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1 SINAPSE Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico sinapse O termo sinapse - Zonas de comunicação entre uma célula nervosa e outra em uma cadeia juncional SINAPSE a) Sinapse Elétrica Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida b) Sinapse Química TIPOS DE SINAPSE TIPOS DE SINAPSE SINAPSES ELÉTRICAS Passagem da corrente elétrica de uma célula a outra Respostas rápidas de natureza protetora 2 SINAPSES ELÉTRICAS Passagem da corrente elétrica de uma célula a outra Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Geração de impulso nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo A transmissão da informação depende da liberação de um neurotransmissor que age sobre a célula seguinte 1. Chegada do impulso nervoso ao terminal 2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes 3. Influxo de Ca (2o mensageiro) 4. Exocitose dos NT 5. Interação NT- receptor pós- sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes 6. Os NT são degradados por enzimas (6) http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA O 1° neurônio libera uma substância chamada NEUROTRANSMISSOR na sinapse. Neurotransmissor atua sobre proteínas receptoras na membrana do próximo neurônio para excitálo ou inibí-lo ou para modificar sua sensibilidade. A transmissão dos sinais ocorrem em uma única direção: Neurônio PRÉ-SINÁPTICO Neurônio PÓS-SINÁPTICO 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado Há dois tipos de receptores pós-sinápticos MECANISMOS DE AÇAO DOS NT 3 Sistemas de 2 o . mensageiro mediados pela proteína G PA Potencial pós-sinaptico NT POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions O que NT pode causar na membrana pós? Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios O que NT pode causar na membrana pós? PEPS PA Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós- sináptica (p.e.entrada de Na+) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós- sináptica (p.e. entrada de Cl -ou saída de K+) 4 EVENTOS ELÉTRICOS NA INIBIÇÃO NEURONAL • Potencial Pós-Sináptico Inibitório (PIPS): – causa a hiperpolarização do neurônio; • Inibição Pré-Sináptica: – é uma inibição que ocorre na terminação pré- sináptica antes do sinal atingir a sinapse; – É causada pela descarga de sinapses inibitórias. – Neurotransmissor mais comum: GABA. A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à frequência dos PA; A quantidade de NT liberado depende da frequência do PA; Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. PEPS PA Liberação de NT A frequência do PA determina a quantidade de NT liberado FADIGA DA TRANSMISSÃO SINÁPTICA • Causa: exaustão das reservas de substância transmissora nas terminações sinápticas. • Quando as sinapses excitatórias são estimuladas repetitivamente a uma frequência muito rápida, o número de descargas pelo neurônio pós-sináptico é inicialmente MUITO GRANDE, mas torna-se progressivamente MENOR nos milissegundos ou segundos sucessivos. Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA? Para que servem os PEPS E PIPS? • A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. • O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que frequência. SOMAÇÃO NEURONAL Somação Espacial – 2 ou mais sinapses distintas ativadas Somação Temporal – estimulação repetida de 1 sinapse apenas O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO. 5 Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: inativo A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: ATIVO A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório Inibição pós-sináptica - - + - - + Inibição pós-sináptica Estimulação pós-sináptica Relação da Frequência dos Disparos com Estado Excitatório • “Estado Excitatório” - é definido como o grau somado dos impulsos excitatórios para o neurônio. • EXCITAÇÃO > INIBIÇÃO; • “Estado Inibitório” • INIBIÇÃO > EXCITAÇÃO; MECANISMOS DE AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados Síntese e armazenamento 6 ACETILCOLINA • Os receptores colinérgicos são divididos em duas grandes classes. – Os receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR): • Estão ligados à proteína G e são expressos nas sinapses terminais de todas as fibras pós-ganglionares parassimpáticas e de algumas fibras pós-ganglionares simpáticas, nos gânglios autônomos e no SNC. – Os receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR): • consistem em canais iônicos regulados por ligantes, que estão concentrados pós-sinapticamente em numerosas sinapses excitatórias. • A acetilcolinesterase (AChE): – enzima responsável pela degradação da acetilcolina; • SÍNTESE: acetil-CoA + colina pela enzima acetiltransferase • Possui distribuição irregular no SNC Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Acetilcolina Muscarínico Nicotínico Muscarina Nicotina Atropina Curare Receptor Nicotínico - Ionotrópico - Fibras musculares esqueléticas - Abertura de canais de Na+ (despolarização) Receptor Muscarínico - Metabotrópico - Fibras musculares cardíacas e Fibras musculares lisas - Abertura de canais de K + (hiperpolarizaçâo) ACETILCOLINA Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico da contração SNA PSSNMS Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico da Contração da contração da contração SNA PS Músculo Liso Receptor muscarínico 7 Importância das Sinapses Colinérgicas • Venenos de Cobra (alfa-toxinas): – ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissão; – Paralisia muscular (morte por parada respiratória). • Curare: – extraída de uma planta tem o efeito de Paralisia muscular (morte por parada respiratória). – Usado farmacologicamente como relaxante muscular. • Doença de Alzheimer: – degeneração progressiva e de longa duração dos neurônios colinérgicosdo SNC (encéfalo); – Afeta as funções cognitivas como memória, capacidade de aprendizado, linguagem, atenção, capacidade visual e noção espacial; Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. (Fraqueza e fadiga dos músculos voluntários; Tratamento é baseado em medicamentos anticolinesterasicos) • BOTULISMO: Forma de intoxicação alimentar produzida pela bactéria Clostridium botulinum presente no solo e em alimentos contaminados e mal conservados; – Destruição de proteínas envolvidas na exocitose da Ach na placa nervosa motora; – Diminuição da contração e Paralisia do diafragma (pode impedir a respiração normal e levar à morte por asfixia) CATECOLAMINAS ENDÓGENAS • O efeito global de cada catecolamina é complexo e depende da concentração do agente e da expressão dos receptores específicos dos tecidos. • As catecolaminas endógenas, a EPINEFRINA e a NOREPINEFRINA, atuam como agonistas nos RECEPTORES ADRENÉRGICOS. • Em concentrações suprafisiológicas, a DOPAMINA também pode atuar como agonista nos receptores. Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. 8 Algumas Funções: - Humor euforia - ↑ da nora depressão ↓ da nora - Estado de vigília Atento ↑ da nora Letárgico ↓ da nora Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Noradrenalina Adenalina Receptor Receptor Fenilefrina Isoproterenol Fenoxibenzoamina Propanolol Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca++) Receptores Excitatório (fecha canais de K+) CATECOLAMINAS ENDÓGENAS AÇÃO DA COCAÍNA E CATECOLAMINAS DOPAMINA • Sintetizada a partir da tirosina e também pode ser o precursor da noradrenalina; • Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS; Neurotransmissor Receptores Dopamina D1, D2, D3, D4 e D5 DOPAMINA • Doença de Parkinson: – degeneração dos neurônios dopaminérgicos, em uma região conhecida como substância negra, produtores de dopamina; – A diminuição de dopamina nessa área provoca alterações motoras; • Tremores e paralisia espástica. • Psicose: – Hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos; – Excessiva atividade da dopamina pode causar esquizofrenia. • Esquizofrenia – é um transtorno psíquico severo que se caracteriza classicamente por alterações do pensamento, alucinações, delírios e alterações no contato com a realidade. 9 Serotonina • Síntese: – a partir do Triptofano; • Principais funções: – Alucinações: ↑ da 5HT – Sono: • qualidade do sono (o sono REM é capaz de consolidar a memória) – Humor: • a 5HT está diretamente envolvida com o estado de humor, isto é, quando há falta da serotonina, os sintomas da depressão são acentuados. Neurotransmissor Receptores Serotonina 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4 A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos. GLUTAMATO • Glutamato é o principal aminoácido excitatório. • Doenças associadas: – Epilepsias e convulsões; – Esquizofrenias Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas Glutamato AMPA NMDA Kainato AMPA NMDA CNQX AP5 IONOTRÓPICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato Ácido γ-aminobutírico (GABA) • Ácido γ-aminobutírico (GABA) é o principal aminoácido inibitório – Receptores: • GABAA – canais iônicos de cloreto – Sítios de ligação para benzodiazepínicos e barbitúricos • GABA B – acoplados a proteína G – Função: • Inibição do sistema nervoso central (hiperpolarização) – Doença associada: • Ansiedade por diminuição do GABA Neurotransmissor Receptor Agonista Antagonista GABA GABAA GABAB Muscimol Baclofen Bicuculina Faclofen 10 Ambos são inibitórios GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl- diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABAB: metabotrópico Abrem canais de K+ indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Ácido γ-aminobutírico (GABA) Benzodiazepínicose os Barbitúricossão potentes agonistasque agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitório) Tétano • OBS: a GLICINA é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl- na membrana pós-sináptica dos neurônios espinhais – relaxamento muscular; • A neurotoxina do tétano é produzida pela bactéria anaeróbica Clostridium tetani e também interfere na exocitose das vesículas sinápticas (especialmente as de glicina e GABA); • Removendo as suas ações inibitórias sobre os neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal, causando hiperexcitabilidade dos neurônios motores; Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT Princípios de Neurofarmacologia Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina ACh Transportador de ACh Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Sítios receptores pré e pós- sinápticos Onde as drogas podem agir? Receptor pós-sinaptico
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