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� � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � PPaarreecceerr ddoo GGrruuppoo TTééccnniiccoo ddee AAuuddiittoorriiaa eemm SSaaúúddee 0055//22000055 TTeemmaa:: IImmuunnoogglloobbuulliinnaass � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � I – Data: 27/01/05 II – Grupo de Estudo: Dr. Adolfo Orsi Parenzi Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra.Silvana Márcia Bruschi Kelles III – Tema: Imunoglobulinas IV – Especialidade(s) envolvida(s): Hematologia, Infectologia, Clínica Médica, Neurologia V – Questão Clínica / Mérito: Avaliar as principais indicações terapêuticas das imunoglobulinas. Avaliar o custo-efetividade do tratamento com imunoglobulina. VI – Enfoque: Tratamento VII – Introdução: A imunoglobulina humana venosa (IgGIV) foi licenciada nos Estados Unidos em 1981 como terapia de reposição para pacientes com deficiências de anticorpos. É preparada a partir de plasma de um pool de doadores saudáveis (3.000 a 60.000 doadores), purificada, fracionada e tratada com solventes e detergentes para inativação de vírus. O estabilizante utilizado pode ser glicose, maltose, glicerina, sucrose, manitol ou albumina. Por ser um hemoderivado, a preparação da IgGIV requer cuidados rigorosos para que não haja transmissão de doenças (1). Métodos muito eficientes de inativação ou eliminação de vírus afetam a atividade biológica dos derivados, � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � não podendo ser empregados. A seleção de doadores deve ser rigorosa evitando a contaminação do produto. Os preparados de IgGIV contém mais de 95% de IgG com distribuição de subclasses semelhante à do soro de adulto normal e quantidades pequenas das outras subclasses de imunoglobulinas. Os preparados comerciais disponíveis são considerados equivalentes em termos de eficácia. Diferenças são observadas em relação à concentração de IgA e no veículo usado com estabilizante. Preparados depletados de IgA são mais seguros para pacientes com deficiência de IgA e produtos cujo estabilizante é a sucrose são de maior risco para pacientes com insuficiência renal. Na década de 90 foram relatados casos de transmissão de hepatite C. Atualmente todos os preparados comerciais utilizam método de inativação específica deste vírus e desde então não foram relatados mais casos de transmissão de hepatite C. A transmissão do HIV por imunoglobulina nunca foi relatada sendo este vírus inativado pela precipitação em etanol. Nos últimos anos houve preocupação em relação à transmissão de Creutzfeltd-Jacob (CID). Embora o risco de transmissão de doenças seja baixo, não é desprezível, principalmente para doenças com período de incubação prolongado, associados à falta de testes de screening. Quais são os riscos que envolvem a utilização de IgGIV? A incidência de efeitos adversos associados à administração de IgGIV, é devida a produtos manufaturados e varia de 1 a 15%, geralmente menos de 5%. A maioria destas reações são leves e auto-limitadas. As reações mais graves são pouco freqüentes, e geralmente não contra-indicam a terapia com IgGIV. Os efeitos adversos mais comuns incluem: • Reações pirogênicas, marcadas por febre elevada e sintomas sistêmicos. � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � • Reações sistêmicas menores como cefaléia, mialgia, febre, náuseas e/ou vômitos. • Reações vasomotoras e manifestações cardiovasculares, como alterações da PA e taquicardia. • Hipersensibilidade e reações anafiláticas. (2) VIII – Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas Lista Bireme Lilacs /OPAS/OMS,The Cochrane Library, Agência Nacional de Vigilância Sanitária. 2. Palavras-chave utilizadas Immunoglobulins, Immunotherapy, Immunoprophylaxis, Gamma Globulin. 3. Desenhos dos estudos Artigos de revisão, revisão sistemática (Cochrane Review), Revisão de consenso. Estudos prospectivos randomizados, duplo cegos, comparando a utilização da imunoglobulina e outras terapias utilizadas para cada doença analisada. Grau de recomendação (A) e nível de evidência (1 A) 4. População incluída e excluída Pacientes com deficiência de imunoglobulina com indicação para tratamento clínico. 5. Resultados Ensaios clínicos controlados – para algumas doenças conforme descrito ao longo da revisão. Descrição de casos, sem grupo controle para algumas doenças abordadas na revisão. � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � IX – Revisão Bibliográfica: O mecanismo preciso pelo qual a IgGIV exerce sua função imunomoduladora ainda não é bem conhecido. A partir do uso de IgGIV observou-se que altas doses de IgG podem ter efeitos imunomoduladores e desde então, as indicações se expandiram para uma variedade de doenças auto-imunes e inflamatórias. O uso abusivo de IgGIV para uma grande quantidade de doenças fez com que organizações internacionais como Food and Drug Administration (FDA), o National Institutes of Heath (NIH)(2) e o University Health System Consortium (UHC) estabelecessem critérios de indicação absoluta do seu uso, descritas abaixo (1,2,3,4,5,6): a) Imunodeficiências Primárias A IgGIV tornou-se tratamento padrão para pacientes com deficiência de produção de anticorpos, com redução importante da morbimortalidade, por exemplo a agamaglobulinemia ligada ao X, hipogamaglobulinemia, Síndrome de Wiscott-Aldrich, etc. O objetivo é prover anticorpos para uma variedade de patógenos, sendo a função dos anticorpos neutralizar toxinas, eliminar bactérias e aumentar a fagocitose. A dose recomendada é de 300 a 400 mg/Kg de peso a cada 3 ou 4 semanas, para manter nível sérico de IgG acima de 500-600 mg/dl. Níveis de IgG abaixo de 200 mg/dl estão associados a infecções graves. A dose e a freqüência da infusão devem ser ajustadas para cada paciente de forma a haver controle dos quadros infecciosos.(6) A terapia de reposição também está indicada no mieloma ou leucemia linfocítica crônica com hipogamaglobulinemia secundária grave e infecções recorrentes.(6) � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � b) Infecções recorrentes emcrianças com AIDS Em crianças infectadas pelo HIV, o uso de IgGIV é reservado para os pacientes com hipogamaglobulinemia ou para aqueles com infecções graves de repetição por bactérias encapsuladas, apesar da profilaxia com clotrimazol. A dose normalmente usada é de 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas.(7) Um outro estudo controlado, randomizado e duplo cego, publicado em 1994, também demonstrou que as imunoglobulinas reduziam a freqüência de infecções bacterianas graves, embora com a ressalva de que os efeitos da imunoglobulina não eram significativos nas crianças que recebiam sulfas profilaticamente.(8) Não se tem demonstrado aumento de sobrevida nos pacientes tratados com IgGIV. c) Transplante de Medula Óssea Em amplo estudo, em paciente submetidos a transplante de medula óssea, foi verificada a redução de taxa de septicemia e infecção local em pacientes tratados com IgGIV, quando comparado com grupo controle não tratado. A dose recomendada é de 200 a 400mg/kg uma vez por semana, durante os primeiros 90 dias após o transplante. (9) d) Doença de Kawasaki A IgG reduz a inflamação endotelial por provável inibição da produção de citocinas, de anticorpos endoteliais e neutralização de toxinas. O objetivo do tratamento é reduzir a febre, a inflamação das paredes das coronárias com formação de aneurismas e o infarto do miocárdio. Reduz a incidência de aneurisma gigante e acelera a normalização da função e contratilidade sistólica do ventrículo esquerdo. É indicada durante a fase aguda da doença, em associação com aspirina, na dose de 2g/Kg em dose única, que mostrou eficácia superior às doses de 400 mg/Kg por 5 dias.(10) e) Púrpura Trombocitopênica Idiopática: � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � A púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) na infância é doença aguda, auto- limitada, com cura espontânea em 95% dos casos. A conduta conservadora é indicada, portanto, na maioria dos casos. O principal objetivo de iniciar tratamento com IgGIV é a prevenção de hemorragia intracraniana ou hemorragia com risco de vida. A IgGIV é indicada para crianças com trombocitopenia persistente (20.000 plaquetas/mm), especialmente para aquelas que apresentam sangramento significante. As imunoglobulinas são superiores aos corticóides nos pacientes que não respondem bem aos corticóides.(11) A Sociedade Americana de Hematologia discute o caso de utilização de corticóides ou imunoglobulina. O custo das imunoglobulinas é maior, mas os efeitos colaterais são menores. Por outro lado, os pacientes tratados inicialmente com imunoglobulina necessitam de complementação com corticóides a seguir (12). A dose usada é de 1g/Kg por dia em 2 dias consecutivos ou 400 mg/Kg por 5 dias. f) Síndrome de Guillain-Barré Em vários estudos clínicos controlados, a IgGIV tem sido tão efetiva quanto a plasmaferese na recuperação dos pacientes com Síndrome de Guillain-Barré, quando administrada nas primeiras duas semanas do início dos sintomas. Meta análise da Cochrane mostra que ambos os tratamentos são similares (13). Como a IgGIV é mais segura, de mais fácil administração e de custo semelhante à plasmaferese, é considerada tratamento de primeira escolha. Normalmente é usada na dose de 400 mg/Kg de peso por dia, por 3 a 7 dias consecutivos. g) Trombocitopenia Neonatal Alo-Imune A trombocitopenia neonatal alo-imune acomete 1 para cada 2000 recém- nascidos. A criança apresenta trombocitopenia devido à passagem transplacentária de anticorpos produzidos pela mãe e dirigidos contra as plaquetas. Nas formas graves pode haver hemorragias espontâneas, inclusive cerebrais. A administração de imunoglobulinas à mãe é considerada o � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � tratamento padrão (14), embora a bibliografia apenas apresente trabalhos abertos, não controlados. h) Necrólise Epidérmica Bolhosa (Síndrome de Lyell) Trata-se de uma doença com altíssima taxa de mortalidade. Efetivamente inúmeros trabalhos têm mostrado que as imunoglobulinas poder ser eficazes, mas faltam trabalhos controlados (pela dificuldade de se constituir um grupo controle para uma doença tão grave). Um estudo da Universidade de Miami, em 16 pacientes mostrou que as imunoglobulinas são altamente eficazes, permitindo uma sobrevida superior a 92%, diminuindo a chance de morte em 83%.(15) Estudo multicêntrico feito com 48 pacientes mostrou 88% dos pacientes sobreviviam e ficavam curados da doença.(16) Para essa doença não existe qualquer outro tipo de tratamento eficaz. X – Análise de Impacto Financeiro: Custo de imunoglobulinas: Imunoglobulina 500 mg – R$ 121,97 Imunoglobulina 2,5 g – R$ 579,40 Imunoglobulina 5g – R$ 1135,29 Imunoglobulina 10 g – R$ 1945,97 a) Pacientes com hipo ou agamaglobulinemia congênita ou adquirida: Dose recomendada 300 a 400 mg/Kg de peso, a cada 3 a 4 semanas (custo médio do tratamento para pacientes com 80 Kg - 27,5 g por sessão) = R$ 5.606,63. b.) Crianças com infecção recorrente com AIDS – Dose recomendada 200 a 400 mg/Kg de peso a cada 2 a 4 semanas. Custo médio do tratamento para criança de 25 Kg por sessão = R$ 1.714,29. c.) Prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro e de infecções em transplante de medula óssea alogênicos – Dose recomendada 200 a 400 � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� � � � mg/Kg de peso semanalmente até 3 meses após o transplante (custo médio do tratamento para paciente de 80 Kg) = R$ 67.272,00. d.) Doença de Kawasaki – Dose recomendada 2g/Kg de peso, dose única. Preço do tratamento para paciente de 80 Kg – R$ 31.135,52. e.) Púrpura Trombocitopênica idiopática – Dose recomendada 800 mg a 1 g/Kg de peso, durante 2 dias. Tratamento para paciente de 80 Kg de peso = R$ 40.078,20 ou 400 mg/kg de peso de 2 a 5 dias – Custo do tratamento R$ 32.086,55. f.) Síndrome de Guillain Barre – Dose recomendada 400 mg/Kg de peso, de 3 a 7 dias (custo do tratamento para paciente de 80 Kg) = R$ 44.921,17. g.) Trombocitopenia neonatal alo-imune – Indicado para uso nas gestantes cujo feto apresenta a doença. Seu uso visa a prevenir as hemorragias fetais intra- uterinas. Dose recomendada 400 mg/Kg de peso por 3 a 5 dias ou 1 g/Kg de peso por semana até o parto. O uso em recém-nascidos com púrpura alo- imune grave é considerado experimental. Custo do tratamento considerando que o diagnóstico pré-natal é realizado na 20ª até 22ª semana de gestação, paciente com peso médio de 80 Kg e regime de 1g/Kg/semana: R$ 311.355,20. h.) Necrólise epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) – Dose recomendada 750 a 1 g/Kg/4 dias ou 2 g/kg de peso em dose única. Custo do tratamento para paciente de 80 Kg, R$ 31.135,52. � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �� � � � � � XI – Parecerdo GTAS A indicação do uso de imunoglobulinas deve ser restrita às seguintes doenças: • pacientes com hipo ou agamaglobulinemia congênita ou adquirida - dose recomendada 300 a 400 mg/kg de peso, a cada 3 a 4 semanas • crianças com HIV (utilizar sulfa profilaticamente) • prevenção de infecção de RN(s) com baixo peso de nascimento • transplante de medula óssea • Doença de Kawasaki • Púrpura trombocitopênica idiopática- para pacientes que não respondem ao tratamento com corticóides. • Síndrome de Guillain-Barré • Necrólise epidérmica bolhosa (síndrome de lyell). XII – Referências Bibliográficas: 1 – Nicodemo, A. C. e Amato Neto V. – Uso clinico de imunoglobulinas. Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo 47(1): 46-52,1992 2 - National Institutes of Health – Intravenous Immunoglobulin: Prevention and Treatment of Disease. NIH Consens Statement 1990 May 21-23;8(5): 1-23. 3 - Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JBV. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Oxford: Update Software. 4 - Rodríguez, A; Palizas, F; Neira, J; Maskin, B; Raimondi, N; Alvarez, J; Vasta, L. Inmunoglobulina (ig) polivalente en el tratamiento de la sepsis abdominal / Polyvalent immunoglobulin (Ig) in the treatment of intraabdominal sepsis. Med. intensiva;18(1):11-15, 2001. � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ��� � � � � 5 - Martins, Gloria Adriana Rocha; David, Cid Marcos; Goldwasser, Rosane; Gomes, Raquel .Imunoglobulinaspoliclonais enriquecidas com IgM modificam a evoluçäo de pacientes com sepse por pneumonia? Rev. bras. ter. intensiva;9(3):119-25, jul.-set. 1997. 6- Diretrizes para a transfusão de imunoglobulinas – www.anvisa.gov.br, DOU 21/05/04. 7- Mofenson LM et al. Crossover of placebo patients to intravenous immunoglobulin confirms efficacy for prophylaxis of bacterial infections and reduction of hospitalizations in human immunodeficiency virus- infected children. The National Institute of Child Health and Human Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study Group. Pediatr Infect Dis J. 1994; 13:477-484. 8- Spector SA et al. A controled trial of intravenous immune globulin for the prevention of serious bacterial infections in children receiving zidovudine for advanced human immunodeficiency virus infection. Pediatric AIDS Clinical Trial Group. N Engl J Med. 1994; 331:1181-87. 9- Sullivan KM et al. Immunomodulatory and intimicrobial efficacy or intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. NEJM 1990; 323: 705-12. 10- Oates-Whitehead R et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (4): CD004000. 11- Imbach P et al. Intravenous immunoglobulin versus oral corticosteroids in acute immune thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1985; 2(8453): 464-8. 12- George JN et al. Idiopathic thromboytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88:3-40. � � � ������������������������������������������������������������������������������������������ �� � � �� � � � �� �� � � ��� ��� � � �� � � � � � ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ��� � � � � 13- Hughes AC et al. Cochrane Database System Review 2001; CD 002063. 14- Birchall JE et al. Fetomaternal Alloimune Thromboytopenia Study Group. European collaborative study of the antenatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. BR. J Haematol 2003; 122:275-88. 15- Trent JT et al. Analysis of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis using socrten: The University of Miami Experience. Arch Dermatol 2003; 139:39-43. 16- Prins C et al. Toxic epidermal necrolysis-intravenous immunoglobulin. Treatment of toxic epidermal necrolysis with high dose intravenous immunoglobulins: multicenter retrospective analysis of 48 consecutive cases. Arch Dermatol 2003; 139:26-32. �
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