Aula 10 Erros inatos do metabolismo

Prévia do material em texto

Erros inatos do metabolismo 
Prof. Msc. Fernando Mello 
Disciplina: Genética Humana 
 
Erros inatos do metabolismo 
• Segundo Archibald Garrod, os EIM são condições herdadas que “resultam 
da falha de alguma etapa ou outra na série de mudanças químicas que 
constituem o metabolismo”. 
 
• Distúrbios de natureza genética → falta da atividade de uma ou mais 
enzimas ou proteínas → interrupção de via metabólica. 
 
• Ausência de um produto metabólico, acúmulo de substrato da etapa 
anterior interrompida ou rota metabólica alternativa 
• Doenças envolvendo enzimas 
 
 Enzimas→ catalisadores biológicos que medeiam a conversão de um 
substrato em um produto. 
 
 O genoma humano contem mais de 5.000 genes que codificam enzimas. 
 
 Centenas de deficiências em enzimas (enzimopatias). 
 Fenilcetonúria (PKU) 
 Distúrbio autossômico recessivo 
 
 Deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH)→ converte 
fenilalanina em tirosina. 
 
 Acúmulo de fenilalanina nos líquidos corporais, devido incapacidade de 
degradar este aminoácidos. 
 
 Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no início da 
infância e interfere na função do cérebro maduro. 
 
 Dano neurológico pode ser evitado com dieta pobre em fenilalanina. 
 Triagem neonatal 
 
 Bastante realizada para a detecção de PKU. 
 
 Tratamento iniciado precocemente é eficiente. 
 
 Sem tratamento→ retardo mental grave. 
 
 Teste do pezinho→ medição dos níveis plasmáticos de fenilalanina e razão 
entre os níveis de fenilalanina e tirosina 
 Fenilcetonúria materna 
 
 Dieta pobre em fenilalanina descontinuada por muitos pacientes com 
PKU. 
 
 Maioria dos filhos de mulheres com PKU sem tratamento é anormal→ 
retardo mental, microcefalia, malformações. 
 
 Anormalidades causadas pelo alto nível de fenilalanina na circulação 
materna. 
 
• Doenças do armazenamento lisossômico 
 Distúrbio autossômico recessivo. 
 
 Lisossomos são organelas que contém diversas enzimas hidrolíticas 
envolvidas na degradação de uma variedade de macromoléculas. 
 
 Defeitos geram acúmulo do substrato→ Disfunção ou morte celular. 
 
 Cérebro → neurodegeneração. 
 
 Terapia de reposição de enzimas pode ser eficaz. 
 
 Doença de Tay-Sachs 
 
 Mutação no gene HEXA (cromossomo 15). 
 
 Deficiência acentuada da enzima hexosaminidase A (hex A) → acúmulo do 
gangliosídeo GM2. 
 
 Impacto clínico quase exclusivamente no cérebro. 
 
 3 a 6 meses → crianças aparentemente normais 
 
 Deterioração neurológica → morte aos 2 a 4 anos. 
 
 Morte celular neuronal → manchas vermelho-cereja na retina 
 
 
 Mucopolissacaridoses 
 Mucopolissacarídeos → polissacarídeos (carboidratos) sintetizados pelas 
células do tecido conjuntivo. 
 
 Degradação ocorre nos lisossomos → remoção em etapas dos 
monossacarídeos por enzimas específicas para cada um. 
 
 Várias enzimas necessárias para a degradação → mutação em pelo menos 
uma delas → acúmulo de mucopolissacarídeos. 
 
 Síndrome de Hunter → recessiva ligada ao X. 
 Síndrome de Hurler → autossômica recessiva. 
 
 Retardo mental, alterações esqueléticas, estatura baixa, feições grosseiras 
(gargulismo) 
 
• Defeito no metabolismo de carboidratos 
 Galactosemia 
 Doença autossômica recessiva. 
 
 Incapacidade de converter galactose em glicose. 
 
 Tipo 1 – Galactose-1-fosfato- uridil transferase (GALT) 
 Tipo 2 – Galactoquinase (GALK) 
 Tipo 3 – Galactose-4-epimerase (GALE). 
 
 Pode provocar hepatomegalia, catarata, osteoporose, cirrose hepática, 
retardo mental. 
 
• Defeitos nas proteínas receptoras 
 Hipercolesterolemia familial 
 
 Distúrbio autossômico de dominância incompleta. 
 
 Lipoproteína de baixa densidade (LDL) → proteína transportadora de 
colesterol no plasma. 
 
 Mutações no receptor de LDL → acúmulo de colesterol no plasma. 
 
 Doenças cardíacas prematuras devido formação de ateromas (colesterol 
nas artérias coronárias), xantomas (colesterol na pele e tendões) e arcos 
das córneas (colesterol na periferia da córnea). 
 
• Defeitos de transporte 
 Fibrose Cística 
 Distúrbio autossômico recessivo 
 
 Mutação no gene CFTR → regulador transmembrana do transporte do cloreto. 
 
 Transporte anormal de eletrólitos e líquidos. 
 
 Principal característica diagnóstica → aumento de sódio e cloreto no suor → 
Cloreto não é absorvido pela glândula sudorípara. 
 
 Pulmões e pâncreas exócrino → principais acometidos pela doença. 
 
 Pulmão → secreção reduzida de cloreto e hiperabsorção de sódio → 
esgotamento do líquido das vias aéreas → camada de muco adere nas 
superfícies celulares. 
• Bibliografia: 
 
 NUSSBAUM, Robert L. et al. Thompson & Thompson genética 
médica. 7. ed. Rio de Janeiro: Campus-Elsevier,2008.