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Imunoglobulinas

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I – Data: 27/01/05 
 
II – Grupo de Estudo: 
Dr. Adolfo Orsi Parenzi 
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho 
Dra.Silvana Márcia Bruschi Kelles 
 
III – Tema: Imunoglobulinas 
 
IV – Especialidade(s) envolvida(s): 
Hematologia, Infectologia, Clínica Médica, Neurologia 
 
V – Questão Clínica / Mérito: 
Avaliar as principais indicações terapêuticas das imunoglobulinas. Avaliar o 
custo-efetividade do tratamento com imunoglobulina. 
 
VI – Enfoque: 
 
Tratamento 
 
VII – Introdução: 
A imunoglobulina humana venosa (IgGIV) foi licenciada nos Estados Unidos 
em 1981 como terapia de reposição para pacientes com deficiências de 
anticorpos. 
É preparada a partir de plasma de um pool de doadores saudáveis (3.000 a 
60.000 doadores), purificada, fracionada e tratada com solventes e detergentes 
para inativação de vírus. O estabilizante utilizado pode ser glicose, maltose, 
glicerina, sucrose, manitol ou albumina. 
Por ser um hemoderivado, a preparação da IgGIV requer cuidados rigorosos 
para que não haja transmissão de doenças (1). Métodos muito eficientes de 
inativação ou eliminação de vírus afetam a atividade biológica dos derivados, 
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não podendo ser empregados. A seleção de doadores deve ser rigorosa 
evitando a contaminação do produto. 
Os preparados de IgGIV contém mais de 95% de IgG com distribuição de 
subclasses semelhante à do soro de adulto normal e quantidades pequenas 
das outras subclasses de imunoglobulinas. Os preparados comerciais 
disponíveis são considerados equivalentes em termos de eficácia. Diferenças 
são observadas em relação à concentração de IgA e no veículo usado com 
estabilizante. Preparados depletados de IgA são mais seguros para pacientes 
com deficiência de IgA e produtos cujo estabilizante é a sucrose são de maior 
risco para pacientes com insuficiência renal. 
Na década de 90 foram relatados casos de transmissão de hepatite C. 
Atualmente todos os preparados comerciais utilizam método de inativação 
específica deste vírus e desde então não foram relatados mais casos de 
transmissão de hepatite C. 
A transmissão do HIV por imunoglobulina nunca foi relatada sendo este 
vírus inativado pela precipitação em etanol. Nos últimos anos houve 
preocupação em relação à transmissão de Creutzfeltd-Jacob (CID). 
Embora o risco de transmissão de doenças seja baixo, não é desprezível, 
principalmente para doenças com período de incubação prolongado, 
associados à falta de testes de screening. 
 
Quais são os riscos que envolvem a utilização de IgGIV? 
A incidência de efeitos adversos associados à administração de IgGIV, é 
devida a produtos manufaturados e varia de 1 a 15%, geralmente menos de 
5%. A maioria destas reações são leves e auto-limitadas. As reações mais 
graves são pouco freqüentes, e geralmente não contra-indicam a terapia com 
IgGIV. 
Os efeitos adversos mais comuns incluem: 
• Reações pirogênicas, marcadas por febre elevada e sintomas 
sistêmicos. 
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• Reações sistêmicas menores como cefaléia, mialgia, febre, náuseas 
e/ou vômitos. 
• Reações vasomotoras e manifestações cardiovasculares, como 
alterações da PA e taquicardia. 
• Hipersensibilidade e reações anafiláticas. (2) 
 
VIII – Metodologia: 
 
1. Bases de dados pesquisadas 
Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS,The Cochrane Library, Agência 
Nacional de Vigilância Sanitária. 
 
2. Palavras-chave utilizadas 
Immunoglobulins, Immunotherapy, Immunoprophylaxis, Gamma 
Globulin. 
 
3. Desenhos dos estudos 
Artigos de revisão, revisão sistemática (Cochrane Review), 
Revisão de consenso. Estudos prospectivos randomizados, duplo 
cegos, comparando a utilização da imunoglobulina e outras 
terapias utilizadas para cada doença analisada. 
Grau de recomendação (A) e nível de evidência (1 A) 
 
4. População incluída e excluída 
Pacientes com deficiência de imunoglobulina com indicação para 
tratamento clínico. 
 
5. Resultados 
Ensaios clínicos controlados – para algumas doenças conforme 
descrito ao longo da revisão. Descrição de casos, sem grupo 
controle para algumas doenças abordadas na revisão. 
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IX – Revisão Bibliográfica: 
 
O mecanismo preciso pelo qual a IgGIV exerce sua função imunomoduladora 
ainda não é bem conhecido. A partir do uso de IgGIV observou-se que altas 
doses de IgG podem ter efeitos imunomoduladores e desde então, as 
indicações se expandiram para uma variedade de doenças auto-imunes e 
inflamatórias. 
 
O uso abusivo de IgGIV para uma grande quantidade de doenças fez com que 
organizações internacionais como Food and Drug Administration (FDA), o 
National Institutes of Heath (NIH)(2) e o University Health System Consortium 
(UHC) estabelecessem critérios de indicação absoluta do seu uso, descritas 
abaixo (1,2,3,4,5,6): 
 
a) Imunodeficiências Primárias 
A IgGIV tornou-se tratamento padrão para pacientes com deficiência de 
produção de anticorpos, com redução importante da morbimortalidade, por 
exemplo a agamaglobulinemia ligada ao X, hipogamaglobulinemia, Síndrome 
de Wiscott-Aldrich, etc. 
O objetivo é prover anticorpos para uma variedade de patógenos, sendo a 
função dos anticorpos neutralizar toxinas, eliminar bactérias e aumentar a 
fagocitose. 
A dose recomendada é de 300 a 400 mg/Kg de peso a cada 3 ou 4 semanas, 
para manter nível sérico de IgG acima de 500-600 mg/dl. Níveis de IgG abaixo 
de 200 mg/dl estão associados a infecções graves. A dose e a freqüência da 
infusão devem ser ajustadas para cada paciente de forma a haver controle dos 
quadros infecciosos.(6) 
A terapia de reposição também está indicada no mieloma ou leucemia 
linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções 
recorrentes.(6) 
 
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b) Infecções recorrentes emcrianças com AIDS 
Em crianças infectadas pelo HIV, o uso de IgGIV é reservado para os pacientes 
com hipogamaglobulinemia ou para aqueles com infecções graves de repetição 
por bactérias encapsuladas, apesar da profilaxia com clotrimazol. A dose 
normalmente usada é de 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas.(7) 
Um outro estudo controlado, randomizado e duplo cego, publicado em 1994, 
também demonstrou que as imunoglobulinas reduziam a freqüência de 
infecções bacterianas graves, embora com a ressalva de que os efeitos da 
imunoglobulina não eram significativos nas crianças que recebiam sulfas 
profilaticamente.(8) 
Não se tem demonstrado aumento de sobrevida nos pacientes tratados com 
IgGIV. 
 
c) Transplante de Medula Óssea 
Em amplo estudo, em paciente submetidos a transplante de medula óssea, foi 
verificada a redução de taxa de septicemia e infecção local em pacientes 
tratados com IgGIV, quando comparado com grupo controle não tratado. A 
dose recomendada é de 200 a 400mg/kg uma vez por semana, durante os 
primeiros 90 dias após o transplante. (9) 
 
d) Doença de Kawasaki 
A IgG reduz a inflamação endotelial por provável inibição da produção de 
citocinas, de anticorpos endoteliais e neutralização de toxinas. O objetivo do 
tratamento é reduzir a febre, a inflamação das paredes das coronárias com 
formação de aneurismas e o infarto do miocárdio. Reduz a incidência de 
aneurisma gigante e acelera a normalização da função e contratilidade sistólica 
do ventrículo esquerdo. É indicada durante a fase aguda da doença, em 
associação com aspirina, na dose de 2g/Kg em dose única, que mostrou 
eficácia superior às doses de 400 mg/Kg por 5 dias.(10) 
 
e) Púrpura Trombocitopênica Idiopática: 
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A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) na infância é doença aguda, auto-
limitada, com cura espontânea em 95% dos casos. A conduta conservadora é 
indicada, portanto, na maioria dos casos. O principal objetivo de iniciar 
tratamento com IgGIV é a prevenção de hemorragia intracraniana ou 
hemorragia com risco de vida. A IgGIV é indicada para crianças com 
trombocitopenia persistente (20.000 plaquetas/mm), especialmente para 
aquelas que apresentam sangramento significante. As imunoglobulinas são 
superiores aos corticóides nos pacientes que não respondem bem aos 
corticóides.(11) A Sociedade Americana de Hematologia discute o caso de 
utilização de corticóides ou imunoglobulina. O custo das imunoglobulinas é 
maior, mas os efeitos colaterais são menores. Por outro lado, os pacientes 
tratados inicialmente com imunoglobulina necessitam de complementação com 
corticóides a seguir (12). A dose usada é de 1g/Kg por dia em 2 dias 
consecutivos ou 400 mg/Kg por 5 dias. 
 
f) Síndrome de Guillain-Barré 
Em vários estudos clínicos controlados, a IgGIV tem sido tão efetiva quanto a 
plasmaferese na recuperação dos pacientes com Síndrome de Guillain-Barré, 
quando administrada nas primeiras duas semanas do início dos sintomas. Meta 
análise da Cochrane mostra que ambos os tratamentos são similares (13). 
Como a IgGIV é mais segura, de mais fácil administração e de custo 
semelhante à plasmaferese, é considerada tratamento de primeira escolha. 
Normalmente é usada na dose de 400 mg/Kg de peso por dia, por 3 a 7 dias 
consecutivos. 
 
g) Trombocitopenia Neonatal Alo-Imune 
A trombocitopenia neonatal alo-imune acomete 1 para cada 2000 recém-
nascidos. A criança apresenta trombocitopenia devido à passagem 
transplacentária de anticorpos produzidos pela mãe e dirigidos contra as 
plaquetas. Nas formas graves pode haver hemorragias espontâneas, inclusive 
cerebrais. A administração de imunoglobulinas à mãe é considerada o 
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tratamento padrão (14), embora a bibliografia apenas apresente trabalhos 
abertos, não controlados. 
h) Necrólise Epidérmica Bolhosa (Síndrome de Lyell) 
Trata-se de uma doença com altíssima taxa de mortalidade. Efetivamente 
inúmeros trabalhos têm mostrado que as imunoglobulinas poder ser eficazes, 
mas faltam trabalhos controlados (pela dificuldade de se constituir um grupo 
controle para uma doença tão grave). Um estudo da Universidade de Miami, 
em 16 pacientes mostrou que as imunoglobulinas são altamente eficazes, 
permitindo uma sobrevida superior a 92%, diminuindo a chance de morte em 
83%.(15) Estudo multicêntrico feito com 48 pacientes mostrou 88% dos 
pacientes sobreviviam e ficavam curados da doença.(16) 
Para essa doença não existe qualquer outro tipo de tratamento eficaz. 
 
X – Análise de Impacto Financeiro: 
 
Custo de imunoglobulinas: 
Imunoglobulina 500 mg – R$ 121,97 
Imunoglobulina 2,5 g – R$ 579,40 
Imunoglobulina 5g – R$ 1135,29 
Imunoglobulina 10 g – R$ 1945,97 
 
a) Pacientes com hipo ou agamaglobulinemia congênita ou adquirida: Dose 
recomendada 300 a 400 mg/Kg de peso, a cada 3 a 4 semanas (custo médio 
do tratamento para pacientes com 80 Kg - 27,5 g por sessão) = R$ 5.606,63. 
 
b.) Crianças com infecção recorrente com AIDS – Dose recomendada 200 a 
400 mg/Kg de peso a cada 2 a 4 semanas. Custo médio do tratamento para 
criança de 25 Kg por sessão = R$ 1.714,29. 
 
c.) Prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro e de infecções em 
transplante de medula óssea alogênicos – Dose recomendada 200 a 400 
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mg/Kg de peso semanalmente até 3 meses após o transplante (custo médio 
do tratamento
 para paciente de 80 Kg) = R$ 67.272,00. 
 
d.) Doença de Kawasaki – Dose recomendada 2g/Kg de peso, dose única. 
Preço do tratamento para paciente de 80 Kg – R$ 31.135,52. 
 
e.) Púrpura Trombocitopênica idiopática – Dose recomendada 800 mg a 1 g/Kg 
de peso, durante 2 dias. Tratamento para paciente de 80 Kg de peso = R$ 
40.078,20 ou 400 mg/kg de peso de 2 a 5 dias – Custo do tratamento R$ 
32.086,55. 
 
f.) Síndrome de Guillain Barre – Dose recomendada 400 mg/Kg de peso, de 3 a 
7 dias (custo do tratamento para paciente de 80 Kg) = R$ 44.921,17. 
 
g.) Trombocitopenia neonatal alo-imune – Indicado para uso nas gestantes cujo 
feto apresenta a doença. Seu uso visa a prevenir as hemorragias fetais intra-
uterinas. Dose recomendada 400 mg/Kg de peso por 3 a 5 dias ou 1 g/Kg de 
peso por semana até o parto. O uso em recém-nascidos com púrpura alo-
imune grave é considerado experimental. Custo do tratamento considerando 
que o diagnóstico pré-natal é realizado na 20ª até 22ª semana de gestação, 
paciente com peso médio de 80 Kg e regime de 1g/Kg/semana: R$ 311.355,20. 
 
h.) Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) – Dose recomendada 750 a 
1 g/Kg/4 dias ou 2 g/kg de peso em dose única. Custo do tratamento para 
paciente de 80 Kg, R$ 31.135,52. 
 
 
 
 
 
 
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XI – Parecerdo GTAS 
 
A indicação do uso de imunoglobulinas deve ser restrita às seguintes doenças: 
 
• pacientes com hipo ou agamaglobulinemia congênita ou adquirida - dose 
recomendada 300 a 400 mg/kg de peso, a cada 3 a 4 semanas 
• crianças com HIV (utilizar sulfa profilaticamente) 
• prevenção de infecção de RN(s) com baixo peso de nascimento 
• transplante de medula óssea 
• Doença de Kawasaki 
• Púrpura trombocitopênica idiopática- para pacientes que não 
respondem ao tratamento com corticóides. 
• Síndrome de Guillain-Barré 
• Necrólise epidérmica bolhosa (síndrome de lyell). 
 
XII – Referências Bibliográficas: 
1 – Nicodemo, A. C. e Amato Neto V. – Uso clinico de imunoglobulinas. Rev. 
Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo 47(1): 46-52,1992 
2 - National Institutes of Health – Intravenous Immunoglobulin: 
Prevention and Treatment of Disease. NIH Consens Statement 
1990 May 21-23;8(5): 1-23. 
3 - Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JBV. Intravenous 
immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane Review). 
In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Oxford: Update Software. 
4 - Rodríguez, A; Palizas, F; Neira, J; Maskin, B; Raimondi, N; Alvarez, J; 
Vasta, L. Inmunoglobulina (ig) polivalente en el tratamiento de la sepsis 
abdominal / Polyvalent immunoglobulin (Ig) in the treatment of 
intraabdominal sepsis. Med. intensiva;18(1):11-15, 2001. 
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5 - Martins, Gloria Adriana Rocha; David, Cid Marcos; Goldwasser, 
Rosane; Gomes, Raquel .Imunoglobulinaspoliclonais enriquecidas com 
IgM modificam a evoluçäo de pacientes com sepse por pneumonia? 
Rev. bras. ter. intensiva;9(3):119-25, jul.-set. 1997. 
6- Diretrizes para a transfusão de imunoglobulinas – www.anvisa.gov.br, 
DOU 21/05/04. 
7- Mofenson LM et al. Crossover of placebo patients to intravenous 
immunoglobulin confirms efficacy for prophylaxis of bacterial infections 
and reduction of hospitalizations in human immunodeficiency virus-
infected children. The National Institute of Child Health and Human 
Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. 
Pediatr Infect Dis J. 1994; 13:477-484. 
8- Spector SA et al. A controled trial of intravenous immune globulin for 
the prevention of serious bacterial infections in children receiving 
zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. 
Pediatric AIDS Clinical Trial Group. N Engl J Med. 1994; 331:1181-87. 
9- Sullivan KM et al. Immunomodulatory and intimicrobial efficacy or 
intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. NEJM 
1990; 323: 705-12. 
10- Oates-Whitehead R et al. Intravenous immunoglobulin for the 
treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 
2003; (4): CD004000. 
11- Imbach P et al. Intravenous immunoglobulin versus oral 
corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. 
Lancet 1985; 2(8453): 464-8. 
12- George JN et al. Idiopathic thromboytopenic purpura: a practice 
guideline developed by explicit methods for the American Society of 
Hematology. Blood 1996; 88:3-40. 
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13- Hughes AC et al. Cochrane Database System Review 2001; CD 
002063. 
14- Birchall JE et al. Fetomaternal Alloimune Thromboytopenia Study 
Group. European collaborative study of the antenatal management of 
feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. BR. J Haematol 2003; 
122:275-88. 
15- Trent JT et al. Analysis of intravenous immunoglobulin for the 
treatment of toxic epidermal necrolysis using socrten: The University of 
Miami Experience. Arch Dermatol 2003; 139:39-43. 
16- Prins C et al. Toxic epidermal necrolysis-intravenous 
immunoglobulin. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high dose 
intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 
consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139:26-32. 
 
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