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Metabolismo energético durante o estado alimentado I 1) Processos de absorção dos carboidratos da dieta. - A maior quantidade de energia fornecida ao organismo é proveniente dos carboidratos. - Precisa-se fazer todo um processo chamado de digestão para fazer a absorção dos carboidratos da dieta. Nos alimentos que os seres humanos consomem possuem muitos carboidratos, como os monossacarídeos, ou grandes estruturas poliméricas de açúcares, como os oligossacarídeos e polissacarídeos (muitos açúcares juntos formando uma estrutura -> amido. O amido é a reserva energética das plantas). - Nos animais, os polissacarídeos de reserva energética que é sintetizado e armazenado é o glicogênio. E esse glicogênio é acumulado no fígado e no tecido muscular esquelético ou cardíaco. - Somente a mastigação não é o suficiente para absorvermos todo o glicogênio presente nos carboidratos. E então é necessário fazer o processo chamado de digestão. É um processo demorado. - A mastigação demora por volta de 1 minuto, e é triturado junto com a saliva ( a saliva umecta o alimento e faz uma massa pastosa). A amilase salivar converte amido e glicogênio, que são polissacarídeos em dissacarídeos. A digestão dos carboidratos começa com a amilase salivar na boca. Após isso, a comida irá passar pelo exôfago e conduzir até o estômago durante uns 30 segundos. O alimento ficará no estômago de 1 a 2 horas, ou até de 4 a 5 horas, dependendo do tipo de alimento. O estômago produz ácido clorídrico, e o suco gástrico que tem o pH ácido desnatura proteínas (ácido clorídrico), e a pepsina que é uma protease vai degradar proteínas parcialmente (irá fazer uma digestão parcial). E então o alimento é armazenado no estômago de 1 a 3 horas, e o ácido clorídrico está presente no estômago também servindo como uma barreira para a entrada de microrganismos (faz com que esses microrganismos vindo do alimento ou da água não proliferem no estômago. Conseguimos sobreviver sem água filtrada, por exemplo, mas de vez enquanto quando estiver contaminada demais pode dar algum problema, como diarreia. Sem a presença desse ácido clorídrico no estômago morreríamos). Alimento com ácido muito alto é chamado de quimo ácido. Então, o alimento sai do estômago e vai para o intestino delgado, o quimo ácido vai para a porção superior do duodeno e ocorre uma resposta do duodeno para neutralizar esse pH. No duodeno termina o que não foi feito na boca. A partir daí as enzimas funcionam em um pH neutro, e o grosso do alimento será digerido pelas enzimas pancreáticas (protease pancreática -> tripsina) e leva de 1 a 5 horas. E quando esse alimento estiver sendo digerido no intestino delgado, ocorrerá a absorção dos nutrientes da dieta. O trato gastro intestinal será capaz de absorver depois de 8 a 12 horas: oligopeptídeos, maltose, nucleotídeos, ácidos graxos e glicerol, aminoácidos, glicose, frutose e galactose. - Após esse período os nutrientes que foram absorvidos irão para o plasma e serão distribuídos para os tecidos. * Por isso, ao fazer um exame de sangue é pedido jejum de 8 a 12 horas, já que demora esse tempo para ser feito completamente a digestão. E é o tempo que poderia ocorrer uma alteração plasmática decorrente dos alimentos ingeridos, exemplo: a glicemia (açúcar -> glicose) pode ser alterada(hipoglicêmico e hiperglicêmico), e demora esse tempo para a glicemia voltar ao seu estado normal. O ideal é fazer nada que irá alterar os padrões plasmáticos. * Hemograma não é alterado pela alimentação, e outros. - Os alimentos polares não passarão livremente para o plasma, ou seja, não atravessarão membranas livremente para serem absorvidos pelo intestino, exemplo glicose. - Ácidos graxos possui a cauda apolar e cabeça polar, e não atravessará membranas livremente. Aminoácidos também não. (Lipídeos não circulam livremente pelo plasma, precisa de lipoproteínas plasmáticas). - Então para isso ocorrer existem sistemas de transportes que irão direcionar essas moléculas, seja açúcares ou aminoácidos, ácidos graxos ou colesterol para mecanismos de transportes diferentes. * Açúcares e aminoácidos circulam pelo sistema portal hepático (sangue) -> são direcionados diretamente para a circulação. * Lipídeos (principalmente) pelo sistema linfático (via, quilo microns). -> Lipídeos não circulam livremente pelo plasma, precisa de lipoproteínas plasmáticas (são pacotes de gordura que circulam sobre uma superfície proteica). Essas proteínas interagem com o plasma, fazendo uma espécie de blindagem para que o lipídeo fique guardado (encapsulado) dentro das lipoproteínas. -> Absorção de gordura da dieta resulta na formação de lipoproteínas que se chamam de quilo microns, e eles não irão para o plasma, irão para o sistema linfático. - Açúcares e aminoácidos são absorvidos por transportadores e irão diretamente para a circulação (sistema porta hepático), e eles passam primeiro pelo fígado assim que são absorvidos (antes de irem para a circulação). - Já a gordura não passará primeiro pelo fígado, ela passa primeiro pelo sistema linfático (coração), e depois será distribuído para os outros tecidos. Isso causa um problema, quanto mais gordura você absorver na dieta mais propensão de causar uma doença ( ex: placa de ateroma) por conta da demasiada gordura absorvida, já que ela não passou primeiro pelo fígado. Digestão e absorção de carboidratos Carboidratos presentes na nossa dieta: glicogênio -> reserva energética (grandes polissacarídeos formados por moléculas de glicose). Monossacarídeos liberados na nossa dieta: glicose, frutose e galactose. - Precisa-se de transportadores para absorver esses monossacarídeos e levar eles para dentro do plasma. Esses transportadores são encontrados na membrana dos enterócitos (células do intestino). E os enterócitos possuem dois tipos de transportadores: GLUT5 e SGLT1. GLUT5: transportador de açúcar passivo (frutose) que é encontrado na membrana voltada para a luz do intestino. É independente de sódio. SGLT1: usa o gradiente de Na+ (mais eficiente). Transporta galactose e glicose. (Para passar para dentro do enterócito, glicose e galactose, são absorvidos por esses transportadores dependentes de sódio SGLT1. O sódio que é absorvido, é trocado por potássio, e assim haverá um gasto de energia. Leva 3 sódios, e trás 2 potássios, um sistema de transporte assimétrico. Isso ocorre graças a bomba de sódio e potássio ATPase o sódio dentro da célula fica menor do que no plasma e na luz do intestino, ou seja, a tendência do sódio é entrar na célula=citosol). - Os GLUT’S transportam açúcar somente quando tiver um gradiente de concentração do açúcar entre um lado um lado e outro lado do transportador. Ou seja, se dentro da célula tiver uma baixa concentração de açúcar e na luz do intestino tiver uma alta concentração de açúcar, haverá um gradiente de concentração no qual a tendência será dissipar o gradiente de concentração para que o açúcar consiga passar através do GLUT e entrar na célula. (triângulo na figura). * Os GLUT’s são transportadores/fac ilitadores da passagem do açúcar na membrana, porém eles precisam que tenha um gradiente de concentração de açúcar na membrana entre um lado e outro. *Se os dois lados da membrana tiverem a mesma concentração de açúcar não terá fluxo de açúcar de um lado para o outro. - O GLUT depende da concentração de açúcar. - Após se alimentar, e for o caso da glicose ficar muito alta na luz do intestino a tendência do GLUT (que precisa de um gradiente -> muito açúcar e pouco açúcar) será ir para dentro da membrana. E dentro da membrana a tendênciada glicose será aumentar também, já que entrou muito açúcar. E dentro da membrana a concentração de açúcar será maior do que a que está na luz do intestino. E a consequência será a concentração de açúcar sair da membrana basolateral pelo GLUT2 (permite a passagem da glicose para o plasma -> e como o plasma está circulando, a glicose será distribuída pela circulação). *Ou seja, enquanto houver grande quantidade de glicose na luz do intestino, haverá intestino com mais açúcar que a célula, e com mais açúcar que o plasma. E a consequência disso será o açúcar ser absolvido, e passado para o plasma através do GLUT2, logo, distribuído para o organismo. GLUT5: está virado para a luz do intestino. Graças ao GLUT5 e ao GLUT2 o açúcar passa pelo enterócito GLUT2: está virado para a circulação (plasma) e vai para o plasma. E eles só dependem do gradiente de na membrana basolateral. concentração de açúcar. SGLT1: Faz absorção de açúcar e galactose, e depende da concentração de sódio. A concentração de sódio na luz do intestino (alta) sempre será maior do que no citosol. *Glicose, frutose e galactose são transportados para a corrente sanguínea através do GLUT2. * Assim que houver a digestão dos alimentos, os dois transportadores rapidamente trabalham para absorver o açúcar. GLUT5 transporta açúcar, preferencialmente frutose. SGLT1 faz muita absorção de açúcar, praticamente de todo o açúcar, é o mais eficaz. * A medida que absorve o açúcar na luz do intestino ele diminui. A medida que absorve o sódio na luz do intestino ele se mantém constante. - Parte do açúcar que foi para o plasma será absorvida pelos tecidos e armazenado em forma de glicogênio. - Todo açúcar tem potencial osmótico, ou seja, ele atrai água ou retém água. Então, se ficássemos com uma quantidade muito grande de açúcar na luz do intestino resultaria em uma solução aquosa de açúcar que faria pressão no intestino, e no fim teria uma diarreia isso aconteceria se não fizéssemos uma absorção adequada de açúcar no intestino. Intolerante à lactose também causa diarreia. - Após o açúcar ser absorvido pelo GLUT5 e SGLT1, ele será distribuído no plasma e, consequentemente, haverá um aumento da glicemia plasmática. Porém, ela irá diminuir. Homeostase: diversas condições internas tem que ser mantidas constantes, mesmo que o meio apresente variações. - O ideal é a que a glicemia fique em uma faixa constante, nem muito alta e nem muito baixa. * As hemácias não são capazes de fazer fosforilação oxidativa, ou seja, elas dependem exclusivamente da glicólise, então em um caso de glicemia muito baixa, essas hemácias morreriam. *A curto prazo, a glicemia alta não traz problemas, porém essa glicose alta muito tempo no plasma, a longo prazo, acarretaria diabetes, por exemplo. (Muitas coisas devem ser mantidas constantes, exemplo: temperatura corporal e pressão sanguínea). HOMEOSTASE GLICÊMICA. Hipoglicemia -> podem ser afetados hemácias e tecido nervoso. E é deletéria. - Quando ocorre a diminuição da glicemia aparecem sintomas, como: tremor, palpitação, fome e ansiedade, pois o tecido nervoso necessita de açúcar para manter suas funções adequadamente. A maior parte do consumo de açúcar em repouso é feito pelo sistema nervoso. A longo prazo, o tecido nervoso consegue se adaptar a deficiência de glicose plasmática, porém a curto prazo (dentro de intervalo de horas) esse tecido não tolera a queda da glicemia. *Coma alcoólico é muito próximo de uma queda de glicemia. - A glicemia é mantida constante durante o período de jejum a curto prazo através do glicogênio, já que ele é a reserva energética do nosso organismo, ou seja, ele reserva a glicose no fígado. * Se o período de jejum for maior do que o período aproximadamente de 24 horas, o organismo terá que se reajustar a um jejum prolongado e fazer outras maneiras de manter a glicemia. *O glicogênio evita a hipoglicemia a curto prazo, e a morte de hemácias e tecido nervoso. Hiperglicemia a curto prazo não traz problemas. Porém, pode desenvolver sintomas, como: boca seca, sede, fraqueza, dor de cabeça, visão embaçada, etc. - A hiperglicemia a longo prazo é muito deletéria para o nosso organismo. A partir da alta glicemia prolongada ocorre a formação de produtos avançados de glicação (PAGs/AGEs). - Açúcar demais em contato com proteína gera produtos de glicação. Com a alta concentração de glicose, há formação da Base de Schiff, que é reversível. Logo, quando a concentração de glicose diminui, ela é desfeita. O problema é quando a alta concentração de glicose persiste, formando produtos de Amadori, que é mais estável - sendo encontrada em pessoas com diabetes. O acúmulo desses produtos forma o AGEs. - Esses produtos de glicação atrapalham o funcionamento de proteínas diversas e também as interações entre essas proteínas, ou seja, é deletéria. • Reação de Maillard – a responsável pelo aspecto dourado dos alimentos. • Sabe aquela casquinha do churrasco ou aquele cheirinho de café fresquinho? Tudo isso é reação de Maillard! A reação de Maillard é uma reação química entre um aminoácido (ou proteína) e um açúcar redutor, obtendo-se produtos que dão sabor (flavor), odor e cor aos alimentos. - Mas qual o problema? Apresenta produtos de glicação avançada, porém acelerada com o efeito térmico do alimento. - Esses produtos de glicação avançada atrapalham o funcionamento de proteínas e são deletérias para o nosso organismo, e com a reação de maillard nós consumimos esses produtos de glicação. E provavelmente resultaria em doenças como diabetes e doenças vasculares. Assim, temos que: - Normoglicemia (~5 mM) é boa, e necessária; - Hipoglicemia ( 5 mM) é deletéria, pois afeta o metabolismo de células que dependem de glicose como principal substrato energético (hemácias e neurônios); - Hiperglicemia ( 5 mM) também é deletéria, pois ocorrem fenômenos de glicação (inespecífica) e formação de AGEs (quando a hiperglicemia for prolongada). Como nosso organismo lida com a glicemia? - A glicose em excesso que provém da dieta é absorvida nos tecidos, e alguns deles armazenam essa glicose não só em forma de glicogênio, mas também em forma de gordura. *Qual a vantagem de acumular gordura e não glicogênio quando há um excesso muito grande de nutrientes? A gordura apresenta um volume menor e pouca massa no organismo. Além disso, acumula energia como um isolante térmico, e é um substrato energético. Após se alimentar há um aumento da glicemia plasmática (por causa do processo de digestão e absorção). Posteriormente, essa glicemia cairá e atingirá uma normoglicemia. Após isso, entre o jantar e o café da manhã, o organismo ficará em uma reserva energética através do glicogênio, durante 12/13 horas. *Se não ocorresse nenhum tipo de alimentação, o organismo teria que se adaptar a outras formas para fazer a manutenção do metabolismo energético para enfrentar um longo período de jejum, como a gliconeogênse: síntese de glicose a partir de aminoácidos (proteínas são degradas para manter a glicemia). *O ser humano consegue sobreviver por volta de 2 meses, somente com reservas energéticas, e água. Transportadores de Glicose - Dependendo da quantidade de açúcar e da afinidade que esses transportadorestiverem pelo substrato, eles poderão estar trabalhando na atividade máxima, baixa ou moderada de absorção. *Vm de transporte e de concentração. *Seja qual for o transporte, a enzima atingirá a metade da atividade máxima = km. Quanto menor for o km de um transportador, maior é a afinidade que ele tem pelo substrato. Pois para uma enzima ou um transportador com um km muito pequeno, ele precisará de pouca concentração do substrato para atingir sua atividade máxima de transporte. *Glut1:praticamente está trabalhando em sua atividade máxima, pois está perto de 5mM(valor de normoglicemia) Quanto maior for o km de um transportador, menor será a afinidade dele pelo substrato, já que ele precisará de mais concentração para atingir sua atividade máxima. - Os GLUT’s são expressos de diversas formas no nosso organismo GLUT3: transportador de glicose para os neurônios; GLUT1: transportador de glicose para os eritrócitos, hemácias; GLUT2: transportador de glicose para as células intestinais; GLUT4: transportador de glicose para músculos e tecido adiposo. - O fígado só capta glicose do plasma quando a glicemia estiver alta (a glicemia está alta após o estado alimentado). Essa glicose é captada para sintetizar glicogênio. E quando tiver açúcar em quantidade demasiada, o fígado irá sintetizar gordura. *Não consome muita glicose, portanto, possui baixa afinidade por glicose. Possui km alto. GLUT4. O GLUT4 é expresso principalmente no tecido muscular, tecido adiposo branco e marrom e coração. Possui uma afinidade mediana por glicose, e é modulado por um hormônio. - É um transportador dependente de insulina, ou seja, é um hormônio hipoglicemiante que em situações de alta glicemia o nosso organismo libera insulina para reduzir a glicemia. * O pâncreas libera a insulina, e essa insulina irá para o plasma e irá sinalizar para diversos tecidos, como músculos e tecido adiposo, que a glicemia já está alta e já podem captar glicose. (Possui alta concentração de glicose no plasma no estado alimentado). *Os GLUT’s ficam na membrana para captar glicose. Com insulina o GLUT4 permanece na membrana, e sem insulina o GLUT4 sai da membrana. *No estado metabólico de repouso/jejum, o combustível preferencial do músculo esquelético são os ácidos graxos. - GLUT1 e GLUT3 possuem alta afinidade por glicose. - GLUT2 possui baixa afinidade por glicose. *Células pancreáticas beta são as produtoras de insulina. - No diabético a glicemia é alta, e as células beta do pâncreas não são capazes de produzirem insulina tipo 1 - Tipo 2 É produzida insulina, porém as células do organismo não respondem. Glicose no interior da célula. - Uma vez que a glicose entra na célula irá ocorrer fosforilação por hexoquinases ou glicoquinases, para que ela seja direcionada para vias metabólicas. Hexoquinase são enzimas que irão pegar qualquer glicose (frutose, galactose...) que entrar na celular e fosforilar. A glicose será transformada em glicose 6-fosfato, e então irá para via glicolitica ou síntese de glicogênio. Possui uma alta afinidade por glicose. Todos os tipos de HK possuem afinidade alta por glicose. Em situações de normoglicemia, a glicose entrará na célula e rapidamente será fosforilada pela hexoquinase. A Glicoquinase (GK) é um tipo de enzima que fosforila hexoses, porém preferencialmente glicose. Possui baixa afinidade por glicose (tecidos: fígado e pâncreas). *Só precisará ser ativa em situações de alta glicemia. *Insulina estimula a atividade de glicoquinase. *Quando tiver alta glicemia, e alta insulina em resposta a glicemia, a atividade da glicoquinase no fígado vai estar aumentada/induzida por insulina. Existem dois tipos de diabetes: Tipo 1: não produz insulina, portanto, ele precisará injetar insulina. (Dependente de insulina) Tipo 2: produz insulina, porém as células não são capazes de responder à insulina produzida, e o seu receptor não funciona adequadamente. (Não é dependente de insulina) - Nos dois casos, a resposta da insulina no fígado será prejudicada. Se a resposta da insulina no fígado faz com que não haja a ativação da glicoquinase, consequentemente, não irá fosforilar hexoses. Logo, o armazenamento do glicogênio hepático e a síntese de ácidos graxos não serão adequadamente regulados. - Como no diabético não tem a glicoquinase, o fígado não irá retirar a glicose plasmática adequadamente. Porém, há também o GLUT4 que é um tipo de transportador de glicose dependente de insulina para os músculos e tecido adiposo, só que também não é feito adequadamente. A consequência disso é a glicemia plasmática se manter alta por muito tempo depois da alimentação glicemia alta leva a PAG. Pâncreas Qual é o órgão responsável pela síntese e liberação da insulina encontrada no plasma? Pâncreas. O pâncreas possui dois tipos de secreções: exócrinas e endócrinas. - Secreção exócrina: secreta porções externas -> Enzimas digestivas do pâncreas, Amilase pancreática. *Trato gastro intestinal é considerado uma porção externa por estar revestido por um epitélio. -Secreção endócrina: secreta porções internas que irão para dentro do organismo -> o pâncreas é composto por 3 principais hormônios: insulina, glucagon e somatostatina. Hormônios envolvidos no controle glicêmico (regulam a glicemia). Secreção endócrina do pâncreas. - Insulina: Hormônio hipoglicemiante. - Glucagon: Hormônio hiperglicemiante, e normalmente as células secretam durante o jejum. O equilíbrio entre insulina e glucagon é manter a normoglicemia. São responsáveis pela formação dos hormônios do pâncreas: - As células alfa secretam glucagon. As células beta secretam e produzem insulina e as células delta produzem somatostatina. Insulina. - É um hormônio peptídico produzido pelas ilhotas de langerhans pelas células beta. É codificada por um único gene, e sintetizada por uma pré-pro-proteína chamada de pré-pro-insulina. Ela é produzida e armazenada na forma desse próprio composto que é a própria estrutura final da insulina formada por duas cadeias proteicas chamadas de cadeia A e cadeia B interligadas por pontes de sulfeto. - As células beta produzem insulina quase constantemente. Produzem insulina em baixa quantidade quando não são induzidas pela alta glicemia. E em alta quantidade quando existe o estímulo pelo aumento de glicemia. - A insulina após ser sintetizada, é armazenada nos grânulos que ficam nas células beta até receberem um sinal que é o aumento da glicemia. (A insulina produzida não é diretamente distribuída para a circulação). *Quando ocorre o aumento da glicemia, as células beta que tem GLUT de baixa afinidade (com o aumento da glicemia) vão permitir a entrada de açúcar na célula, e assim fazendo com que a lipoquinase possa produzir uma quantidade de glicose fosfato maior do que tinha antes, e essa glicose fosfato irá entrar na via glicolítica provocando um aumento de ATP intracelular. A insulina vai ser liberada em resposta ao aumento da glicemia. Aumentou a glicemia o organismo libera insulina. Ou seja, é um hormônio responsável pela reduçãoda glicemia. - GLUT2 é um transportador de baixa afinidade e só irá permitir a entrada de glicose na célula beta quando a glicose estiver alta. *Estado alimentado= glicemia alta permissão da entrada de glicose na célula. - Após a entrada de glicose na célula beta, a glicoquinase que tem baixa afinidade por glicose (porém agora tem bastante glicose entrando na célula) forma glicose 6-fosfato que irá entrar na via glicolítica, e após fosforilação oxidativa= síntese de ATP. Esse ATP será ligado ao canal de potássio. Nas células beta das ilhotas de langerhans é encontrada uma proteína chamada de canal de potássio, isto é, que permite a passagem de potássio. Esses canais de potássio podem ser modulados por diversas formas, entre elas: fosforilações e ATP. - Na célula beta, o canal de potássio é modulado por ATP. Quando estiver com baixo ATP o canal está aberto, quando estiver com alto ATP (quando estiver com bastante glicose na célula) o canal está fechado. *A sódio potássio ATPase traz potássio para dentro da célula (isto é, tem mais potássio dentro da célula do que fora), porém apesar disso, esse potássio não aumenta mais a concentração, já que ele sai pelo canal de potássio voltando para o lado de fora da célula. *Quando há o aumento do ATP o canal de potássio fecha e não deixa o potássio sair. *A despolarização de células do canal de potássio leva a abertura de canais de cálcio. *Entrou o cálcio ativam moléculas que podem ser de contração muscular. Após isso, ocorre a mobilização de vesículas contendo insulina exocitam insulina que irá para o plasma. E do plasma para todo o organismo. *O organismo irá modular a glicemia e sinalizar para eles captarem a glicose. *Assim, será retirada a glicose do plasma, isto é, diminuirá e ficará em um estado de normoglicemia. Experimento com dose de glicose via oral e via injetada. - Se somente o mecanismo de controle da glicemia fosse apenas dependente da concentração de glicose do plasma, faria diferença no indivíduo ser por meio de via oral ou ser injetado diretamente na veia? (em termos da resposta da normalização da insulina) R: Não - Quando se administrou glicose via oral observou-se que houve um aumento absurdo na concentração de insulina circulante, e depois de um tempo voltava para a normoglicemia. - Fizeram o mesmo experimento com diabéticos tipo 2. Observou-se então que não houve um aumento absurdo na concentração de insulina após a administração da glicose. Isso ocorre porque o diabético tipo 2 produz insulina, porém não consegue responder adequadamente a essa insulina produzida. E não é dependente de insulina. *Não houve um aumento absurdo em relação ao organismo normal, porém o pico de insulina ocorreu. - Nos dois experimentos, o pico é maior por meio da dose via oral. Isso significa que não é só a glicose plasmática que modula a glicemia, ou seja, há relação também com a passagem da glicose pelo trato gastro intestinal. *Essa via de passagem de glicose no trato gastro intestinal no diabético tipo 2 que está alterada. (GIP e GLP) Além do efeito da glicemia plasmática como indutor da liberação de insulina, há também a ação de dois hormônios, porém nesse local de produção recebe o nome de incretinas e irão para o plasma que são chamadas de GLP-1 e GIP. E são os antagonistas principais de liberação de insulina. *As incretinas são uma classe de substâncias produzidas pelo pâncreas e pelos intestinos e que regulam o metabolismo da glicose. São eles: insulina, glucagon, amilina, GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e GIP (glucose- dependent insulinotropic polypeptide). - GIP é produzido por tipo de célula k que é encontrada durante o jejum no organismo. Reduz a motilidade gastro intestinal e também libera insulina para o plasma. - GLP-1 é produzido por um tipo de céula L produzida na porção distal do jejum e porção proximal do intestino grosso. É secretado pelo mesmo gene que codifica o glucagon nas células beta, só que ele sofre um processamento diferente. E é uma abreviatura do glucagon. *Essas incretinas são produzidas em resposta a glicose na luz do intestino que é absorvido pelos enterócitos (essas células são enterócitos que tem essa função hormonal). Esses enterócitos exigem glicose na luz do trato gastro intestinal e incretam dois hormônios peptídicos que irão para o plasma, e se ligar a receptores beta pancreáticos. OBS: O mecanismo de produção e liberação de insulina pelas células pancreáticas, não é somente modulada pela glicemia plasmática, mas também pela produção e liberação de GIP e GLP-1 pelas células intestinais quando tem a presença de glicose no trato gastro intestinal (Quando tem a presença de glicose? No estado alimentado possui a absorção de glicose, logo, há a circulação de GIP e GLP-1). *GIP e GPL-1 tem receptores das células beta e cascatas de sinalização diferentes que levam também a liberação de insulina pancreática. *Em pacientes diabéticos do tipo 2, provavelmente, GIP e GLP estejam relacionados na modulação da glicemia. Como a insulina circulante no plasma vai ter efeito nos tecidos alvos? - Quando a insulina circula no organismo a glicemia diminui, já que ela irá atuar nos tecidos e captar a glicose do plasma. - Como esse mecanismo será sinalizado pela insulina? * A insulina tem diversas ações no nosso organismo. Go: efeitos que são ativados pela insulina. Stop: efeitos que são reduzidos pela ação da insulina circulante no plasma. - Efeitos que são induzidos por insulina: *Captação de glicose em tecido muscular e adiposo, e também no fígado. *Estimulação da via glicolítica. *Síntese de glicogênio já que o fígado irá captar mais glicose e músculo esquelético também, a indução para sintetizar glicogênio será muito maior. Quando mobiliza a gor *Síntese proteica. * Captação de potássio e fosfato. dura para usar os lipídi - Efeitos reduzidos pela insulina. os como fonte de energia *Proteólise em jejum prolongado faz a síntese de proteólise para tentar manter a glicemia. *Lipólise: *Gliconeogênese Degradação de proteínas para fazer a síntese de glicose. *Glicogenólise. OBS: A insulina terá grande efeito no fígado aumentando a glicogênese (síntese e reserva energética de glicose no fígado e músculo) reduzindo a glicogenólise (degradação de glicogênio). Além do aumento na captação de lipídios, glicose e síntese de lipídios de tecido adiposo. - A insulina se comunica com a célula para ela captar glicose. Essa comunicação ocorre através de sinalizadores intracelulares. De modo geral, a comunicação entre as nossas células são feitas através de hormônios que tanto podem ter uma comunicação bem próximas uma das outras ou a longa distância. *Sinalização autócrina: produz sinais aos quais ela mesma responde. *Sinalização parácrina: moléculas sinalizadoras liberados no espaço extracelular e irão agir em outras células, em alvos distantes ou podem agir em células muito próximas. *Sinalização endócrina: sinalização de longa distância, no qual as células secretam suas moléculas sinalizadoras (hormônios) que será liberado na corrente sanguínea até chegar na célula alvo. Sinaliza insulina e glucagon. A insulina terá sinalização autócrina, parácrina e endócrina. Toda vez que tiver uma molécula sinalizadora liberada pela célula, ela será ligada a outra moléculalocalizada na membrana da célula chamada de receptor. *A insulina fará uma sinalização e precisará de um receptor, ou vários. *Uma vez que a célula se liga ao receptor será desencadeada uma via intracelular de transdução de sinal (Maneira pela qual a célula recebe um determinado tipo de sinalização e o transmite para diversos lugares). *A insulina pode alterar o metabolismo? Sim. - Exemplo, ela aumenta a síntese proteica. Alterações metabólicas (Captação de Glicose, Glicogênese e inibição da glicogenólise). - O receptor de insulina após traduzir o sinal e ocorrer uma mudança de conformação ativará uma atividade de tirosina quinase (fosforilação de quirosina uma tirosina que se auto fosforila). Após ser fosforilada, será atraída pelo receptor de insulina que irá fosforilar ela também. - O ciclo das pentoses fosfato é uma via que utiliza a glicose que foi absorvida do estado alimentado e eventualmente também usa a glicose da gliconeogênese, cujo papeis principais dessa via são: produção de NADPH e produção de pentoses (ácidos ribonucleicos e desoxiribonucleicos). Uma vez que direciona a glicose para a via glicose 6-fosfato começa a formar NADPH importante para manter a glutationa reduzida e transporta redutores para as vias biossintéticas (síntese de ácidos graxos). NADH importante para o metabolismo energético. Glutationa. A glutationa é importante para o nosso organismo, pois é utilizada em uma enzima chamada de glutationa peroxidase que faz a transformação da água oxigenada (um composto oxidante) para água. - A glutationa é um poderoso oxidante e nosso organismo precisa liberar ela via glutationa redutase (se não as nossas células podem sofrer danos oxidativos e perder sua função). Para evitar isso, possui a via das pentose fosfato-> Glutationa peroxidase utiliza NADPH para regenerar a glutationa reduzida na célula. - Via celular que não tem nenhum outro tipo de substrato energético além da glicose: eritrócitos (hemácias). A glicose 6-fosfato serve como substrato energético primário. E também precisa da via das pentoses fosfato. Hemácias transportam oxigênio e graças a presença do oxigênio pode formar espécies reativas/radicais de oxigênio. (são altamente suscetíveis à danos oxidativos perda de função). A via das pentoses fosfato serve para produzir NADPH que irá regenerar glutationa reduzida via glutationa redutase (evita o dano oxidativo). Deficiência na glicose 6-fosfato desidrogenase leva a um tipo de doença chamada favismo/anemia persistente durante a vida inteira. E principalmente episódios graves ao ingerir determinados alimentos ou fármacos que irão afetar ainda mais as hemácias por provocar dano oxidativo. Danos oxidativos nas hemácias sempre irão ocorrer. Síntese e Degradação do Glicogênio Os principais sítios de armazenamento de glicogênio são o músculo e o fígado. Nestes tecidos o glicogênio é armazenado na forma de grânulos, aonde estão presentes também as enzimas responsáveis pela sua metabolização. A fisiologia do músculo esquelético é diferente daquela do fígado, pois somente estoca glicogênio para satisfazer suas necessidades próprias, enquanto que o glicogênio armazenado pelo fígado é utilizado principalmente para manutenção dos níveis de glicose sanguíneos. A síntese e a degradação do glicogênio estão diretamente relacionadas à ação de duas enzimas, a glicogênio sintetase (síntese) e a glicogênio fosforilase (degradação), as quais estão sob a regulação dos hormônios insulina e glucagon. Síntese Após uma refeição rica em carboidratos e com a elevação da concentração da glicose sanguínea ocorre a liberação de insulina pelo pâncreas. No fígado e músculo, a insulina tem um efeito imediato, que é caracterizado pela ativação da enzima glicogênio sintetase, a qual converte o excesso de glicose livre em uma cadeia de glicose denominada glicogênio. A glicose circulante entra nas células hepáticas e musculares através do transportador de alta capacidade do tipo GLUT, sendo que a concentração elevada de glicose intracelular provoca a dissociação da hexoquinase da sua proteína nuclear reguladora. Uma vez ativa, a hexoquinase fosforila a glicose, formando glicose 6- fosfato, o que estimula a glicólise (nas células musculares) e fornece o material para a síntese do glicogênio. Essa síntese pode chegar até 10% do peso total do fígado. O glicogênio hepático serve como reservatório de glicose para os tecidos, quando a glicose da alimentação não está disponível (particularmente para o sistema nervoso central). Degradação Quando os níveis de glicose sanguínea diminuem, ocorre um aumento na secreção do hormônio glucagon, que tem a função principal de sinalizar a liberação de glicose para a circulação, proveniente da degradação do glicogênio hepático. O glucagon liga-se ao seu receptor de membrana nos hepatócitos e acarreta na ativação de uma enzima denominada PKA (Proteína Quinase A). Essa enzima, por sua vez, inativará por fosforilação a enzima glicogênio sintetase, bloqueando a síntese de glicogênio. A PKA também inativa a PFK-1 (fosfofruto quinase) reduzindo desta forma a glicólise. Nessa condição, o fígado produz glicose 6-fosfato pela quebra do glicogênio e por gliconeogênese, e cessa o emprego da glicose tanto para alimentar a via glicolítica como para a síntese do glicogênio, maximizando desta forma a quantidade de glicose que ele pode lançar na corrente sanguínea. A quebra do glicogênio requer uma reação de desramificação para fosforolisar as ligações glicosídicas dos resíduos de glicose, nos pontos ramificados da estrutura de glicogênio. A primeira reação é catalisada pela enzima glicogênio-fosforilase, a qual cliva as ligações (alfa 1-4) do glicogênio. Neste instante, moléculas de glicose 1-fosfato são liberadas. A enzima fosfoglicomutase pode converter a glicose 1- fosfatoemglicosefosfato (reação reversível). Assim, a glicose 6-fosfato pode ser disposta para a glicólise no músculo, ou para elevar a glicemia pelo fígado.
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