Papel do Fígado no Metabolismo

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Resumo Bioquímica 
Capítulo 30
Papel do Fígado no Metabolismo 
• O fígado tem um papel central no metabolismo ⟶ localização anatômica, funções 
bioquímicas;
• Recebe sangue venoso do intestino;
• Exerce papéis importantes no metabolismo de carboidrato, lipídio e aminoácido, na 
síntese e quebra de proteínas plasmáticas, e no armazenamento de vitaminas e 
metais;
• Função excretória: resíduos metabólicos ⟶ árvore biliar ⟶ duodeno ⟶ fezes;
• Um paciente com doença hepática grave tem: pigmentação amarela da pele 
(icterícia), abdome distendido com fluido (ascite), e pode estar confuso ou 
inconsciente (encefalopatia hepática);
•Fígado e metabolismo de 
carboidratos: 
- Manutenção da [ ] de glicose 
circulante: isso depende tanto de sua 
capacidade armazenar glicose como 
glicogênio, quanto de sintetizar 
glicose a partir da gliconeogênese; 
- O fígado possui glicose-6-fosfatase 
⟶ permite liberação de glicose livre 
para o sangue;
- Em estado de jejum, ele libera cerca 
de 9g de glicose para o sangue a 
cada hora, com o objetivo de manter 
a [ ] sanguínea de glicose;
- Os substratos para a gliconeogênse 
derivam do lactato liberado pela glicólise nos tecidos periféricos e da 
desaminação hepática de aminoácidos gerados por proteólise do músculo 
esquelético.
• Fígado e metabolismo proteico:
- Sintetiza a maioria das proteínas plasmáticas;
- Albumina ⟶ proteína mais abundante no sangue e é sintetizada exclusivamente 
pelo fígado;
- Produz vários fatores de coagulação como o fator I (fibrinogênio), II (protrombina) e o 
V, VII, IX, X, XII e XIII;
- Os fatores II, VII, IX, X são respondidos a vitamina K;
- O fígado também sintetiza a maior parte das globulinas 𝛼 e 𝛽 do plasma; suas [ ] 
plasmáticas mudam na doença hepática e na doença sistêmica - no último caso, 
essas mudanças formam uma parte da resposta de fase aguda.
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- A resposta de fase aguda engloba todas as alterações sistêmicas que ocorrem em 
resposta à infecção ou inflamação;
- O fígado sintetiza um número de proteínas de fase aguda: aquelas cuja [ ] 
plasmáticas se alteram em mais de 25% em uma semana de dano inflamatório ou 
infeccioso;
- Um suprimento substancial de aa é necessário como substrato para esse aumento 
na síntese proteica hepática, e esta é proveniente da proteólise do músculo 
esquelético. 
• Degradação proteica pelo sistema ubiquitina-proteasoma: 
- A ubiquitina marca proteínas intracelulares para a degradação pelo proteasoma;
- O turnover de proteínas hepáticas é altamente controlado ⟶ permite às vias 
metabólicas se adaptarem às mudanças das circunstâncias fisiológicas;
- As proteínas plasmáticas e os receptores de membrana são endocitados e então 
hidrolisados pelas proteases ácidas dentro dos lisossomos;
- As proteínas intracelulares são degradadas em estruturas conhecidas como 
proteasomas pelo sistema ubiquitina-proteasoma (UPS).
• O fígado é a principal fonte não eritrocítica da síntese do heme:
- É sintetizado da glicina e da succinil-coenzima A - se condensam para formar o 5-
aminolevulinato (5-ALA); catalisada pela 5-ALA sintase / etapa limitante;
- Subsequentemente, 2 5-ALA se condensam para formam o porfobilinogênio (PBG);
- Então, 4 PBG se combinam e posteriormente se ciclizam para produzir o 
uroporfirinogênio III, em seguida o coproporfirinogênio III;
- Uma série de descarboxilação e oxidação das cadeias laterais no uroporfirinogênio 
III produz a protoporfirina IX;
- Na etapa fina, o ferro 2+ é adicionado pela ferroquelatase à protoporfirina IX para 
formar o heme;
- O grupo heme controla a taxa de sua síntese através de inibição por feedback 
negativo da 5-ALA sintase.
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• Metabolismo da bilirrubina:
- Produto metabólico do heme;
- Cerca de 75% de toda a bilirrubina é derivada da hemoglobina de hemácias 
senescentes;
- A estrutura anelar do heme é clivada oxidativamente em biliverdina pela heme 
oxigenase - um citocromo P-450;
- A biliverdina é, então, reduzida enzimaticamente a bilirrubina.
• A bilirrubina é metabolizada pelos hepatócitos e excretada na bile:
- A biliverdina é hidrossolúvel, já a bilirrubina não;
- A bilirrubina, transportada no plasma ligada à albumina, tem de ser metabolizada 
adicionalmente antes da excreção;
- A captação hepática é feita por um carreador de membrana e pode ser inibida 
competitivamente por outros ânions inorgânicos;
- A hidrofobia da bilirrubina é aumentada por esterificação ⟶ conjugação; 
- A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel e pode ser secretada pelo hepatócito nos 
canalícelos biliares;
- A bilirrubina conjugada no intestino é catabolizada ⟶ estercobilinogênio 
(urobilinogênio fecal - é incolor) ⟶ estercobilina, por oxidação, e é colorida.
• Ácidos biliares e metabolismo do colesterol:
- Os ácidos biliares sao sintetizados nos hepatócitos e têm efeito semelhante ao 
detergente, solubilizando os lipídios biliares e emulsificando a gordura da dieta no 
intestino. A bile é também a única 
via de excreção do colesterol do 
organismo.
•Metabolismo de fármacos:
-O metabolismo hepático 
normalmente aumenta a hidrofobia 
dos fármacos e , portanto, a 
suscetibilidade de serem 
excretados pelos rins ou na bile;
-As enzimas envolvidas no 
metabolismo de fármacos têm 
baixa especificidade para o 
substrato ⟶ os sistemas 
hepáticos metabolizadores de 
fármacos precisam atuar em uma 
gama infinita de moléculas;
- O processo ocorre em duas fases:
1. Fase I: Adição de grupo polar ⟶ oxidação ou hidroxilação, catalisada pela família 
de oxidases citocromo P-450;
2. Fase II: Conjugação ⟶ As enzimas conjugam os grupos funcionais introduzidos 
nas reações da primeira fase mais frequentemente pela glicuronidação ou 
sulfação, e também acetilação e metilação.
- As enzimas citocromo P-450 são proteínas que contêm heme e que estão 
justapostas com a NADH: citocromo P-450 redutase;
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- Existem 12 famílias de genes do citocromo P-450, das quais três (CYP1, CYP2, 
CYP3) são responsáveis pela maior parte da fase I do metabolismo de fármacos;
- A síntese de citocromos P-450 é induzida por certos fármacos e outros agentes 
xenobióticos: isso aumenta a velocidade de reações da fase I;
- Os fármacos, então, formam um complexo estável com o citocromo P-450 e 
inibem o metabolismo de outros fármacos, que são normalmente substratos para 
aquele citocromo;
- Quando uma pessoa toma qualquer uma das substancias inibidoras, os 
substratos normais para o citocromo P-450 são metabolizados mais lentamente e 
seus níveis plasmáticos aumentam.
• A toxicidade medicamentosa pode 
ocorrer em todos os indivíduos expostos 
a uma [ ] suficiente de um fármaco 
específico;
• Toxicidade idiossincrática ⟶ quando um 
fármaco é tóxico para alguns em uma determinada [ ] e é tolerada pela maioria dos 
outros pacientes;
• O fármaco acetaminofeno (paracetamol), em excesso, é hepatotóxico;
• Em doses normais, ele é conjugado com o ácido glicurônico ou sulfato, que é então 
excretado pelos rins;
• Na overdose, a capacidade destas vias de conjugação é sobrecarregada e o 
acetaminofeno é oxidado pelo P-450 em N-acetil benzoquinoneimina (NABQI).
• Metabolismo do álcool ⟶ O etanol é oxidado no fígado pela álcool desidrogenasse 
(ADH), para formar acetaldeído ⟶ oxidado pela aldeído desidrogenase (ALDH) em 
acetato. A NAD+ é o cofator para ambas as oxidações, sendo reduzida a NADH. 
• A oxidação de etanol altera o potencial redox do hepatócito: Resulta numa razão 
aumentada entre NADH e o NAD+. Isso inibe a oxidação do lactato a pirulito, 
desenvolvendo acidose lática, inibe também a beta-oxidação de ácidos graxos e 
promove a síntese de triglicerídeos, seu excesso é depositadono fígado (esteatose 
hepática) e secretado no plasma como VLDL. 
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• Distúrbios Hepáticos:
- Doença hepatocelular: Hepatite (crônica ou aguda), cirrose.
- Doença colestática: coletasses (obstrução biliar).
- Icterícia: pré, pós ou intra-hepática.
- Pré: aumento na produção ou insuficiência hepática na captação de bilirrubina;
- Pós: obstrução da excreção biliar ;
- Intra:metabolismo hepático insuficiente ou secreção de bilirrubina
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