Aula 10 (Neurolépticos e antipsicóticos)

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NEUROLÉPTICOS, ANTIPSICÓTICOS, ANTI-DEPRESSIVOS E LÍTIO– AULA 10 
 
 Psicofármacos 
o Neurolépticos e antipsicóticos, antidepressivos, estabilizadores de humor (Li+) 
o Fármacos com predomínio de acções sobre o psiquismo, raciocínio, as emoções, as atitudes e o comportamento de 
doentes com distúrbios psiquiátricos. 
 Sistema Nervoso Central 
o É o mais complexo dos sistemas fisiológicos, pelo que é difícil conhecer os efeitos das substâncias. 
o Contrariamente aos outros órgãos, o cérebro é composto por diferentes tipos de células com propriedades fisiológicas, 
anatómicas e bioquímicas distintas. O seu funcionamento resulta da integração das acçoes das suas células constituintes. 
o O cérebro não funciona em unidade e os estudos existentes não permitem afirmar com clareza, quais são as células 
afectadas, mas apenas relacionas o fármaco com o efeito farmacológico final. 
o As características da organização funcional dos sistemas neuronais permitem que um determinado fármaco possa 
apresentar em simultâneo acções específicas estimulantes e depressoras. 
 Neurofarmacologia 
o A acção farmacológica obedece a uma complexidade de interacções neuronais no cérebro – rede eléctrica. 
o Difícil prever os efeitos da interferência induzida por fármacos: 
 Resposta primária (adaptativa): imediata 
 Resposta secundária (resposta à interacção primária do fármaco): lenta 
o Frequentemente é a resposta secundária que produz o efeito clínico. 
 
 Psicose 
o Incapacidade de distinguir entre a experiência subjectiva e a realidade externa, ou seja, existe uma perda de contacto 
com a realidade. 
o Estado mental caracterizado por: 
 Alucinações 
 Delírio 
 Alterações da personalidade 
 Pensamento desorganizado 
 Comportamentos estranhos 
 Isolamento social 
 Humor instável 
Psicose orgânica Psicose funcional 
Não é uma disfunção mental Disfunção mental 
Reversível Irreversível 
Secundária a uma afecção cerebral primária, doença 
sistémica ou uso continuado de substâncias tóxicas 
Ausência de definição causal (factores genéticos, 
ambientais, biológicos, psicológicos…) 
Exemplos: demências (senil, Alzheimer, Pick) Exemplos: esquizofrenia, perturbações afectivas ou 
de humor (doença bipolar) 
 
 Esquizofrenia 
o Doença mental grave que afecta cerca de 1% da população mundial, que se manifesta em indivíduos entre os 15 e os 25 
anos, sendo crónica e altamente debilitante. 
o Principais características clínicas 
 Sintomas positivos: 
 Alterações do pensamento 
 Alucinações (sobretudo auditivas) 
 Delírios 
 Sintomas negativos 
 Apatia 
 Embotamento afectivo 
 Défice na linguagem e atenção 
 Adicionalmente, alterações na função cognitiva (atenção, memória), ansiedade e depressão são sintomas 
frequentes. 
o Teoria dopaminérgica (níveis elevados de dopamina) 
 Baseada em evidências farmacológicas indirectas 
 Anfetamina e agonistas dopaminérgicos D2 (ex. bromocriptina)  crises psicóticas, exacerbação da 
sintomatologia em indivíduos esquizofrénicos 
 Antagonistas dopaminérgicos, reserpina  eficazes no controlo dos sintomas positivos e nas alterações 
comportamentais induzidas pelas anfetaminas 
 Forte correlação entre a potência anti-psicótica clínica e a extensão do bloqueio dos receptores D2 
 A eficácia clínica antipsicótica é atingida quando o antipsicótico ocupa cerca de 80% dos receptores da 
família D2. 
 No entanto 
 Não existem estudos bioquímicos consistentes que mostrem aumento na síntese ou libertação de DA 
 A produção de prolactina não parece estar aumentada 
 Aumento da densidade de receptores dopaminérgicos não é consistente 
 Estudos genéticos falharam na tentativa de estabelecer uma relação entre a esquizofrenia e 
polimorfismos no receptor D4 (Clonazepina) 
 Antagonista selectivo para os receptores D4 mostrou-se ineficaz nos ensaios clínicos 
 O envolvimento do sistema dopaminérgico na fisiopatologia é evidente; no entanto, os detalhes são ainda 
desconhecidos. 
 
 Vias dopaminérgicas 
 Da substância negra (mesencéfalo) para o núcleo estriado = via nigroestriada (modulação da função 
motora) 
 Do mesencéfalo para o sistema límbico (núcleo accumbens) = via mesolímbica (recompensa, modulação 
da resposta comportamental) 
 Do núcleo arqueado (hipotálamo) para a hipófise = sistema tuberoinfundibular (controlo 
neuroendócrino) 
 Do mesencéfalo para os lobos frontais = via mesocortical (funções cognitivas, motivação, resposta 
emocional) 
 
o Teoria glutamatérgica (redução da activação NMDAR) 
 A cetamina, antagonista dos receptores NMDA, induz sintomas psicóticos (alucinações, alterações no 
pensamento) 
 Redução nas concentrações de glutamato e na densidade dos seus receptores foi observado em cérebros 
postmorten de indivíduos esquizofrénicos 
 Ratinhos transgénicos que expressam níveis reduzidos de NMDAR apresentam sintomas negativos da 
esquizofrenia (ausência de interacção social) que respondem à acção de antipsicóticos 
 
o Integração da teoria dopaminérgica e glutaminérgica 
 Hipótese associativa da hipofunção cortical (redução dos receptores NMDA) e os sintomas da esquizofrenia 
 Os sintomas positivos estão relacionados com o aumento da actividade dopaminérgica, sendo os sintomas 
negativos resultantes da redução da actividade dos receptores NMDA. 
 
o Dopamina: tipos de receptores e distribuição no SNC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Antipsicóticos 
o Classificação baseada em 
 Perfil do receptor 
 Incidência dos efeitos colaterais extrapiramidais 
 Eficácia no grupo de pacientes resistentes ao tratamento 
 Eficácia contra os sintomas negativos 
o Antipsicóticos típicos 
 Fenotiazinas 
 Alifática: Clorpromazina 
 Piperina: Tioridazina 
 Piperazina: Flufenazina; Trifluoperazina 
 Tioxanteno 
 Piperazina: Flupentixol; Clopentixol 
 Butirofenona: Haloperidol 
o Antipsicóticos atípicos 
 Dibenzodiazepina: Clozapina; Quetiapina 
 Banzisoxazole: Risperidona 
 Tienobenzodiazepina 
 
o Mecanismo de acção 
 Antipsicóticos típicos 
 Antagonismo dos receptores da família D2 na via mesolímbica 
 Antipsicóticos atípicos 
 Antagonismo misto dos receptores da família D1 e D2 na via mesolímbica 
 Antagonismo dos receptores 5-HT2 
 Dissociação rápida do receptor da família D2 
 Efeito terapêutico: ocupação > 90% 
 Efeito extrapiramidal: ocupação > 80% 
 
o Efeitos adversos – Antipsicóticos típicos 
 Relacionados com o bloqueio D2 
 Sem controlo dos sintomas negativos  Via mesocortical 
 Efeitos extrapiramidais 
 Hiperprolactinemia 
 Galactorreia 
 Amenorreia 
 Disfunção sexual 
 Ganho de peso 
 Sedação 
 Hipotensão  Bloqueio α 
 Visão turva, boca seca, tonturas  Bloqueio mAChR 
 Acinésia, bradicinésia, distonias, discinéria, discinésia tardia 
 O balanço entre as influências da via directa e indirecta sobre o pálido é um factor crítico na modulação 
do movimento. 
 
o Vantagens dos antipsicóticos atípicos 
 Hipótese: A activação dos receptores 5-HT2R inibe a libertação de DA. 
 Menos efeitos extrapiramidais 
o Actividade 5-HT2R reduz libertação de DA 
o Antagonismo 5-HT2R desloca o antagonismo D2R (indirecto) 
 Controlo dos sintomas negativos e positivos 
o Densidade 5-HT2R > D2R na via mesocortical  Aumento da actividade DA 
o Densidade 5-HT2R < D2R na via mesolímbica  Diminuição da actividade DA 
 Menor hiperprolactinémia 
o 5-HT2R estimulam a libertação de prolactina 
Via tuberoinfundibular 
Antagonismo H1 
o Antipsicóticos: uso clínico 
 Esquizofrenia 
 Doença Bipolar 
 Depressao 
 Síndrome de Gilles de la Tourette 
 Coreia de Hutington 
 Antieméticos 
 Antivertiginosos 
 Ansiolíticos 
o Estratégia terapêutica 
 Utilização racional de antipsicóticos 
 Evitar ou minorar a intensidadee gravidade e a persistência dos efeitos adversos (em particular os 
efeitos extrapiramidais) 
 Fármaco será escolhido de acordo com a experiencia previa do doente com este tipo de fármacos 
 Preferível usar dosagens divididas ao longo do dia (complicado) 
 Risperidona possui a relação 5-HT/D2 mais elevada e T ½ mais baixo (≠ dos antipsicóticos típico, haloperidol ou 
cloropromazina) 
 
 Depressão 
o Uma das perturbações psiquiátricas mais comuns 
o Distúrbio mental e afectivo, caracterizado por humor negativo e perda de interessa ou prazer nas actividades diárias 
normais. 
o Sintomas emocionais: 
 Apatia, pessimismo 
 Baixa auto-estima, sentimentos de culpa 
 Indecisão, perda da motivação 
 Pensamento suicida 
 Crianças e adolescentes: irritabilidade e 
agressividade 
o Sintomas biológicos/manifestações clínicas: 
 Pensamento lento e acção demorada 
 Redução da capacidade de concentração 
 Perda da libido 
 Insónia 
 Alteração do apetite 
 
o Teoria monoaminérgica (níveis reduzidos de NA e 5-HT) 
 
 
 No entanto, as anfetaminas e a cocaína não apresentam propriedades antidepressivas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o Antidepressivos: classes 
 Inibidores da Monoaminooxidase 
 Inibidores não selectivos A e B 
 Inibidores reversíveis da MAO-A 
 Inibidores da recaptação de NA e/ou 5-HT 
 Inibidores selectivos da recaptação de 5-HT 
 Antidepressivos tricíclicos 
 Inibidores da recaptação NA e 5-HT 
 Outros 
 
 
 Inibidores da MAO 
 Moclobemida é o único representante deste grupo em Portugal – Inibidores reversíveis da MAO-A 
 Toxicidade reduzida (menor interacção Tiramina e fármacos) 
 Efeitos adversos 
o Secura da boca 
o Vertingens 
o Cansaço 
o Sudorese 
o Náuseas 
o Vómitos 
o Taquicardia 
o Crises hipertensivas 
 Uso clínico 
o Bulimia stress pós-traumático 
o Neurose obsessivo-compulsivo 
 
 Antidepressivos tricíclicos 
 Inibidores da recaptação da NA e 5-HT (efeito terapêutico) 
 Bloqueio dos receptores muscarínicos, da histamina e α1 
 Uso preferencial nas crianças e adolescentes 
 Efeitos adversos 
o Tonturas 
o Sedação 
o Boca seca 
o Sudação excessiva 
o Ganho de peso 
o Retenção urinária 
o Tremores e agitação 
o Cardiotoxicidade 
o Transição brusca do estado de depressão para o estado de mania em doentes bipolares 
o Intoxicações agudas frequentes e potencialmente fatais (convulsões tónico-clónicas, coma, 
depressão respiratória, hipoxia, morte por colapso respiratório) 
 
 Inibidores selectivos da recaptação da serotonina 
 Ausência de ligação aos receptores de histamina e α1  baixa incidência de efeitos adversos 
 Síndrome da serotonina: hipertensão, tremor, convulsões 
 
 
 
 Inibidores da recaptação de DA 
 Bupropiona 
o Inibição da recaptaçao das monoaminas como a dopamina e a adrenalina 
o Tratamento de depressão e deixar de fumar 
o Efeitos adversos: 
 Tonturas, boca seca, sudorese, tremor, agravamento da psicose, potencial de 
convulsões com doses elevadas 
o Contra-indicações: pacientes epilépticos 
 
 Inibidores da recaptação de 5-HT e NA 
 Venlafaxina 
o Difere dos antidepressivos tricíclicos, pois não tem afinidade para os receptores muscarínicos, 
adrenérgicos e menor para a histamina 
o Maior eficiência eu a fluoxetina e início de acção mais rápido 
o Efeitos adversos: 
 Náuseas, sonolência, sudorese, tonturas, ansiedade, distrubios sexuais, diarreia, 
erupções cutâneas 
 
 Outros 
 Trazodona 
o Actua por bloqueio da recaptação de 5-HT e dos receptores pós-sinápticos 5-HT2A e 
histamínicos 
o Sedação acentuada, por vezes usada no tratamento da insónia 
o Efeitos adversos: 
 Visão turva, obstipação, hipotensão, hipertensão, fadiga, sonolência, náuseas e 
vómitos 
 
 Doença bipolar 
o Doença psiquiátrica caracterizada pela alternância de 
episódios de mania, por vezes psicóticos e depressivos; estes 
episódios são intervalados por períodos de humor normal. 
o Resulta de oscilações nos níveis de DA, NA e 5-HT 
o Alteração das sinapses e da organização dos circuitos 
neuronais 
 
o Estabilizador de humor: Li+ 
 Capacidade de tratar quer os sintomas maníacos, quer os depressivos 
 Diminui a recaptação de 5-HT 
 Aumenta a captação de triptofano 
 Aumenta a actividade metabólica das vias de síntese das aminas 
 Desloca o equilíbrio dos 5-HTR para o estado de baixa afinidade 
 Aumenta a recaptação de NA 
 
 Mecanismos de entrada do lítio no compartimento intracelular 
 Bombas de sódio e potássio (o lítio substitui o potássio e entra dentro da célula) 
 Canais de Ca2+ / Bombas de Na+/Ca2+ 
 Co-transporte Na+ e K+ (monovalência; raio iónico semelhante) 
 
 Mecanismo de acção 
 Para além da sua acção nos níveis de neurotransmissores e neurorreguladores 
o Alterações no transporte de electrólitos através da membrana citoplasmática 
 Interacções iónicas 
 O lítio substitui parcialmente o sódio no transporte de cargas, alterando a 
excitabilidade da membrana 
 O lítio compete com o cálcio e o magnésio para os seus locais, tendo 
consequentemente influência nas acções estruturais reguladores e de 
sinalização destes iões 
o Interacção com os sistemas de 2º mensageiro AMPc e do fosfoinositol 
 Modulação da actividade da AC 
 Mania  diminuição AMPc  redução da actividade da AC induzida pela NA 
 Depressão  aumento AMPc  estimulação da actividade da AC induzida pela DA e 
5-HT3 
o Modificação da expressão génica 
o Inibição da morte celular apoptótica e necrótica 
 Activação das MAPPK 
 Transcrição do gene antiapoptótico bcl-2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Farmacocinética 
 Absorção: rápida e quase completa no tracto gastrointestinal 
 Via de administração: oral (completa 6-8h após a ingestão) 
 Distribuição: distribuição nos fluidos corporais extra e intracelulares; entrada lenta nos compartimentos 
intracelulares 
 Proteínas plasmáticas: não se liga a proteínas 
 Metabolismo: nenhum 
 Excreção: renal (~95%) e o restante pela saliva, suor e fezes 
o Após a suspensão do tratamento, 99% do lítio é eliminado ao fim de 7 a 10 dias 
 Efeitos adversos 
 Gerais: vómitos, diarreia, anorexia, poliúria, polidipsia, tremor das mãos, aumento do peso, edema 
 Toxicidade aguda: fraqueza muscular, hiperactividade dos reflexos tendonais, disartria, sonolência, 
apoplexia, coma, morte 
 Toxicidade crónica: hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipercalcemia, hipermagnesemia, nefrite 
intersticial, atrofia e fibrose renal, diabetes insipidus, problemas dermatológicos 
 Janela terapêutica 
 O lítio possui margem terapêutica reduzida 
 A quantidade de lítio necessária para exercer efeito terapêutico é muito próxima da tóxica 
 O equilíbrio dinâmico entre os níveis de lítio nos tecidos e no soro fazem com que o doseamento sérico 
deste elemento seja uma boa forma de monitorizar a sua quantidade no organismo. 
 Intoxicação 
 Medidas: lavagem gástrica, carvão activado, hidratação, solução de Ringer, hemodiálise 
 Factores que condicionam a duração da intoxicação 
o Tolerância inerente a cada indivíduo 
o Doença concomitante 
o Fármacos 
o Desidratação 
o Dietas pobres em sódio 
o Ingestão aumenta de lítio 
 
 Conclusão 
o Os psicofármacos actuais são bastante eficazes. 
o No entanto, a variabilidade individual condiciona a sua eficácia. 
o Apresentam efeitos adversos graves e debilitantes que potenciam a atitude refractária do doente ao tratamento.