dos agentes em tecidos e fluidos.
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História
1937: Numerosas mortes de pacientes tratados com sulfanilamida.
Dietilenoglicol
Produtos farmacêuticos (fármacos, excipientes), alimentares (corantes, conservantes, flavorizantes), agrícolas (praguicidas, herbicidas) 
Solvente utilizado na preparação do elixir de sulfanilamida.
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História
Final da década de 1950: talidomida.
Focomelia, doença cardíaca congênita, anomalias oculares, intestinais e renais.
Focomelia: má formação de braços e pernas. Encurtamento dos membros
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História
Após a 2ª Guerra Mundial, a Toxicologia experimentou notável desenvolvimento (após 1960). 
TOXICOLOGIA CONTEMPORÂNEA:
Avaliação de segurança e risco na utilização de substâncias químicas, aplicação de dados gerados em estudos toxicológicos como base para o controle regulatório de substâncias químicas em alimentos, medicamentos, no trabalho...
Mutagenicidade, carcinogenicidade, teratogenicidade....
Aspectos preditivos, preventivos e comportamentais de substâncias químicas.
Deixou de ser a ciência voltada apenas para aspectos forenses.
A toxicologia é hoje uma ciência social, cujo estudo visa propor maneiras seguras de se expor às SQ, permitindo que o homem se beneficie das conquistas da atual era tecnológica.
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Conceitos básicos
TOXICOLOGIA
Função:
EFEITO NOCIVO:
Ao ser produzido em uma exposição prolongada resulte em transtornos da capacidade funcional e/ou da capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga;
Diminui a capacidade do organismo em manter a homeostasia;
Aumenta a suscetibilidade aos efeitos indesejáveis de outros fatores ambientais.
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Conceitos básicos
VENENO
VENENO é o termo popular utilizado para designar substância(s) química(s) que provoca(m) intoxicação com baixas doses. Pode ser utilizado para designar substâncias provenientes de animais.
DROGA: Substância capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada COM ou SEM benefício.
FÁRMACO: Substância de estrutura química definida capaz de modificar ou explorar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada COM benefício.
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Conceitos básicos
AGENTE TÓXICO ou TOXICANTE 
O conceito envolve:
Aspecto quantitativo (ex: cloreto de vinila);
Aspecto qualitativo (ex: tetracloreto de carbono).
IMPORTANTE – considerar condições de exposição!
TOXICIDADE
TOXICIDADE ≠ RISCO 
RISCO: probabilidade estatística de uma substância tóxica provocar efeitos nocivos em condições pré-definidas de exposição.
AGENTE TOXICO ou TOXICANTE: é a entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico (alteração de função/morte).
TOXICIDADE: é capacidade dos agentes tóxicos produzirem injúrias às estruturas biológicas, por meio de interações físico-químicas.
Toxicidade é a capacidade inerente e potencial do agente tóxico de provocar efeitos nocivos em organismos vivos.
Uma substância pode apresentar elevada toxicidade e baixo risco. Ou seja, baixa probabilidade de provocar intoxicações nas condições em que é utilizada.
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Conceitos básicos
AÇÃO TÓXICA
INTOXICAÇÃO
SQ endógena/exógena
Desequilíbrio fisiológico
AÇÃO TÓXICA: é a maneira pela qual um agente tóxico exerce suas atividades sobre as estruturas teciduais.
INTOXICAÇÃO: é manifestação clínica e/ou laboratorial do efeitos tóxicos. Este processo é evidenciado por sinais e sintomas ou mediante exames laboratoriais.
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Conceitos básicos
XENOBIÓTICO
ALVO
DETOXIFICAÇÃO é a formação de moléculas atóxicas.
Sitio de ação: geralmente é no plano celular e dentro da célula, organela e dentro desta uma molécula ,de enzima por exemplo.
XENOBIÓTICO: É o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo. Pode ser quantitativamente ou qualitativamente (ex: manganês).
ALVO: é o ´sitio ou local do organismo que interage com o agente tóxico.
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Conceitos básicos
ANTÍDOTO
SUBSTÂNCIA
ANTÍDOTO
Paracetamol
N-acetilcisteína
Digoxina
Anticorpoanti-digoxina
Opioides
Naloxona
CO2
O2
Benzodiazepínicos
Flumazenil
é um agente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos da substâncias.
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Intoxicação e fases da intoxicação
INTOXICAÇÃO é a manifestação dos efeitos tóxicos resultantes da interação entre o agente químico e o organismo.
FASES DA INTOXICAÇÃO
Compreende desde a exposição até a fase clínica, ou seja, o aparecimento de sinais e sintomas.
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Intoxicação e fases da intoxicação
Fase 
de exposição
Fase 
Toxicocinética
Fase
Toxicodinâmica
TOXICANTE
Biotransformação
Toxicante/
Metabólito
Circulação
Circulação
Ligação aos tecidos
Excreção
Reações em receptores
específicos
 TOXICIDADE
Absorção
Fase 
Clínica
Sinais
Sintomas 
Patologias
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Intoxicação e fases da intoxicação
Fase de exposição
Contato do organismo com o agente toxicante;
Importante considerar as características de exposição:
Dose ou concentração do xenobiótico;
Via de introdução;
Frequência e duração da exposição;
Propriedades físico-químicas das substâncias;
Suscetibilidade individual.
BIODISPONIBILIDADE!!!
Quanto maior a concentração, mais rapidamente seus efeitos nocivos manifestar-se ao no organismo
Indice respiratorio: representta a quantidade de ar inalado pelo trabalhador durante a jornada de trabalho
Sensibilidade individual: o nivel de resistencia varia de individuo para individuo
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Intoxicação e fases da intoxicação
Fase toxicocinética
 
Propriedades físico-químicas
Grau de acesso aos órgãos alvo
Velocidade de eliminação
Inclui todos os processos envolvidos na relação entre a absorção e a concentração do agente tóxico nos diferentes tecidos do organismo.
O balanço desses movimentos é que condiciona a biodisponibilidade da substância.
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Intoxicação e fases da intoxicação
Fase toxicodinâmica
Compreende a interação entre as moléculas do toxicante e os sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, consequentemente, o aparecimento de desequilíbrio homeostático.
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Intoxicação e fases da intoxicação
Fase clínica
 
Anamnese;
Exame físico;
Exames laboratoriais;
Exames toxicológicos.
Evidências de sinais e sintomas ou alterações patológicas detectáveis por provas diagnósticas, caracterizando os efeitos nocivos provocados pela interação do toxicante com o organismo.
A Toxicologia visa além de avaliar as lesões causadas no organismo por toxicantes, investigar os mecanismos envolvidos no processo. Procura também identificar e quantificar as substânciastóxicas presentes nos fluidos biológicos e determinar seus níveis tóxicos no organismo. Estes conhceimentos são, sem dúvida, de fundamental importância na terapêutica e no estabelecimento de medidas que possam prevenir as intoxicações. 
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Efeitos tóxicos
Classificação:
Efeitos agudos ou crônicos:
Agudos: decorrente de um único contato ou múltiplos contatos com o agente tóxico, num período de ± 24 horas;
Crônicos: resulta de contatos repetidos com o agente tóxico, num período de tempo prolongado, de meses ou anos.
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Efeitos tóxicos
Classificação:
Efeitos reversíveis ou irreversíveis:
 Depende da capacidade do tecido lesado em se recuperar.
Efeitos locais ou sistêmicos:
Locais: ocorre no local do primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo;
Sistêmicos: atinge o sítio de ação onde se encontra o receptor biológico. Requer a absorção e distribuição do agente tóxico.
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Efeitos tóxicos
Classificação:
Efeitos resultantes de interações:
 Efeito aditivo ou adição: o efeito final de dois agentes é igual à soma dos efeitos individuais;
Efeito sinérgico ou sinergismo:
Potenciação:
Efeito sinérgico ou sinergismo: os efeitos dos agentes químicos combinados é maior que a soma dos efeitos individuais; Ex: etanol e tetracloreto de carbono = potencialização do dano hepático.
Potenciação: um agente químico, que não tem ação sobre um determinado órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão. Exemplo: tetracloreto de carbono e isopropaol.
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Efeitos tóxicos
Classificação:
Efeitos resultantes de interações:
 Efeito antagônico ou antagonismo: dois agentes interferem um com a ação do outro, diminuindo o efeito final.
Químico, funcional, não competitivo (metabólico ou farmacocinético) e competitivo (não metabólico ou farmacodinâmico).
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Fatores que influenciam na toxicidade
Relacionados ao agente químico:
Propriedades físico-químicas: solubilidade (lipofilicidade e volatilidade), pH, pKa, grau de ionização, tamanho da molécula, estado físico, etc.
Fatores envolvidos na formulação: tipo de formulação, veículos, corantes, adjuvantes, excipientes;
Presença de impurezas e contaminantes.
A forma de manuseio de substâncias e as condições de trabalho e as condições ambientais são determinantes ...assim deve-se considerar todos os fatores que podem influenciar na toxicidade,
Fatores relacionados ao agente quimico
Que influenciam a farmacocinetica
A volatilidade e a lipofilicidade são duas propriedades mais importantes dos solventes que determinam sua absorção e depoisção no organismo
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Fatores que influenciam na toxicidade
Relacionados com o indivíduo:
Espécie, linhagem, fatores genéticos;
Fatores imunológicos, estado nutricional, dieta;
Sexo, estado hormonal, idade, peso corpóreo;
Estado emocional, estado patológico.
Fatores genéticos: presença ou ausência de proteínas, enzimas e receptores.
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Fatores que influenciam na toxicidade
Relacionados com a exposição:
Via, duração e frequência da exposição;
Dose ou concentração do agente tóxico.
Relacionados com o ambiente:
Condições de ventilação, temperatura, pressão;
Luz, umidade;
Radiações.
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Divisão da Toxicologia
EXPERIMENTAL: desenvolve estudos para elucidação dos mecanismos de ação dos agentes tóxicos sobre o sistema biológico e para a avaliação dos efeitos decorrentes dessa ação. 
CLÍNICA ou MÉDICA: estudo dos sintomas e sinais clínicos visando prevenir ou diagnosticar a intoxicação e orientar o tratamento.
ANALÍTICA ou QUÍMICA: detecção do agente químico ou de algum outro parâmetro relacionado à exposição ao toxicante (fluidos orgânicos, alimentos, água, ar, solo). 
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Divisão da Toxicologia
Toxicologia Analítica:
Prevenção 
Diagnóstico
Tratamento
É necessário o domínio de química analítica e de instrumentação no exercício desta modalidade. É do âmbito do farmacêutico bioquímico e do químico.
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Divisão da Toxicologia
Toxicologia Analítica:
Aspecto forense: aplicação da toxicologia na elucidação de uma investigação criminal;
Detecção e identificação de agentes tóxicos para fins médico-legais em material biológico ou em materiais diversos.
Monitoramento terapêutico: determinação sistemática ou periódica do fármaco em material biológico – acompanhamento de pacientes;
Correção de doses: eficácia terapêutica
com baixo risco/ ausência de intoxicações.
Acompanhamento de pacientes submetidos ao tratamento prolongado com alguns medicamentos.
Na aplicação forense, as análises toxicológicas são empregadas para fins judiciais. São desenvolvidas com a finalidade de identificar qualquer agente químico que possa ter nexo causal de morte ou dano infligido ao homem.
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Divisão da Toxicologia
Toxicologia Analítica:
Monitoramento biológico: detecção do agente tóxico, seus metabólitos ou qualquer outra alteração bioquímica em material biológico de indivíduos expostos ocupacionalmente.
Controle antidopagem: investigação da presença de substâncias cujo uso é vedado pela legislação esportiva.
Substância que altere o desempenho do atleta, prejudique a sua saúde ou comprometa o espírito do jogo na competição ou fora dela.
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Divisão da Toxicologia
Toxicologia Analítica:
Monitorização da farmacodependência: exames toxicológicos que visam o controle da farmacodependência devida ao uso de drogas psicoativas (ilícitas ou não).
Análises em outros substratos como, água, alimentos, ar, solo, entre outros, também são designadas de toxicológicas, desde que a finalidade seja prevenção ou diagnóstico de intoxicações.
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Finalidades da Toxicologia
Objeto de estudo
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Áreas de atuação da Toxicologia
AMBIENTAL: efeitos nocivos causados pela interação de agentes contaminantes do ambiente com os organismos humanos.
OCUPACIONAL: efeitos nocivos produzidos pela interação dos agentes químicos presentes no ambiente de trabalho com os indivíduos a eles expostos.
SOCIAL: efeitos nocivos do uso não médico de drogas ou fármacos, causando prejuízo ao indivíduo e à sociedade
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