Estudo Dirigido 1: Introdução à Endocrinologia e Mecanismos de ação hormonal, Adeno- e Neuro-hipófise, Glândula Adrenal e tireóide

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Estudo Dirigido 1: Introdução à Endocrinologia e Mecanismos de ação hormonal, Adeno- e Neuro-hipófise, Glândula Adrenal e tireóide
BF284 - Enfermagem
Nome: Ana Júlia J. M. de Oliveira_ ____________________________________________RA: ______________________212803
1) O que é um hormônio e quais suas principais características?
Hormônios são substância produzidas por glândulas especializadas ou grupo de células. São transportados pelo sistema circulatório e induzem respostas específicas em outros tecidos. Eles exercem seus efeitos em concentrações muito baixas e atuam em receptores com alta afinidade e alta especificidade. Podem ter ação autócrina, parácrina ou endócrina e podem ser classificados em proteicos, esteroides ou aminas modificadas.
2) Defina retroalimentação negativa e retroalimentação positiva. Dê um exemplo de cada tipo.
Retroalimentação negativa é quando uma resposta se opõe ao estímulo, podendo ter como objetivo impedir sua hipersecreção ou hiperatividade no tecido alvo, dependendo de sua concentração. Um exemplo é quando as concentrações de dióxido de carbono aumentam no sangue, fazendo com que haja um aumento da frequência de respiração, permitindo que ocorra um aumento da remoção de dióxido de carbono no corpo.
Retroalimentação positiva é quando uma resposta reforça o estímulo, podendo causar danos ao corpo, uma vez que não programa o organismo para voltar ao estado de estabilidade. Um exemplo dele é quando chega o momento de uma criança nascer, ocorrendo um aumento contínuo da contração da musculatura uterina da mulher em razão da produção do hormônio ocitocina. Quanto mais contrações, mais ocitocina é produzida e mais contrações são realizadas, o que garante, assim, a expulsão do bebê.
3) Qual a diferença entre a ação autócrina, parácrina ou endócrina de um hormônio?
Na ação autócrina, o hormônio atua na mesma célula que o produziu, como o IGF-1. Na parácrina, ele age em células adjacentes (ao redor) a que o produziu, como a Insulina. E na endócrina ele age em células distantes da que o produziu, como a grande maioria dos hormônios.
4) Quanto à natureza química, como os hormônios podem ser classificados? Para cada uma das classes, explique como isso influencia nos seguintes processos:
Os hormônios podem ser classificados em:
1. Proteicos
a)	 Produção do hormônio: Retículo Endoplasmático Rugoso;
b)	Armazenamento e liberação do hormônio: Armazenados no Complexo de Golgi e liberados na presença de um estímulo;
c)	Transporte do hormônio na corrente sanguínea e tempo de meia vida: São dissolvidos no plasma para serem transportados até os tecidos alvos, difundindo-se nos capilares. Têm tempo de meia vida curta;
d)	Tipo de receptor e mecanismo de ação hormonal: Ligam-se a receptores de membrana. A molécula sinalizadora se liga ao receptor na superfície da membrana, ativando a proteína cinase no lado citoplasmático, o que faz com que a proteína seja fosforilada e possa agir.
 2. Esteróides
a)	 Produção do hormônio: Produzidos a partir do colesterol, nos tecidos esteroidogênicos das adrenais, gônadas e placenta;
b)	Armazenamento e liberação do hormônio: É armazenado em quantidades diminutas nas células glandulares que o produzem, mas a concentração de moléculas precursoras, especialmente o colesterol, é grande. É liberado a partir de estimulação apropriada pelas gônadas, córtex adrenal e placenta;
c)	Transporte do hormônio na corrente sanguínea e tempo de meia vida: Transportado através da ligação a proteínas transportadoras. Meia vida longa;
d)	Tipo de receptor e mecanismo de ação hormonal: Esses hormônios atravessam a membrana plasmática e o citosol até chegar ao núcleo. A interação hormônio-receptor altera diretamente a transcrição de genes específicos, o que requer tempo para síntese de RNAm no núcleo e a subsequente síntese de proteínas nos ribossomos.
 3. Aminas e aminas modificadas
a)	 Produção do hormônio: As catecolaminas são produzidas pela medula adrenal e algumas células nervosas, e as iodotironinas, derivadas do aminoácido tirosina, são produzidas exclusivamente pela tireóide;
b)	Armazenamento e liberação do hormônio: Encontra-se altamente concentrado nas vesículas secretoras, é liberado por exocitose;
c)	Transporte do hormônio na corrente sanguínea e tempo de meia vida: As catecolaminas são dissolvidas no plasma e tem meia vida curta, enquanto os da tireóide ligam-se a proteínas transportadoras e têm meia vida longa;
d)	Tipo de receptor e mecanismo de ação hormonal: Atua por meio de receptores de superfície para gerar segundos mensageiros intracelulares. As catecolaminas ligam-se a receptores acoplados à proteína G. Quando ela se liga, altera a conformação do receptor, ativando a proteína G e causando a fosforilação do GDP que vira GTP, que faz com que ocorra a dissociação da subunidade alfa do complexo trímero, associando-se ao sistema efetor e ocasionando uma cascata de sinalização. Já os hormônios tireoideanos devem atravessar a membrana plasmática e o citosol até chegar ao núcleo. A interação hormônio-receptor altera diretamente a transcrição de genes específicos, o que requer tempo para síntese de RNAm no núcleo e a subsequente síntese de proteínas nos ribossomos.
5)O que é uma vesícula exocitótica? Onde ela libera seu conteúdo?
As vesículas de exocíticas fundem-se com a membrana plasmática e liberam o seu conteúdo para o exterior da célula, processo denominado de exocitose que permite a eliminação de resíduos da digestão intracelular de partículas, a secreção de partículas produzidas pela célula e também o crescimento e alteração da membrana celular.
6)Defina transdução de sinal.
Transdução de sinal é o mecanismo no qual as células empregam mensageiros secundários para se comunicarem, coordenando as diferentes atividades nos diversos tipos de tecidos e órgãos. Ocorre da seguinte maneira: uma célula sinalizadora ativa uma molécula sinal chamada de 1º mensageiro, a qual liga-se em proteínas receptoras da célula alvo, emitindo um sinal e desencadeando alterações no comportamento celular.
7)Quais as diferenças entre um receptor de membrana e um receptor nuclear?
Os receptores de membrana são, geralmente, para hormônios hidrossolúveis, sendo proteínas ancoradas à membrana que se ligam a ligantes na superfície externa da célula. Eles têm três domínios: um extracelular para se ligar ao ligante, um hidrofóbico que se estende através da membrana e outro intracelular, que emite o sinal. Podem ser classificados em receptor canal, acoplado à proteína G e enzimático. 
Já os receptores nucleares, na maioria dos casos tem como ligantes pequenas moléculas hidrofóbicas, pois elas precisam atravessar a membrana plasmática para alcançar seus receptores. Quando um hormônio entra em uma célula e se liga ao seu receptor, isto faz com que o receptor mude de forma, permitindo que o complexo hormônio-receptor entre no núcleo e regule a atividade gênica, a partir da ligação do hormônio que expõe regiões do receptor que têm atividade de ligação ao DNA, o que significa que eles podem se ligar a sequências específicas do DNA, que são encontradas próximas a certos genes no DNA da célula e, quando o receptor se liga próximo a estes genes, ele altera seu nível de transcrição.
8) Em relação a proteína G, responda: 
a) Como ela é constituída?
É constituída de três subunidades: α , β e γ.
b) Como ela age?
A proteína G encontra-se na membrana plasmática e a sua ativação está dependente de receptores de membrana, designados por receptores acoplados à proteína G. Ela estabelece a ponte entre estes tipo de receptores com enzimas membranáceas que produzem segundo mensageiros. Dessa forma, a proteína G desempenha um papel mediador no processo de transdução de sinal. Sua ativação ocorre da seguinte forma: Quando um ligante se liga ao receptor, altera a conformação deste último, ativando a proteína G e causando a fosforilação do GDP que vira GTP, que faz com que ocorra a dissociação da subunidade alfa do complexo trímero, associando-se ao sistema efetore ocasionando uma cascata de sinalização.
c) Quais os principais segundos mensageiros celulares? Qual é sua função?
Os principais segundos mensageiros são IP3, DAG e AMPc.
O IP3 migra pelo citosol e se liga a receptores específicos de IP3 no retículo endoplasmático e mitocôndrias, promovendo a liberação do íon Ca+2 no citosol e aumentando a concentração desse íon de forma brusca. O íon cálcio funciona como um terceiro mensageiro que desencadeia respostas intracelulares, como exocitose nos neurônios e nas células endócrinas e contração muscular.
O DAG fica associado à membrana plasmática devido à sua estrutura hidrofóbica, tendo a função de ativar a proteína cinase C (PKC), uma enzima ligada à membrana plasmática que promove a fosforilação de radicais em diversas proteínas intracelulares.
O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo enzimas envolvidas no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais iônicos e proteínas contráteis. 
9) Quais as características de um receptor com atividade tirosina cinase?
 Os receptores tirosina cinase ativam inúmeras vias de sinalização dentro das células que conduzem à proliferação, à diferenciação e à migração celular ou a alterações metabólicas. Este grupo de receptores inclui receptores para a insulina e para fatores de crescimento.
10) Como ocorre a via de sinalização JAK-STAT?
Essa é uma das vias que permite a transdução de sinal. Ela pertence às vias iniciadas por receptores membranários. Ocorre da seguinte maneira:
Primeiramente, há a ligação entre elementos químicos específicos (como os hormônios) e receptores da membrana, que faz com que ocorra a dimerização do receptor que ativa a auto fosforilação do JAK (proteína citosólica) e a fosforilação do receptor. Em seguida, o STAT (proteínas citosólica com domínio SH2) liga-se ao receptor fosforilado e o JAK fosforila o STAT, formando dímeros de STAT’s que migram para o núcleo e se ligam ao DNA, modificando a expressão gênica.
11) O que é um fator de transcrição? Qual sua importância na sinalização mediada por receptores nucleares?
Os fatores de transcrição são proteínas que contém pelo menos dois domínios funcionais: um de ligação com o DNA e outro de ligação com a RNA polimerase. Essas proteínas controlam, quando, onde e como os genes serão transcritos, sendo a base para o controle da expressão gênica. Eles são essenciais, pois permitem que as células executem operações lógicas e combinem diferentes fontes de informação para "decidir" se expressam um gene. Um exemplo disso é a testosterona que tem seu sinal mediado por receptores nucleares, pesquisas sugerem que ela exerce seus efeitos anabólicos reprimindo a atividade do gene que produz a proteína p27, um supressor de tumor.
12) Por que os hormônios do hipotálamo são chamados de hormônios liberadores (ou inibidores) e os hormônios da hipófise são chamados de hormônios estimuladores? Justifique a denominação “hormônio trófico” para os hormônios produzidos tanto no hipotálamo quanto na adenohipófise.
Os hormônios do hipotálamo são assim chamados pois secretam hormônios que atuam como liberadores ou inibidores dos hormônios da hipófise anterior. Enquanto os da hipófise são chamados de estimuladores porque em resposta aos fatores que chegam do hipotálamo, secreta seus próprios hormônios que estimulam a síntese e secreção de hormônios em glândulas ou promovem o crescimento e função destas. 
13) O que é adenohipófise? E neurohipófise? Qual a diferença com relação a origem tecidual de cada uma?
A neurohipófise é conectada ao hipotálamo através do infundíbulo. Os hormônios são feitos nos corpos celulares dos nervos posicionados no hipotálamo, e estes hormônios são então transportados pelos axônios das células nervosas em direção à hipófise posterior. 
Os hormônios secretados pela hipófise posterior são a ocitocina e o ADH.
A adenohipófise é derivada do ectoderma oral. Através da conexão vascular da neurohipófise com o hipotálamo, o hipotálamo integra sinais estimulatórios e inibitórios. 
A neuro-hipófise é uma extensão do tecido neural, enquanto a adeno-hipófise é uma verdadeira glândula endócrina de tecido epitelial.
14) Uma lesão no hipotálamo pode afetar a neurohipófise? Como? E a adenohipófise? Explique.
Sim. Uma lesão no hipotálamo poderia afetar a neurohipófise e a adenohipófise, uma vez que ele possui mecanismos de controle de secreção de hormônios em ambas. 
15) Quais hormônios são liberados pela neurohipófise? Quais os estímulos para a liberação de cada um deles? Qual o mecanismo de ação pelo qual esses hormônios agem na célula alvo? Qual a resposta final após a ação de cada um desses hormônios?
Os hormônios produzidos pela neurohipófise são:
- Ocitocina: liberação estimulada a partir da compressão do mamilo da mama; visão, audição ou cheiro do bebê; dilatação da cérvice. Ela age sobre as células mioepiteliais das mamas e sobre o útero grávido, sendo um reflexo neuroendócrino e feedback positivo. Por fim, estimula a contração uterina e o esvaziamento ou ejeção do leite.
- ADH: liberação estimulada a partir da alta osmolaridade, hipovolemia, queda de PA, estresse ou drogas como morfina e nicotina. Nos rins, ele aumenta a permeabilidade do ducto coletor de água, aumenta a permeabilidade da porção medular do ducto à uréia, estimula a absorção de NaCl pelo ramo ascendente espesso da Alça de Henle, túbulo distal e túbulo coletor. Nos vasos sanguíneos, esse hormônio aumenta a contração da musculatura lisa nos vasos sanguíneos. Sendo assim, o ADH regula a absorção de água e a vasoconstrição.
16) Complete o esquema abaixo::
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1 – TRH
2 – Tireotrofina
3 – CRH
4 – Córtex Adrenal
5 – Somatostatina
6 – Fígado, músculos, ossos, etc
7 – Gonadotrofos
8 – Gonadotrofinas (LH, FSH)
9 - Lactotrofos
17) A figura abaixo representa o eixo hipotálamo-hipófise-fígado, e permite a integração de inúmeros conceitos abordados para a Introdução ao sistema endócrino. Dessa forma, identifique nessa figura os seguintes processos:
a) Quais são os sinais/estímulos para a liberação do GH? Como esse estímulo irá culminar na liberação de GH?
O ADH tem sua liberação estimulada a partir da alta osmolaridade do líquido extracelular (murchamento dos osmorreceptores > ativação dos osmorreceptores hipotalâmicos > sinal para neurônios do NSO > secreção ADH) e hipovolemia e queda de PA (Receptores de estiramento localizados nos átrios -principalmente esquerdo -, baroceptores localizados no arco aórtico e seio carotídeo estimulando a liberação de ADH).
b) Qual o tipo de receptor pelo qual o GHRH irá agir? Em qual célula esse receptor está localizado? Explique a via de sinalização envolvida nesse processo.
O GHRH vai agir a partir de receptores da membrana plasmática denominados somatotrofos em células hipofisárias, ativando os sistemas mensageiros. A ação do GHRH requer cálcio e o envolvimento tanto do sistema fosfatidil - inositol como do sistema adenilciclase - AMPc, através da ativação de proteína G da membrana plasmática do somatotrofo.
c) Quais são os tecidos alvo do GH representados na figura abaixo? Qual o tipo de receptor pelo qual o GH irá agir? Explique a via de sinalização envolvida nesse processo.
Tecido adiposo, músculos, hepatócitos, órgãos viscerais, cartilagens, ossos e outros. O GH age a partir de receptores de membrana pela via de sinalização JAK-STAT, que ocorre da seguinte maneira: Primeiramente, há a ligação do GHRH com o receptor de membrana, o que faz com que ocorra a dimerização do receptor que ativa a auto fosforilação do JAK (proteína citosólica) e a fosforilação do receptor. Em seguida, o STAT (proteínas citosólica com domínio SH2) liga-se ao receptor fosforilado e o JAK fosforila o STAT, formando dímeros de STAT’s que migram para o núcleo e se ligam ao DNA, modificandoa expressão gênica.
d) Com base na figura abaixo, explique as funções do GH no crescimento.
O GH age diretamente em alguns tecidos, favorecendo o crescimento, como no fígado, baço, língua, pelo aumento de síntese protéica nestes tecidos. O GH, no geral, estimula a síntese das somatomedinas (IGFs). Dentre estas, o IGF-I é um dos principais e o mais conhecido fator de crescimento de tecidos. Esse hormônio aumenta a absorção gastrointestinal de cálcio e sua retenção e favorece a osteogênese. Além disso, tem um papel adicional indireto no crescimento por ser hiperglicemiante e estimular a síntese e liberação de insulina, que tem efeito anabolizante, aumentando o transporte de aminoácidos para o interior das células, aumentando a formação de proteínas e impedindo a degradação destas.
e) Com base na figura abaixo, explique as funções do GH no metabolismo.
O GH aumenta o transporte e a concentração no interior da célula da maioria dos aminoácidos, antagoniza a ação da insulina sendo hiperglicemiante, estimula o catabolismo de lipídios, a mobilização e a liberação de AGL do tecido adiposo e seu aumento nos líquidos corporais, aumenta a absorção intestinal e a excreção urinária de cálcio, aumenta a síntese de colágeno, de hidroxiprolina e aumenta a retenção de sódio. 
f) Qual o tipo de receptor pelo qual o IGF irá agir? Em qual(is) célula(as) esse receptor está localizado? Explique a via de sinalização envolvida nesse processo.
Duas subunidades alfa e duas subunidades beta compõem o receptor IGF-1. Ambas as subunidades α e β são sintetizadas a partir de um único precursor de mRNA. O precursor é então glicosilado, clivado proteoliticamente e reticulado por ligações de cisteína para formar uma cadeia α transmembrana funcional. As cadeias α estão localizadas de forma extracelular, enquanto a subunidade β abrange a membrana e é responsável pela transdução do sinal intracelular após a estimulação do ligando.
g) Explique os mecanismos de retroalimentação negativa, através de altos níveis de GH e de IGF, apresentados abaixo:
Tanto o IGF-1 quanto o GH retroalimentam negativamente a secreção de GH. Esse feedback negativo resulta na diminuição de GHRH e no aumento de somatostatina. Esse efeito do IGF-1 é clinicamente importante, conforme documentado pelos níveis circulantes elevados de GH observados nos estados de deficiência de IGF-1.
h) Qual o papel da somatostatina ao se ligar em seus receptores presentes nos somatotrofos? Qual o tipo de receptor pelo qual ela irá agir? Explique a via de sinalização envolvida nesse processo.
Ao se ligar em seus receptores presentes nos somatotrofos, a somatostina exerce um papel inibitório na secreção de GH. O seu mecanismo de ação engloba basicamente a depressão da exocitose depois de ocorrida a ligação com os receptores de membrana (pertencentes a superfamílias dos recepetores ligados à proteína G), levando à ativação de proteínas ligadoras de guanina que reduzem o AMP cíclico (AMPc), elevando o fluxo de potássio e reduzindo a concentração do cálcio presente no citosol das células.
i) Se um indivíduo, durante a infância/puberdade, desenvolve um tumor na adeno-hipófise isso trará algum prejuízo para o seu crescimento linear? Esse mesmo indivíduo poderá apresentar alterações em seu metabolismo? Explique. O que aconteceria se esse indivíduo já estivesse na sua fase adulta?
j) Em um indivíduo que sofreu um trauma, que gerou uma lesão no hipotálamo, quais as consequências dessa condição na liberação e ação do GH?
18) Quais são as zonas correspondentes aos tipos celulares que compõem a glândula adrenal? Faça um esquema identificando cada uma delas, e os respectivos hormônios produzidos.
19).Como ocorre a liberação dos hormônios da medula da adrenal? Como as ações dos hormônios da medula podem ser correlacionadas com situações de estresse, “luta e fuga” ou exercício, por exemplo? 
20) Quais são os efeitos metabólicos do cortisol? Como se caracteriza o hipercortisolismo?
21) Correlacione a presença de pigmentação da mucosa, característica da doença de Addison, com os altos níveis de ACTH circulante apresentados pelo paciente.
22) Qual o efeito do tratamento com glicorticóide no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal?
23) Um indivíduo chegou ao pronto-socorro apresentando palpitações, dores no peito e cefaleia. Além disso, ao passar pela triagem, foi observado que ele apresentava um quadro de hipertensão e hiperglicemia. Ao ser questionado sobre os sintomas ele relatou que havia entrado em contato com uma substância tóxica no seu local de trabalho. Após algumas pesquisas, a equipe médica descobriu que essa substância era um potente estimulador de receptores β-adrenérgicos. Discuta quais ações poderiam ser tomadas para tratar esse paciente.
24) Sobre a glândula tireóide, indique abaixo, se haverá inibição ou estimulação de TRH nas seguintes situações:
a) exposição ao frio: _____________________________________________________
b) aumento da concentração de T3 e T4 circulantes: ___________________________
c) ausência de iodo na dieta: ______________________________________________
d) tireoidectomia: _______________________________________________________
e) diminuição da concentração de T3 e T4 circulantes: __________________________
25) Qual o efeito de uma alimentação pobre em Iodo sobre a produção dos hormônios da tireóide? E se essa alimentação for rica em Iodo?
26) Qual o efeito da administração de compostos que bloqueiam a iodinação da tireoglobulina?
27) Qual o efeito da administração de compostos que bloqueiam o transporte de iodo (NIS) na célula cuboide?