Autoimunidade e Tolerância Imunológica

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Capítulo 9 – Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
 
 
os receptores in ibitórios nas cé lulas B podem
 
estar en volvidos, evitando assim a ativação.
 
A g o r a q u e d e s c r e v e m o s os p r i n c i p a i s
 
mecanismos de t olerância própria, podemos
 
considerar consequências da falha da tolerân-
 
cia própria – cha mada de desenvolvimento 
de a utoimunidade. Os mecani smos de dano
 
tecidual nessas doenças e as estratégias tera-
 
pêuticas para as desordens autoimunes serão
 
descritos no Capítulo 11.
 
 
AUTOIMUNIDADE 
 
A au toi mun id ad e é de fi nid a c omo u m a 
resposta imun e con tra os an tígenos próp rios 
( au t ó l o g os ) . É u m a i m p o r t a n t e c a u s a d a 
doença, afetando de 2% a 5% da população 
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Capítulo 9 – Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
 
 
os receptores in ibitórios nas cé lulas B podem
 
estar en volvidos, evitando assim a ativação.
 
A g o r a q u e d e s c r e v e m o s os p r i n c i p a i s
 
mecanismos de t olerância própria, podemos
 
considerar consequências da falha da tolerân-
 
cia própria – cha mada de desenvolvimento 
de a utoimunidade. Os mecani smos de dano
 
tecidual nessas doenças e as estratégias tera-
 
pêuticas para as desordens autoimunes serão
 
descritos no Capítulo 11.
 
 
AUTOIMUNIDADE 
 
A au toi mun id ad e é de fi nid a c omo u m a 
resposta imun e con tra os an tígenos próp rios 
( au t ó l o g os ) . É u m a i m p o r t a n t e c a u s a d a 
doença, afetando de 2% a 5% da população 
nos países desenvolvidos, e a prevalên cia de 
diversas doenças a utoimunes está aum en- 
tando. É importante observar que em muitos 
casos as doença s associad as a uma resposta 
imune descontrolada são chamadas de au- 
toimunes sem q ualquer evi dência form al de 
que as respost as sejam d irecionadas con tra 
os a ntígenos próprios.
atogênese 
Os p r i n c i p a i s f a t o r e s no d e s en v o l v i - 
mento da autoimunidade são a herança 
de genes suscetíveis e os estímulos am- 
bientais, como as infecções (Fig. 9-10). A 
lesão tecidual nas doen ças autoim unes pode 
ser ca usada p or anticorpos con tra os antíg e- 
nos próp rios ou pelas células T rea tivas com
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Capítulo 9 – Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
 
 
os receptores in ibitórios nas cé lulas B podem
 
estar en volvidos, evitando assim a ativação.
 
A g o r a q u e d e s c r e v e m o s os p r i n c i p a i s
 
mecanismos de t olerância própria, podemos
 
considerar consequências da falha da tolerân-
 
cia própria – cha mada de desenvolvimento 
de a utoimunidade. Os mecani smos de dano
 
tecidual nessas doenças e as estratégias tera-
 
pêuticas para as desordens autoimunes serão
 
descritos no Capítulo 11.
 
 
AUTOIMUNIDADE 
 
A au toi mun id ad e é de fi nid a c omo u m a 
resposta imun e con tra os an tígenos próp rios 
( au t ó l o g os ) . É u m a i m p o r t a n t e c a u s a d a 
doença, afetando de 2% a 5% da população 
nos países desenvolvidos, e a prevalên cia de 
diversas doenças a utoimunes está aum en- 
tando. É importante observar que em muitos 
casos as doença s associad as a uma resposta 
imune descontrolada são chamadas de au- 
toimunes sem q ualquer evi dência form al de 
que as respost as sejam d irecionadas con tra 
os a ntígenos próprios.
 
 
Patogênese 
Os p r i n c i p a i s f a t o r e s no d e s en v o l v i - 
mento da autoimunidade são a herança 
de genes suscetíveis e os estímulos am- 
bientais, como as infecções (Fig. 9-10). A 
lesão tecidual nas doen ças autoim unes pode 
ser ca usada p or anticorpos con tra os antíg e- 
nos próp rios ou pelas células T rea tivas com os a nt íge no s p ró pr io s.
Mui to se 
tem apre ndido com os modelo s animais ex - 
perim entais a respeito de c omo a tolerância 
nas célu las T e B autorreativ as pode fa lhar 
e co mo os lin fóc ito s a uto rre a tiv os pod e m 
ser patog ênicos. Pos tula -se que os gen es da 
su sc et ibi lid ade po ssam in terf er ir com v ia s 
da tolerância própria e levar à persistência de 
linfócito s T e B au torreativos. Os estímu los 
ambienta is pod em p rovocar lesão celula r e 
tecidual e inflam ação, re sultando na entrada 
e ativ a çã o des se s li nf ó cit o s au to r re a t iv o s . 
Os lin fócito s ativad os le sionam os tecid os e 
provoca m a doenç a.
 
Mes mo assi m, a pe sar de nosso cres ce nte 
co nh e ci m e nt o da s ano r ma l id ad e s im un o - 
ló g i c a s que p o d e m r e s u l t a r em au t o i m u - 
ni d a d e , a i n d a n ã o s a b e m os a e t i ol o g i a d e 
toda s as do enç as a ut oim une s h um an as. Ess a 
defi ciên cia na co mpr ee nsã o é r esu ltad o de 
di v e rs o s fa to r e s: do e n ç a s a u t oi m u n e s e m 
hu m an o s u su a lm e n te são he te ro g ên e as e 
multifatoriais; os antígenos próprios, qu e são 
os indutores e alvos das reações autoimunes, 
fr e q u e n t e m e n te s ã o d e s c o n h e c i d o s , e a s 
doen ças po de m ma nife sta r -se cl in icam ent e 
mui to tem po depoi s de as r eaç ões autoi mu - 
nes t ere m s id o in icia das . Avanços re ce ntes , 
incluind o a id entificação de genes associados 
a doe nça s, melh ore s téc nic as no es tudo da 
resposta imunológica antígeno-específica em 
hu m an o s, e a a n ál is e de mo de lo s an i m a is 
q u e p o d e s e r e x t r a p o l a d a p a r a s i t u a ç õ e s 
clíni cas , as se gura m um a pr om essa pa ra r es- 
post as a o e nig ma da au toi mun ida de .
 
 
Fatores Genéticos 
O risco hereditá rio para a maioria das 
d o e n ç a s a u to im u n e s é a t ri b u í d o a o s
 
m ú l t i p l o s 
l oc i 
g e n é t i c o s , d o s q u a i s a 
maior co ntribuição é fei ta pe los genes 
do MHC. 
Se um dos irmãos gê meos idênti - 
cos desenvolvesse uma doença autoimune, 
seria mais provável que o outro irmão g ê - 
meo desenvolve sse a mesma doença do qu e 
um membro não relacionado na população 
geral. Além disso, o au mento d a in cidência 
é muito m aior entre gêmeo s monozigó ticos 
(idêntic os) do que en tre gêmeos diz igóticos. 
Esses a chados co mprovam a im portânc ia d a 
genética n a suscetibilidade à autoimunidade. 
Os estudos d e ass ociação ampla ao g enoma, 
as aná lises de ligação na s famílias e os estu - 
dos de c ruzamen tos com an imais revelara m 
algumas das v ariaçõe s comuns (polimorfis - 
mos) do s genes que podem con tribuir pa ra
 
dife rente s do enç as aut oim u nes . O s resu lta - 
dos em erg ent es sug ere m que es sas v ari ant es 
com uns são mai s fre quen te s ( pre dis pos tas) 
ou meno s f req ue nt es (pro tetor as ) n os pa - 
cien tes do que nos contr oles saudá vei s. Sua 
imp ortâ nci a é re for çada pelo achad o de q ue 
muitos desses polimorfis mos podem afetar as 
resp osta s im une s, e os mes mo s p oli mo rfis - 
mos genét ico s estão a sso cia dos a d ife ren tes 
doen ças au to imu nes . N o en tant o, ess es po - 
limo rfis m os estã o pre sente s no s ind iví duo s 
saud áve is , e a c ont rib uiçã o in divi dua l de ca- 
da u m d ess es gen es a o dese nv olvi men to da 
auto imu ni dad e é be m p equ ena . Em alg uns 
caso s, os g ene s a sso ciad os à a utoi mu ni dad e 
são vari ant es ( mut aç ões ) q ue são r ara s o u 
inex iste nte s no s in divíd uo s s audá vei s, e m 
ve z de p o l im o r f i s m o s c o m u m e n t e d e t e c - 
ta d o s . E s s a s v a ri a n t e s r a r a s po d e r i a m t e r 
um gra nde im pac to nodes env olv ime nto da 
auto i mu ni da d e . 
 
Muitas doenças autoimunes em seres 
humanos e em linhagens de animais es - 
tão relacionadas com alelos particulares 
do M H C 
(F ig . 9 - 11). A a s s o c i a ç ã o ent re 
os a lelo s d o HL A e as do en ças au toim un es 
em ser es hu ma nos f oi reco n hec ida há m ui - 
tos anos , e foi u ma das prim eira s evi dên cias 
de q ue a s c élu las T p ossu e m u m p ap el im - 
portante nessas doenças (uma vez que a úni- 
ca f unç ão c on heci da das m ol écu las do MH C 
é apre se ntar antí ge nos peptí dico s às c élul as 
T). A i ncid ênc ia de u ma do enç a au toi mu ne 
em part icu lar fre que nte me nte é ma ior em 
indiv ídu os que her da ram u m al elo do H LA 
em part icu lar do q ue na pop ula ção em geral. 
Essa i nci dênc ia el eva da é ch am ad a de ín dic e 
de p roba bi lida des ou ris co r elat ivo de um a 
associação da doença HLA; a mesma nomen- 
clatu ra é aplic áv el à asso cia ção de um gene 
com q ual quer doe nça . Iss o é im po rta nte pa- 
ra re ssa ltar que, ap esa r de um al elo do H LA 
pod er a um ent ar o ris co de d ese nv olvi me nto 
de u ma d oen ça a ut oim une em par ticu lar , o 
alelo do HL A não é, p or el e m esm o , a c au sa 
da d o e n ç a . N a v e r d a d e , a d o e n ç a n ã o s e 
desenvol ve na vast a maior ia do s indi víd uos 
q ue he r d a um a le l o d o HL A q u e c o n f e r e 
aum ento de ri sco d a do enç a. A pes ar da as - 
soci ação c lara d os a lel os do MHC a div ersa s 
doen ças au toi mu nes, o p ap el de ss es a lel os 
no d e s e n v o lv i m e n t o d as d o e n ç a s p e r m a - 
nece d es con heci do . Alg um as hi póte se s são 
de qu e ale los p arti cu lare s d o MH C p od em 
con tribu ir pa ra o de sen vol vi men to da a u - 
toim uni da de, pois eles são neces sári os para 
apresentar os peptídeos próprios p atogênicos
 
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Capítulo 9 – Tolerância Imunológica e Autoimunidade 
 
 
 
 
FIGURA 9-11 Associações de doenças autoimunes com alelos do locus do complexo principal de 
histo comp atibili dad e (MHC ). 
Estu dos de f amília e a ssoc iado s apre sentar am e vidê ncia s de que a quele s i ndiví duos q ue 
herda ram u m alelo particula r do antí geno de le ucóci to hum ano ( HL A), prova velm en te desen volv em mai s doen ças aut oimu nes 
do que os indiví duo s que nã o pos suem ess es al elos (índi ce de pr obabili dades ou ri sco relati vo). Os e xem plos s e leci ona dos 
de a sso ciaçõe s entr e o H LA e as d oença s sã o lista dos . Por exe mp lo, em indi víduo s que pos suem o alel o HLA-B27, o ri sco 
de de senvo lver esp ondili te anqu ilosa nte, uma doença aut oimu ne da col una, é 90 a 100 veze s maior que nos indiví duo s B27
 
-nega tivos; out ras doen ças a pre senta m gr aus variad os de a ssocia çã o a ou tro s alel os d o HL A. E studo s e m lin hage ns d e ani mais 
têm mo stra do que a in cidênc ia de al guma s doe nças aut oim unes es tá f orte men te corr elaci ona da com a her edit arie dade de al elos 
partic ular es do MHC ( p. ex., d iabet es m elito tipo 1 com o alel o murin o da class e II chama do I-A
g7
).
 
 
para as células T autorreati vas, ou que são 
in efi ci ent es na a pre se nta ção de antígenos 
próprios no tim o, levando à seleção nega- 
tiva defeituosa das células T, ou porque os 
peptídeos antigênicos aprese ntados por es ses 
alelos do M HC podem falhar em estimular 
as cél ulas T reg uladoras.
 
O s p o l i m o r f i s m o s n o s g e n e s n ã o 
HLA são as sociados a div ersas doenças 
au t oi m u n e s e po d em c on tr i b ui r c o m 
a f alh a de aut oto ler ân ci a ou at iv aç ã o 
a n o r m a l d os l i n f óc i t o s (F i g . 9 - 12, A) . 
Muitas dessas variantes associad as à d oen- 
ça f o r a m d e s c r i t a s . Os p o l i m o r f i s m o s na 
co d i f i ca ç ã o g en é t ic a da t ir o s in a f o sf a t a s e 
PTP N 22 ( pro t eín a ti ro s ina fo sfa t as e N2 2 ) 
podem regular a ati vação d as células T e B 
e são a ssociados a in úmeras doen ças aut oi- 
munes, incl uindo art rite reumatoide, lúp us 
eritematoso sistêmico e dia betes meli to tipo
 
1.
 
As var iantes genéticas do s ensor micro- 
bi a n o ci t o p l a sm á t i c o N O D - 2 q u e p od e m 
oferecer resistên cia reduzida aos microrga- 
nismos intestinais são a ssociadas a cerca d e 
25% do s ca s os de do e nça de Cr o hn , u m a 
doença intestinal inflam atória, em algumas 
po pul a çõe s ét ni ca s. O ut ro s pol i mo rf i sm os 
associados a d iversas d oenças a utoimunes 
incluem os genes que codificam a cadeia a 
do rece ptor de IL-2 – CD25, que se acredita 
que influen ciem o equilíbrio das células T 
ef e t or a s e r e g u l a d o ra s ; o r e c ep t or p a r a a 
citocina IL-23, que promov e o desenvolvi - 
mento das células T
H
17 pró-inflama tórias; e 
CTLA-4, um fundamental receptor inibidor 
nas cél ulas T discutido anteriorment e. Es- 
pera-se que a elucidação d essas associações
 
genéticas revel e os m ecanismos patogênicos 
ou ofereça novas ideias para melhores pre- 
visão e tratamento.
 
Alguns distúrbios a utoimunes ra ros t êm 
origem mendeliana, são provocados por mu- 
tações nos ge nes únicos que têm alta pene- 
tração e l evam à autoim unidade na maioria 
ou em to d o s os i n d i v í d u o s qu e he r d a m 
essas mut ações. Esses genes, menci onados 
anteriormente, incluem AIRE, FOXP3 e FAS 
(Fig. 9-12, 
B
). As mutações nesses gen es sã o 
formas valiosas par a identific ar as molécu las 
fundamentais e as via s envolvidas na auto- 
tolerância. Contud o, essas formas mendelia- 
nas d e autoimunidade são excessivament e 
raras e as doen ças autoimunes comuns nã o 
são provocadas por mutações em nenhum 
desses genes conh ecidos.
 
 
Papel das Infecções e de Outras 
Influências Ambientais 
As infecções podem ativar os linfócitos
 
a u t o r r e a t i v o s e l e v ar ao d e s e n v o l v i -
 
mento de doenças a utoimunes. Durante
 
muitos anos os clínicos têm observado que 
as manifestações clínicas da autoimunidade
 
são frequentem ente p recedidas por pródro-
 
mos infecciosos. A associação entre infecções
 
e lesões teci duais aut oimunes t em sido for-
 
malmente estabelecida em model os animais.
 
As infecções podem contribuir para a autoi-
 
munidade de diversa s man eiras (Fig. 9-13 ).
 
Uma i n f e cç ã o de um t e c id o p ode i nd u z i r
 
uma resp osta l ocal da im unidade inata, que 
po d e oc a s i on a r o a u m en t o da e x p r e s s ã o
 
de co es ti m ul ad o re s e ci t oc i na s p el as AP C
 
 
DE 322
 
 
 
FIGURA 9- 10 Me canis mos post ulad os de au toim unida de. 
Neste m odel o propos to de um a doe nça aut oimu ne 
órgão-específica mediada pela célula T, vários 
loci 
genéticos podem conferir suscetibilidade à au toimunidade, provavelmente 
pela influência da m anutenção da autotolerância. Estímulos do ambiente, como as infecções e outros estímulos inflamatórios, 
promovem o influxo dos linfócitos para os tecidos e a ativação das células apresentado ras de antígenos (APC) e, subsequente- 
mente, das célul as T autorreativas, resultando em lesão tecidual.
 
Tole rân cia i mu noló gic a é a n ão re s - 
pon sivid ad e e spe cífic a a um antí ge no 
induzido pela exposição d os linfócitos 
àqu ele antí ge no. Todos os indi víd uos 
são tolerantes a os (não responsivos a) 
seus antígenos(próprios). A tolerância 
co nt ra an tí g en o s p od e se r i n d uz i d a 
pela administração deste antígeno por 
vias particulares, e essa estratégia pode 
ser ú til par a o trat am ent o de doe nç as 
imunológicas e para prevenir a rejeição 
de transplantes.
 
Em linf óci tos B, a to ler ânc ia c ent ral 
é in duz id a qu an do cél ula s ima tura s 
reco nhe ce m os an tíg eno s pró prio s na
 
med ula ós sea . M ui tas de ssas cél ul as 
tr o c a m s e u s r e c e p t o r e s ( e d i ç ã o d e 
rece ptor ) e ou tra s mo rrem po r a po p - 
tose (se le ção ne gati va ou de leçã o) . A 
toler ânci a p eri féric a é in du zida quan - 
do as célu las B madu ras recon hec em 
antíg eno s pró pri os s em o au xíli o das 
célu las T e isso re sul ta e m ane rgia e 
mor te das célu las B, ou envolvimento 
dos r ec epto res inib itó rios .
 
✹
 
As doenças autoimunes resultam de 
falha na tolerância própria. M últiplos 
fatores contribuem para a autoimun i - 
dade, incluindo a herança de genes de 
susce tibilidade e gatilho s ambienta is 
como infecções.
 
✹
 
Mu itos ge nes co ntri bu em p ara o de - 
se n v o l v i m e n t o da a u t o i m u n i d a d e . 
E xi s te m f o r te s a ss o c i a çõ e s e n tr e os 
genes do HLA e as várias doenças au- 
toimunes mediadas pelas células T.
 
✹
 
As infecções predispõem à autoimuni- 
dad e, por ca usa r infl am ação e in du zir 
a e xp res são d os c oes tim ula dor es o u 
dev ido à s rea çõe s cru zad as entr e os 
antíg eno s mic ro bian os e p róp rios .
 
 
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Etiologia das Doenças Mediadas 
por Células T 
As prin cipais causas de reações de hi - 
persensibilidade mediadas por células 
T são autoimunidade e r espostas exa- 
geradas ou persistentes aos antígenos
FIGURA 11-10 Doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III). A tabela list a exemplos de doenças 
humanas causad as pelo depósito de complexo s imunes, assim co mo dois mode los experime ntais. Nas doenças, complexos 
imunes são detectados no s angue ou nos tecidos no local da lesão. Em todas e ssas desordens a lesão é causada por inflamação 
mediada por complemen to e receptor d e Fc