Aula 05 - Biodisponibilidade

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Universidade Federal do Ceará 
Faculdade de Medicina 
Departamento de Fisiologia e Farmacologia 
Programa de Pós-graduação em Farmacologia 
BIODISPONIBILIDADE 
DOS FÁRMACOS 
BIODISPONIBILIDADE 
CONCEITOS 
 É a fração do fármaco inalterado que tem 
acesso à circulação sistêmica. Pode ser reduzida 
considerando a absorção e degradação 
metabólica (fígado/trato gastrintestinal). 
 É a extensão (quantidade) de fármaco absorvido 
e a velocidade do processo de absorção. 
BIODISPONIBILIDADE 
HISTÓRICO 
 No passado: 
 
Maioria dos medicamentos 
eram de origem natural. 
Digitalis purpurea 
BIODISPONIBILIDADE 
HISTÓRICO 
 Desenvolvimento da 
síntese orgânica 
 Surgimento das 
indústrias farmacêuticas 
Estrutura da Digoxina 
BIODISPONIBILIDADE 
HISTÓRICO 
 
 1945: Descritos dados sobre a absorção de 
vitaminas a partir de formas farmacêuticas. 
 
 1960-1970: Constatados casos de ineficácia 
clínica de medicamentos e intoxicação. 
 
 Estudos envolvendo universidades e 
autoridades sanitárias para estabelecimento de 
critérios para registro de medicamentos. 
Histórico dos estudos de biodisponibilidade 
1960: 
 
 Desenvolvimento de métodos sensíveis para 
quantificação de fármacos ou metabólitos; 
 
 Avaliação da biodisponibilidade de diferentes 
formulações em voluntários. 
 
 
 
 
 
1999: 
 
 Lei dos Genéricos (Lei nº 9.787): Obrigatório 
estudos de bioequivalência para genéricos. 
 
 
2003: 
 
 Obrigatório estudos de bioequivalência para 
similares (processo que se completa em 2014). 
Histórico dos estudos de biodisponibilidade 
FÁRMACO PERDIDO PELAS 
BIOTRANSFORMAÇÕES 
FÁRMACO LIGADO A 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
E A TECIDOS QUE NÃO 
SEJAM LOCAIS DE AÇÃO 
DO FÁRMACO 
FÁRMACO NO SEU 
LOCAL DE AÇÃO 
FÁRMACO TOTAL 
POR VIA ORAL 
FÁRMACO DISSOLVIDO 
NOS FLUIDOS DO ESTÔMAGO 
FÁRMACO EM SOLUÇÃO 
NO INTESTINO 
FÁRMACO EM SOLUÇÃO QUE É 
ABSORVIDO NO LÚMEN INTESTINAL 
FÁRMACO NO FÍGADO 
FÁRMACO QUE ALCANÇA A 
CIRCULAÇÃO GERAL 
FÁRMACO DISTRIBUÍDO POR 
TODO O ORGANISMO 
FÁRMACO NÃO DISSOLVIDO 
Dissolução e desintegração 
FÁRMACO PERDIDO POR 
DEGRADAÇÃO NO ESTÔMAGO 
FÁRMACO PERDIDO POR 
DEGRADAÇÃO NO INTESTINO, 
LIGAÇÃO COM ALIMENTOS E 
OUTRAS SUBSTÂNCIAS 
0 2 4 6 8 10 11 12 14 16 18 20 22 24 
ASC: Quantidade de fármaco 
que entra na circulação 
 
Cmax: Pico de [ ] máxima 
 
Tmax: Tempo para atingir o pico 
 
t1/2: Meia-vida do fármaco 
 
ke: Constante da taxa de 
eliminação terminal 
Cmax 
Tmax 
C
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c
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n
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c
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Tempo 
 ASC0-t 
ASC0-∞ 
CÁLCULO DA BIODISPONIBILIDADE 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS 
FASES ATIVIDADES FATORES INFLUENCIADORES 
Idade e massa corporal 
Ligação plasmática 
Metabolização 
Eliminação 
Estados fisiológicas 
Modificações patológicas 
Diferenças genéticas 
Interações com alimentos ou outros 
medicamentos 
Efeito placebo 
Reação idiossincrásica 
Esquemas de dosagem 
Administração 
Farmacocinética 
Farmacodinâmica 
Farmacoterapêutica 
Medicamento 
administrado 
ao paciente 
Interação entre 
fármaco e 
receptor 
Efeito ou 
resposta do 
medicamento 
Absorção 
Distribuição 
Biotransformação 
Excreção 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA BIODISPONIBILIDADE 
Fatores que influenciam na biodisponibilidade 
Características ligadas ao paciente 
• Tempo de esvaziamento gástrico 
 pH do TGI 
 Motilidade no TGI 
 Estados de má absorção 
 Funções hepática e renal 
 Fenótipo genético 
Interação com outras substâncias no TGI 
 Alimentos 
 Fármacos 
Fatores que influenciam na biodisponibilidade 
Relacionados à forma farmacêutica 
 Natureza da formulação 
 Solubilidade do fármaco 
 Polimorfismo 
 Mistura racêmica 
 Tamanho da partícula 
MEDICAMENTOS: CLASSIFICAÇÃO ANVISA 
 Inovador 
 Referência 
 Genérico 
 Similar 
MEDICAMENTO INOVADOR 
 Princípio ativo (patente) 
 Pesquisa pré-clínica e clínica 
 Descreve um novo mecanismo de ação 
 Desenvolvimento farmacotécnico 
 Farmacocinética conhecida 
 Eficácia, segurança e qualidade 
MEDICAMENTO REFERÊNCIA 
 Medicamento inovador registrado no órgão 
federal responsável pela vigilância sanitária 
no país. 
 
 Eficácia, segurança e qualidade comprovados 
junto ao órgão competente, por ocasião de 
registro. 
MEDICAMENTO GENÉRICO 
 Medicamento similar a um produto de referência 
ou inovador, que pretende ser com este 
intercambiável. 
 
 Geralmente produzido após expiração da 
proteção patentária do medicamento referência. 
 Passou por testes de bioequivalência 
 
 Comprovada eficácia, segurança e qualidade, 
designado pela DCB ou, na sua ausência, pela 
DCI. 
MEDICAMENTO SIMILAR 
 
 Tem mesmo princípio ativo, concentração, forma 
farmacêutica, via de administração, posologia e 
indicação terapêutica, sendo equivalente ao 
medicamento registrado em órgão competente. 
 
 Difere em características relativas ao tamanho, 
forma do produto, prazo de validade, 
embalagem, rotulagem, excipientes e veículos. 
 
 Não têm sua bioequivalência com o 
medicamento de referência comprovada. 
 Biodisponibilidade absoluta 
 Biodisponibilidade relativa 
 Bioequivalência 
BIODISPONIBILIDADE 
CLASSIFICAÇÃO 
 Fração efetivamente absorvida de um fármaco. 
 
 Adota-se como referencial, quando possível, o 
medicamento referência na mesma dose, 
administrado por via intravascular. 
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA 
CLASSIFICAÇÃO 
 Comparação das biodisponibilidades de 
medicamentos administrados por via 
extravascular. 
 
 Necessário para registro de medicamentos 
genéricos, empregando-se o critério da 
bioequivalência. 
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA 
CLASSIFICAÇÃO 
BIOEQUIVALÊNCIA 
CLASSIFICAÇÃO 
 Quando duas preparações farmacêuticas 
administradas pela mesma via e mesma dose 
apresentam a mesma biodisponibilidade. 
AVALIAÇÃO DA BIODISPONIBILIDADE 
 Emprega-se determinação quantitativa do 
fármaco e/ou metabólito. 
 Sangue total, plasma, soro ou urina. 
 Quando não é possível quantificar o fármaco, 
são empregadas medidas farmacodinâmicas. 
 Técnicas analíticas: Cromatografia líquida de 
alta eficiência (HPLC) com ou sem 
espectrometria de massa e Cromatografia 
Gasosa (GC). 
Aplicação de estudos de Biodisponibilidade 
 
 
 
 Formulação de um novo princípio ativo 
 Alteração da via de administração 
 Nova forma farmacêutica e posologia 
 Estudo da influência dos fatores patológicos 
 
 Estudo da influência dos fatores fisiológicos 
 Estudo da influência dos ritmos circadianos 
 Avaliação da bioequivalência de duas formas 
farmacêuticas 
AVALIAÇÃO DA BIOEQUIVALÊNCIA 
 É necessário calcular as razões dos parâmetros 
relacionados à quantidade absorvida e à 
velocidade da absorção, como se segue: 
 Quantidade absorvida: ASC0-t(teste)/ASC0-t(referência) 
 Velocidade de absorção: Cmáx(teste)/Cmáx(referência) 
AVALIAÇÃO DA BIOEQUIVALÊNCIA 
 Dois medicamentos são considerados 
bioequivalentes quando a um intervalo de 
confiança de 90% as razões entre: 
logASC0-t(teste)/ASC0-t(referência) e Cmáx(teste)/Cmáx(referência) 
 
 Encontram-se entre 80 e 125% (FDA e Anvisa). 
O QUE É UM PRODUTO FARMACÊUTICO 
INTERCAMBIÁVEL? 
 Equivalente terapêutico de um medicamento de 
referência, que tem comprovada a eficáciae a 
segurança. 
0 2 4 6 8 10 11 12 14 16 18 20 22 24 
C
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 (
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g
/m
l)
 
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 
 Tempo (horas) 
CTóxica 
Cterapêutica 
Formulação A 
Formulação B 
Formulação C 
2 
4 
6 
Cmáx de diferentes formulações (VO), 
 do mesmo fármaco e dose 
BIODISPONIBILIDADE 
Influência da via de administração 
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 Por que testes de bioequivalência devem ser 
realizados no país? 
 
 Peculiaridades étnicas da população 
 Capacitação de recursos humanos com 
geração de mão-de-obra especializada 
 Melhorar o desempenho tecnológico e 
científico do país 
 Economia de divisas 
 Investimento nas instituições nacionais 
 
 
Consequências de modificações na 
biodisponibilidade ou não-bioequivalência 
 Retardo no início do aparecimento do efeito 
 Alteração da duração de ação 
 Alteração da intensidade do efeito que 
determina toxicidade ou subtratamento 
ETAPAS DO ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA 
 
ETAPA CLÍNICA 
 
 Conduzida por equipe multidiciplinar 
 Boas Práticas Clínicas (BPC) 
 Aspectos éticos 
 Sistema Nacional de Equivalência e 
Bioequivalência (SINEB) 
 Cadastro Nacional de Voluntários em Estudos 
de Bioequivalência (CNVB) 
 Protocolo do estudo 
Pré-seleção de voluntários 
Assinatura do TR 
Avaliação médica 
Exames laboratoriais 
Inclusão do voluntário 
Assinatura do TCLE 
Avaliação clínica pré-confinamento 
no local de internação 
Internamento 
FLUXOGRAMA DA ETAPA CLÍNICA I 
1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino 
2. Idade entre 18 e 50 anos 
3. IMC dentro dos valores de normalidade (19-
27) 
4. Hígido (exames clínicos, laboratoriais e ECG) 
5. Compreender e assinar o TCLE 
6. Não ter participado de pesquisa clínica nos 
últimos 6 meses 
 
ETAPA CLÍNICA 
SELEÇÃO DE VOLUNTÁRIOS 
Critérios de inclusão 
 
• Doença grave 
• Uso de drogas ou alcoolismo 
• Uso regular de qualquer medicação para 
tratamento de doenças 
• Hospitalização nas últimas 8 semanas 
antecedentes ao estudo 
• Perda ou doação de sangue nos 3 meses 
anteriores ao estudo 
ETAPA CLÍNICA 
SELEÇÃO DE VOLUNTÁRIOS 
Critérios de exclusão 
 
Evitar nas 48 horas antes do estudo: 
 
 Consumo de bebidas alcoólicas 
 Alimentos ou bebidas que contenham 
xantina (café, chá, chocolate) 
 
Critérios de retirada ou descontinuação 
 
ETAPA CLÍNICA 
SELEÇÃO DE VOLUNTÁRIOS 
Restrições e Proibições 
Internamento 1 
Administração do medicamento 
Coleta de amostras biológicas 
Processamento e Congelamento 
Alta do voluntário 
Período de Washout 
Exames Pós-estudo 
FLUXOGRAMA DA ETAPA CLÍNICA II 
Internamento 2 
Alta do estudo 
Transporte 
das amostras 
biológicas 
Armazenamento 
e 
Análises 
Confinamento 
7 vezes a meia-vida 
do fármaco 
ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA 
 
ETAPA CLÍNICA 
Internamento 
 
 Sinais vitais 
 Eventos adversos 
ETAPA CLÍNICA 
Coleta de amostras 
 1ª coleta de sangue 
 Coleta pós-administração 
 Coletas externas 
Processamento de amostras 
 
 Centrifugação após coleta 
 Separação do plasma 
 Armazenamento 
 HPLC - MS 
 Método bioanalítico validado 
 Análise das amostras 
 Comprovação da estabilidade do fármaco em 
matriz biológica 
 Justificar perda de amostras 
 Análise (réplica, duplicata, triplicata) 
 HPLC acoplado a MS 
 
ETAPA ANALÍTICA 
 
 
 
 Cálculo dos parâmetros 
farmacocinéticos 
 
 Análise estatística 
ETAPA ESTATÍSTICA 
 
 
 
 Relatório de bioequivalência 
 Estudo de validação 
 Curvas de calibração 
 Validação das corridas analíticas 
 Série completa dos cromatogramas de 20% 
dos voluntários 
 Todos os POPs 
Documentação submetida à Anvisa 
após estudo de bioequivalência 
 
 
Equipe executora 
Coordenador, médicos, farmacêuticos, enfermeiros, 
secretários, estatístico 
 
Instalações físicas 
Amplas, arejadas, condições de assepsia e 
antissepsia adequadas 
 
Equipamentos 
Calibrados e adequados para dosagens 
Equipamentos de urgências e auxiliares 
 
 
INSTALAÇÕES 
 
 
EQUIPE 
UNIFAC 
REFERÊNCIAS 
 
 
Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica.. 
 
Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Farmacologia. 
 
Storpirtis S, Gonçalves JE, Chiann C, Gai MN. Biofarmacotécnica. 
Ciências Farmacêuticas. Guanabara Koogan, 2009. 
 
Site da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).