Imunoglobulinas

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Imunoglobulinas
Estrutura e Função
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Diversidade Clonal
Século XIX – Anticorpos são capazes de se ligar a todos os microrganismos testados
Heidelberg (1925) – anticorpos são proteínas - imunoglobulinas
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Soro de coelhos imunizados com ovalbumina e submetido a eletroforese (separação por carga e massa). Linha preta – soro tratado com ovalbumina: Conclusao: os anticorpos sao g-globulinas.
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Diversidade Clonal
Século XIX – Anticorpos são capazes de se ligar a todos os microrganismos testados;
Heidelberg (1925) – anticorpos são proteínas – imunoglobulinas;
Landsteiner (1930) - imunoglobulinas são capazes de se ligar a todos os antígenos proteicos testados inclusive os artificialmente produzidos pelo homem;
Teorias Instrutivas (Harowitz & Linus Pauling) – anticorpo é moldado pelo antígeno
Teorias Seletivas (Jerne, Talmage, Burnet) – anticorpo é preformado e o antígeno apenas seleciona aqueles que se ligam;
Burnet (1959) – Cada célula produz um tipo de anticorpo – clone, que pode ser expandido (Teoria da Seleção clonal)
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Esquemas das regiões das moléculas de imunoglobulinas
Fab: ligação ao antígeno (ab = antigen binding)
Fc: região constante da Ig
Domínio de Imunoglobulina: região globular da molécula, caracteristica da superfamília das imunoglobulinas 
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Estrutura das imunoglobulinas
Todas as moléculas de imunoglobulinas são formadas por duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L)
As cadeias são mantidas e unidas entre si por forças não-covalentes e por pontes dissulfeto inter-cadeia
O domínio N-terminal em cada cadeia pesada ou leve é denominado região variável 
Os outros domínios pertencem a região constante (não variável) da molécula
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Classificação das cadeias leves
As cadeias leves são classificadas em dois tipos: Kappa (k) e lambda (l), não existindo nenhuma diferença funcional entre elas
As regiões Constante (C) de todas as cadeias k produzidas por um indivíduo são essencialmente idênticas
Em contrapartida, uma única pessoa pode expressar até seis formas ligeiramente diferentes da região Cl.
Uma molécula de imunoglobulina contém sempre exclusivamente cadeias k ou l, mas nunca uma mistura delas
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Classificação das cadeias pesadas
Os seres humanos expressam cinco classes diferentes de cadeias pesadas de imunoglobulinas, que diferem em suas sequências da região CH.
As cinco classes de cadeias pesadas são designadas por: m, d, g, a e e e as imunoglobulinas que contêm estas cadeias pesadas são chamadas de IgM, IgD, IgG, IgA e IgE.
As classes g e a são ainda subdivididas em subclasses (g1, g 2, g3, g4 , a 1 e a 2), baseando-se em diferenças nas sequências da cadeia constante respectiva.
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Diversidade de anticorpos
Estrutura do anticorpo (imunoglobulina) - continuação 
Modelo em fita da cadeia leve de uma IgG secretada ligada a um antígeno
antígeno
antígeno
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Regiões conservadas e divergentes na sequência de aminoácidos da cadeia pesada da IgG
Aminoácido (ou resíduo) no. 
Variabilidade
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Diversidade de anticorpos
Estrutura do anticorpo (imunoglobulina)
Modelo em fita do domínio V da cadeia pesada da IgG
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Ligação de um anticorpo a dois epitopos idênticos. A flexibilidade da dobradiça é essencial ao processo
Determinantes na superfície celular distantes entre si
Determinantes na superfície celular próximos entre si
Dobradiça 
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Forças que determinam a ligação entre antígeno e anticorpo
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Simulação por computador da interação entre o anticorpo e o antígeno do vírus influenza, uma proteína globular. Antígeno (amarelo), região variável da cadeia pesada do anticorpo (laranja), região variável da cadeia leve (azul).
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Antígenos podem se ligar em sulcos, cavidades ou superfícies do Fab
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Cadeia J e componente secretor
As formas secretadas de IgM e IgA ocorrem como polímeros e estão associadas a um peptídeo adicional denominado cadeia J.
A cadeia J é uma pequena proteína ácida. Sua função parece ser a de facilitar a polimerização correta
O componente secretor é um glicopeptídeo simples que se associa à IgA e sua presença é observada quase exclusivamente nas secreções corporais
O componente secretor é sintetizado por células epiteliais da mucosa que recobrem as placas de Peyer e outros tecidos linfóides submucosos
Função do componente secretor: facilitar a passagem trans-epitelial da IgA
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IgM	
O anticorpo IgM predomina no início das respostas imunológicas primárias à maioria dos antígenos, porém tende a tornar-se menos abundante posteriormente
A IgM é a imunoglobulina mais comum expressa na superfície das células B virgens
A IgM é a imunoglobulina mais eficiente na fixação do complemento: uma única molécula de IgM ligada ao antígeno é suficiente para iniciar a cascata do complemento
Roitt, Immunology
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IgD	
- É raramente secretada em quantidades significativas
-Nas células que co-expressam IgD e IgM, ambas as classes são produzidas por splicing alternativo de um único RNA e possuem especificidade antigênica idêntica
-A função fisiológica deste anticorpo ainda não é conhecida
Roitt, Immunology
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Transporte de IgA através da mucosa
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IgA
Predominantemente produzida pelas células B nas placas de Peyer, amígdalas e outros tecidos linfóides da submucosa
É a classe de anticorpo mais abundante na saliva, lágrimas, muco intestinal, secreções brônquicas, leite, líquido prostático e outras secreções.
Nas secreções polimeriza-se para formar complexos ligados por pontes dissulfeto, constituídos por até cinco destas subunidades, associadas a uma molécula de cadeia J e ao componente secretor
Roitt, Immunology
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Atividades biológicas das Imunoglobulinas - IgG
Corresponde a 75% das imunoglobulinas séricas totais e constitui o anticorpo mais abundante produzido durante as respostas humorais secundárias no sangue
É a único anticorpo capaz de atravessar a placenta nos seres humanos
Concentrações relativas das subclasses: IgG1, 60-70%; IgG2, 14-20%; IgG3, 4-8%; IgG4, 2-6%
Roitt, Immunology
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IgE		
Tem participação central nos distúrbios alérgicos
Mastócito e basófilo têm receptor de alta afinidade para Fc de IgE
Elevação dos níveis séricos de IgE pode indicar infecção por helmintos ou por outros tipos de parasitas multicelulares
Roitt, Immunology
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Linfócitos B
Ig
Receptor clonal
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	Karl Landsteiner, no início do século XX, fez reagir amostras de sangue de diversas pessoas, isolando as hemácias e fazendo diferentes combinações entre plasma e hemácias. 
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Dessa forma, foi descoberto primeiramente que os seres humanos possuem três grupos sanguíneos:
A, B e O
	Assim, foi explicado por que tantas pessoas morriam depois de transfusão sanguínea.
	O sangue AB, mais raro, foi descoberto anos depois por colaboradores de Landsteiner.
 A, B, AB e O
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Fator Rh 
	Continuando seu estudo sobre o sangue humano, Landsteiner e colaboradores descobriram que, além de aglutinogênios A e B, o sangue possuía também outros anticorpos que faziam reagir um tipo sanguíneo contra ele mesmo.
	Esses anticorpos foram chamados de Rh em alusão ao animal que fora estudado na experiência – o macaco Rhesus.
 
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Uma pessoa portadora do anticorpo Rh foi classificada como positivo (Rh+). Uma pessoa que não apresenta esses anticorpos em sua circulação sanguínea é classificada como negativa (Rh-).
 Desse modo, os tipos sanguíneos humanos são: 
A+, A-, B+, B-, AB+, AB-, O+ e O-.
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Exemplo 1: João possui sangue A (ele tem aglutinina anti-B), portanto, não pode doar sangue para Carolina, que tem sangue B, nem esta doar sangue para ele.
	Exemplo 2: Carlos possui sangue AB. Ele pode recebersangue A, B, AB e O, mas só pode doar para quem tem sangue AB.
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Feto Rh positivo
Mãe Rh negativo
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Os grupos do sistema ABO são determinados por uma série de 3 alelos, IA, IB e i, em que o
gene IA determina a produção do aglutinogênio A;
gene IB determina a produção do aglutinogênio B;
gene i determina a não produção de aglutinogênios.
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sangue tipo A apresenta genes
 IA IA 
IA i
sangue tipo B apresenta genes
 IB IB 
IB i
sangue tipo AB apresenta genes
 IA IB 
sangue tipo O apresenta genes
 i i
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Ela IA i Ele IB i
Filhos 
IA IB = AB
IA i = A
IB i = B
i i = O
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