aula Regulacao genetica dos ciclos celulares

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11/10/2013
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REGULAÇÃO GENÉTICA DO CICLO CELULAR
Profa. Luciana Lara dos Santos
CICLO CELULAR
� Eventos que preparam e realizam a divisão celular 
� Célula mãe – célula filha
� Importância da regulação do ciclo celular
� Humano adulto - milhões de células por segundo
� Estudo em uma grande variedade de organismos
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OBJETIVO
Entender como os vários 
eventos do ciclo celular são 
controlados e coordenados.
CICLO CELULAR
Fases do Ciclo:
�G1: 12 horas
�S: 7 a 8 horas
�G2: 3 a 4 horas
�M: em média 1 hora
� Processo dividido em 2 fases principais: 
INTÉRFASE – MITOSE
Preparações para a Mitose ocorrem na Intérfase
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CICLO CELULAR
CICLO CELULAR - Intérfase
� Fase mais demorada (90% a 95% do tempo total gasto 
durante o ciclo)
� Atividade biossintética intensa
� Subdividida em: G1, S e G2
� O Ciclo pode durar algumas horas (células com divisão 
rápida, ex: derme e mucosa intestinal) até meses em
outros tipos de células 
� Alguns tipos de células não se dividem e permanecem
paradas durante G1 em uma fase conhecida como G0 
� Outras entram em G0 e após um dano ao órgão voltam a 
G1 e continuam o ciclo celular (ex: células hepáticas)
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CICLO CELULAR
� Célula é encaminhada à progressão no ciclo por
mecanismos de regulação relacionados a 
• crescimento
• multiplicação
• diferenciação celular
� Falhas nos mecanismos ⇒⇒⇒⇒ célula pode ser
• encaminhada para apoptose (morte celular 
programada)
• desenvolvimento tumoral
CICLO CELULAR
� Sinais químicos que controlam o ciclo provêm de fora e de 
dentro da célula
� Sinais externos: 
> Hormônios 
> fatores de crescimento
� Sinais internos são proteínas de 2 tipos:
> ciclinas
> quinases (CDKs)
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CICLO CELULAR - Sinais externos
� Ligação a receptores de membrana das células alvo
� Complexo receptor-ligante ativa produção de sinalizadores 
intracelulares 
� Sinalizadores ativam cascata de fosforilação intracelular, 
induzindo a expressão de genes
� Produto da expressão destes genes ⇒⇒⇒⇒ componentes 
essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular 
(composto por CDKs e Ciclinas)
CICLO CELULAR 
Experimentos de fusão de células G1 + S 
O citoplasma da célula em replicação na fase S estimula a 
replicação das células que estão em G1?
O citoplasma da célula em G1 contém fatores que 
bloqueiam a replicação do material genético na fase S?
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CICLO CELULAR 
A célula em fase G1 teve o processo de 
replicação do seu material genético ativado.
Célula em G2 não foi estimulada a replicar 
novamente o seu material genético
Experimentos de fusão de células G2 + S
CICLO CELULAR 
Existem fatores difusíveis de uma célula em 
S que podem estimular a síntese de DNA 
em uma célula G1 mas não podem estimular 
a síntese de DNA em células em G2.
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Múltiplas CdK e ciclinas regulam o ciclo celular em Mamíferos
CdK 1, 2 , 4, 6
Ciclinas 
A ou S-Ciclina
B ou M-Ciclina
D ou G1- Ciclina
E G1/S-Ciclina
Reguladores do ciclo celular 
Complexo CdK-ciclina
Ciclinas – subunidades regulatórias
Quinases (CDKs) – subunidades catalíticas
Múltiplas CdK e ciclinas regulam o ciclo celular em Mamíferos
Inativação dos complexos:
Fatores inibitórios
Proteólise via ubiquitina
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Ponto de restrição
Ponto do ciclo celular em que 
as células são comprometidas 
a entrarem na fase S e 
completarem o ciclo celular
Controle de progressão da fase G1
Estímulo externos levam ao 
acúmulo de ciclinas G1
Passagem pelo ponto de restrição
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CICLO CELULAR - Intérfase
� Intensa síntese de RNA e proteínas
� Aumento do citoplasma da célula-filha recém formada 
� Se refaz o citoplasma, dividido durante a mitose 
� Cromatina não compactada e não distinguível como 
cromossomos individualizados ao MO
� Pode durar horas ou até meses
� Inicia com estímulo de crescimento e posterior síntese de 
ciclinas que vão se ligar as CDKs (quinases)
G1
� Ciclinas ligadas às quinases vão agir no complexo pRb/E2F,
fosforilando a proteína pRb
� Depois de fosforilada, libera o E2F, ativa a transcrição de
genes que geram produtos para que a célula progrida para
a fase S
� Se pRb não for fosforilada, permanece ligada ao E2F ⇒⇒⇒⇒ não
progressão do ciclo celular
� Neoplasias malignas associados a mutações no gene
codificador da pRb 
� A proteína pode ficar permanentemente ativa, estimulando a
célula a continuar a se dividir
G1CICLO CELULARIntérfase
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CICLO CELULAR
Intérfase
� Duplicação do DNA
� Complexo ciclinaA/Cdk2 importante função antes da
síntese de DNA, fosforilando proteínas envolvidas na
origem de replicação do DNA
� protege a célula de segunda divisão no DNA até que
entre na mitose
� Mecanismos responsáveis pela progressão da célula
ao longo da fase S e para G2 ⇒⇒⇒⇒ não estão muito
claros
Fase S
CICLO CELULAR
Intérfase
� Assegurar completa replicação do DNA antes da
mitose
� Pequena síntese de RNA e proteínas essenciais para 
o início da mitose 
� Inicia-se a condensação da cromatina para que a 
célula possa progredir para a mitose
G2
INTÉRFASE: durante a intérfase, a cel aumenta 
em tamanho. O DNA do cromossomo é 
replicado.
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PRÓFASE: cromossomo possui duas 
cromátides-irmãs que estão se condensando
PROMETÁFASE: quebra abrupta do 
envelope nuclear, cromossomos se ligam as 
fibras do fuso
METÁFASE: os cromossomos são alinhados 
na placa equatorial
ANÁFASE: as cromátides irmãs se separam 
para formar dois cromossomos filhos que 
migram para polos opostos da célula.
APC – ubiquitina-ligase que destrói as 
proteínas mitóticas regulatórias. 
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TELÓFASE: durante esta fase os 
cromossomos começam a se descondensar, o 
envelope nuclear começa a se formar e inicia-
se a divisão citoplasmática
CITOCINESE: o citoplasma se divide em 
dois por contrações de filamentos de actina 
e miosina
A passagem da célula pelo ciclo celular é controlada em 
alguns pontos de verificação
Em G1 antes da célula entrar na fase S 
Em G2 antes da célula entrar em mitose
Checkpoint do fuso mitótico
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M
S
G2
G1
INTÉRFASE
CITOCINESE
(divisão citoplasmática)
MITOSE
(divisão nuclear)
Dura cerca de 1h
Duplicação de DNA) Monitora seu próprio crescimentoe tamanho
Reparo e assegura 
se houve uma completa
replicação do DNA
Checkpoint 1
Checkpoint 2
Checkpoint 3
Controle do Ciclo Celular
• Principal controlador: p53
• Freqüentemente alvo para mutações em um 
grande número de patologias 
• Perda de expressão ⇒⇒⇒⇒ aumento da proliferação 
celular
• Transcrição do gene da quinase p21 = bloqueio do 
complexo que fosforila pRb = pára a progressão do 
ciclo = reparo do DNA ou morte celular 
programada
Checkpoint G1-S
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Controle do Ciclo Celular
� As ciclinas mitóticas ligam-se a proteínas CdK
desencadeando eventos que levam a célula a entrar em
mitose.
� Células que não terminaram o processo de replicação não
entram em mitose
� Reconhecimento do DNA não replicado (Proteínas não
conhecidas detectam DNA não replicado e bloqueiam a
ativação das ciclinas da fase M)
Checkpoint G2-M
Controle do Ciclo Celular
� Monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos do 
fuso mitótico
� Se houver algo errado inibe a APC
� Garante a segregação idêntica do material genético entre 
as células-filhas
� Preservar a integridade do genoma em nível 
cromossômico
Checkpoint do fuso mitótico
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Controle do Ciclo Celular 
Checkpoints
� Células só passam para a fase seguinte se a fase anterior se 
completar adequadamente 
EX: anáfaseiniciada antes dos cromossomos estarem corretamente 
ligados à fibras do fuso
Bibliografia
Lodish et al., Biologia celular e molecular - 4ºedição
Alberts et al., Biologia Molecular da célula - 4ºedição 
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