5 Antiulcerosos

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DISCIPLINA QUÍMICA DE FÁRMACOS
Profa.: Vanessa A. Otelo
profa_vanessaotelo@yahoo.com.br
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CCS - DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA
Natal/RN
1 Úlcera péptica
2 Fármacos antiúlcera
- Antagonistas de H2
- Antagonistas de H2 com atividade
prolongada
- Inibidores da bomba de prótons
“Úlceras pépticas são erosões na mucosa do estômago ou duodeno. A dor é
causada pela irritação da superfície gástrica por exposição ácida. Antes do
aparecimento de fármacos efetivos na década de 60, pacientes sofriam com
dores intensas e, se não tratada, podiam chegar a morte (Patrick, 2013).
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 
5ª ed. New York: Oxford. University Press, 2013.
1 2 3 
Definição
Lesões no estômago ou duodeno
com destruição da mucosa. Falta
de proteção ao suco gástrico
Causas
- Estresse, álcool e dieta
- Antiinflamatórios não esteróides
(aspirina)
- Helycobacter pylori
Tratamento
1. Antiácidos
2. Inibição da secreção
gástrica: anti-histamínicos
e inibidores de bomba de
prótons
3. Quimioterápicos
1 2 3 
- Enzimas digestivas e ácido clorídrico (HCl)
- HCl: secretado pela células parietais / Proteção: muco
Cck2
M3
H2
Parietal 
Cells
Stomach
Antrum
Stomach
Pyloric
Sphincter
oesophagus
Duodenum
Histamine
Acetylcholine
Gastrin
Proton pump
Receptors
Ion channel
cAMP
+
+
+
+
+
+
+ -H
HCl
Cl
bomba de
prótons
1 2 3 
cimetidina
Anos 60
- Primeiros exemplos de planejamento
racional de fármacos: não havia composto
líder e alvo molecular
- Foco pesquisa: composto-alvo histamina
- Bloqueio do receptor: poucos efeitos
- Sem sucesso por longo tempo. Por que
continuaram com a pesquisa?
Por que continuaram com a pesquisa?
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
1 2 3 
histamina
- Respostas alérgicas
- Vasodilatação
- Aumento da permeabilidade
- Contração musculatura lisa
- Liberação ácido clorídrico no estômago
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
- Sem efeitos sobre liberação
ácida gástrica
- Por que os pesquisadores
insistiram nas pesquisas
com anti-histamínicos?
 Diferentes receptores
H1 e H2
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
H1 Receptor H2 Receptor
NH3
HN
N
NH3
HN
N
cadeia flexível cadeia flexível
Agonistas H1 Agonistas H2
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Ajuste induzido diferente
NH3
HN
N
Histamina
Receptor (Inactive)
NH3
HN
N
Induced Fit - Receptor 'Switched on'
Receptor (Inactive)
NH2
HN
N
Extra 
Functionality
NH2
HN
N
Receptor (Inactive)
Tentativas...
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
NHR1R2
N
N
NHR1R2
HN
NR3
4-metilhistamina
impedimento 
estérico
Nα-guanilhistamina
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
grupo guanidina
histamina
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Antagonist
binding region
Região de ligação
do agonista
Região de ligação
do anel imidazólico
HN
N
NH3
Antagonist
binding region
Região de ligação
do agonista
NH3
HN
N
Região de ligação
do agonista
Região de ligação
do anel imidazólico
Antagonist
binding region
HN
N
NH
NH2
H2N
HN
N NH
H2N
NH2
Nα-guanilhistamina
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
S
HN
N
NH2
NH2
H
N
HN
N
NH2
X
derivado isotiouréia X = SCH3, CH3
S
HN
N
N
N
H
H
H H
O
O
Receptor
Interação forte
N
HN
N
N
X
H
H
O
O
H
Receptor
X=Me, SMe
Interação fraca
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Agonista parcial
Atividade antagonista aumentou
Agonista parcial
Atividade antagonista diminuiu
HN
N
N
H
NH2
NH2
Guanidine
Ponte 3C
HN
N
S NH2
NH2
Isothiourea
Ponte 3C
Aumento da cadeia alquílica:
HN
N
N NH
NH2
O O
H H
Receptor
Strong interaction
HN
N
S NH
NH2
O O
H
Receptor
Weak interaction
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
HN
N
N NH
X
H H
Agonistas parciais com boa atividade
antagonista (X= Me or SMe)HN
N
N NH
X
O O
H H
Receptor
X=NH2,SMe,Me
Interação forte
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Similaridades – planaridade, geometria, tamanho, polaridade, ligação deH
Diferenças- Tiouréia é neutra, enquanto que guanidina é básica e ionizada
Retira elétrons
neutro básico
•Região agonista polar: envolve interações iônicas e/ou ligações de hidrogênio
•Região antagonista polar: não requer interações iônicas. Ligação de H é
suficiente
Grupos tiouréia X guanidina
H
N NH2
S
R
tiouréia
H
N NH2
NH2
R
guanidina
- Objetivo: remover atividade agonista
- REA* histamina
- REA agonista parcial
- Burimamida: antagonista competitivo
de receptores H2 (fraco)
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
*REA: Relação Estrutura-Atividade
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
H
Anel imidazol
Estruturas e
Basicidade t
p
R
N
N
H
I
R
N
N
H
H
R
N
N
H
H
III
p
t
R
N
N
H
-H
II
Imidazole
pKa = 6.80
Histamine
pKa = 5.74
Ionisation = 3%
Burimamide
pKa = 7.25
Ionisation = 40%
retira elétrons doa elétrons
CH2CH2CH2CH2NHCSNHMe
HN
N
H
HN
N
CH2CH2NH3
HN
N
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Estratégia
Converter a cadeia lateral da burimamida em grupo retirador de elétrons
pKa = 6.25
Aumento da atividade antagonista
Imidazol não ionizado esta favorecido
HN
N
S
N
H
NHMe
S
Electron withdrawing
Thiaburimamide
Anel imidazol
Variando a basicidadeProcurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
HN
N
S
N
H
NHMe
S
Me
Electron donating
Metiamida
retirador de elétrons
HN
N
O
N
H
NHMe
S
Oxaburimamida
•  potência apesar do grupo retirador de elétrons
• Grupo éter menor e menos flexível / fraca lig. H
• Penalidade energética pela dessolvatação do oxigênio
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Menos ativo
- Menos ativo
- Sem atividade agonista
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
Menos ativo
- Menos ativo
- Sem atividade agonista
Procurando 
um líder
Líder em 
desenvolvimento
Desenvolvimento 
de agonista 
parcial para 
antagonista
Desenvolvimento 
da 
CIMETIDINA
cimetidina
- Derivado de cianoguanidina:
ANTAGONISTA DE H2
- Grandes número de vendas por anos
REA:
1. Cianoguanidina – bioisóstero da tioureia
NO2
Amino TautomerImino TautomerAmino Tautomer
IIIIII
N
RN NHMe
H CN
N
RHN NHMe
CN
N
RHN NMe
CNH
1 2 3 
cimetidina
• Inibição do citocromo p450 • Metabólitos
1 2 3 
Interação
estérica
Interação
estérica
Z,E
N
CN
N N
H
Me
R
H
N
CN
N N
H
Me
H
R
E,E
E,Z
N
N N
Me
H
H
R
NC
N
CN
N N
Me
H
R
H
Z,Z
Receptor
E,Z
O
N
N N
Me
H
H
R
NC
O
X
X
N
N N
Me
H
H
R
NC
Receptor
1 2 3 
X
X
N
N N
Me
H
H
R
NC
Receptor
• Mais hidrofílico e 
altamente solvatado
Derivado nitro pirrol
• Mais hidrofóbico e 
amina planar
DESSOLVATAÇÃO:
R G
H
O
H
H
O
H
H
O
H
R Gdessolvatação
penalidade energética
R G
ligação
energia liberada
1 2 3 
TEORIA DA DESSOLVATAÇÃO:
Log (activity) = 2.0 log P + 7.4
NCN
NHMeHN
HN NHMe
SNNO2
NHMeHN
NH2
NNO2
S
NH2HN
HN NH2
NCN
O
NHMeHN
HN NH2
O
HN
N
H
N
O
HN
N
N
H
O
HN
..
.
.
.
..
.
.
.
-0.6-1.0-1.4-1.8
log P of HZ
log (Act)
6.0
5.0
4.0
oximetidina
anel isocitosina
1 2 3 
• E se substituir o “N” imino da cimetidina por um “C” não polar?
• Derivados:
▪ Mais hidrofílico
▪ Manteve atividade da cimetidina
▪ Mais lipofílico
▪ Menor atividade
1 2 3 
• Teoria do momento dipolo
30o

Ideal dipole
orientation
Observed dipole
orientation
H
N N
X
R H
cianoguanidina isocitosina imidazolinona nitropirrol nitrocetemina
C
ranitidina
- Menos efeitos adversos e 100 vezes mais
potentecimetidina
ranitidina
Barreiro, E.J.; Fraga, CAM. Quim. Nova, 28, S53-S63, 2005.
1 2 3 
- 1981 pela GSK
- $7 bilhões em 10 anos
Importante para atividade
Enxofre
- Substituição metileno:
perda atividade
- Próximo anel: perda
atividade
Furano
- Anéis mais lipofílico: redução atividade
- Substituição 2,5
Pode ser substituído
- Substituição C3 e C4 furano
1 2 3 
famotidina
- 30 vezes mais potente que a cimetidina
REA:
1. Sulfonamida: não é essencial; substituição do
S por CH2  aumenta atividade
2. Cadeia: atividade ótima: 4 a 5 carbonos;
adição de anel aromático
3. Substuição orto no anel heterocíclico: queda
atividade
4. 03 dos 04 “H” guanidina: importantes para
atividade
anel 2-
guanidinotiazol
1 2 3 
R = NH2 – lamitidina
R = CH2OH – loxtidina
- Substituições:
1. furano por fenila
2. Grupo diamina  piperidina
- 5-10 vezes mais potentes; ação mais longa
- Tóxicos!!
ranitidina
1 2 3 
Recepetores H2 e antagonistas de H2
- Receptor H2: secreção gástrica
- Bom alvo?
- Fármacos principais: cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina
1 2 3 
1 2 3
Bomba de prótons
- H+/K+ - ATPase
- Não interefe fluxo íons cloreto
Lumen of the stomach
Proton pump
Receptors
Ion channels
Cck2H2
M3
ATP ADP + Pi
Canaliculus
H+ +K
HCl
Cl
-
- Ligam-se ao resíduo 
de cisteína e inibem 
irreversivelmente a 
bomba
- Vantagem?
omeprazol
Blockbuster indústria 
farmacêutica
pyri di ne
met hyl sul f i nyl
' l i nker'
benzami dazol e
Pantoprazole
H
N
N
OCHF2
S
O
N
OMeMeO
Rabeprazole
Na
N
N
S
O
N
MeO
MeO
Lansoprazole
H
N
N
S
O
N
MeO
F3C
Omeprazole
H
N
N
OMe
S
O
N
MeMeO
Me
metilsulfinil benzamidazol
piridina
pantoprazol
rabeprazol
lansoprazol omeprazol
1 2 3
1 2 3
H+
N
N OMe
S
O
N
Me
OMe
Me
H
H
N
MeMeO
Me
S
N
N
OMe
Pyridinium sulphenamide structure
-H2O
H+
H
N
N
OMe
S
O
N
Me
OMe
Me
H
NH
N
OMe
H
N
S
O
Me Me
OMe
Spiro intermediate
-H+
N
N
OMe
N
S OH
MeMeO
Me
H
Sulphenic acid intermediate
H
HS
Proton
pump
N
MeMeO
Me
NH
N
OMe
S S
Proton
pump
omeprazol
Poucos efeitos adversos
- Alvo
- Local de ação
- Concentração de fármaco no local
de ação
- Ativação rápida
- Ação rápida
- Sem ação pH neutro
1 2 3
1 2 3
•Originalmente antiviral
•Inibia a secreção do suco gástrico
•Toxicidade hepatica
N
NH2
S
CMN 131
N S
N
H
N
H 77/67
•Inibe a secreção do suco gástrico
•Anel pirimidina e ponte –SCH2 são importantes
para atividade
1 2 3
N S
N
H
N
H 124/26
benzimidazole
pyridine
piridina
benzimidazol
•  atividade devido ao anel
benzimidazol
N S
N
H
NO
Timoprazoletimoprazol
• Piridinil metil sulfinil benzimidazol
• Formado pelo metabolism de H124/26
• Inibe a captação de “I” pela glândula
tireóide
1 2 3
• Potente efeito anti-secretório
N S
N
H
NO
Picoprazole
CO2Me
Me
Mepicoprazol
N S
N
H
NO CO2Me
Me
MeMeO
Me
H 159/69
N
MeMeO
Me R
N
MeMeO
Me R
N
MeMeO
Me R
N
MeMeO
Me R
• Quimicamente lábil
1 2 3
N S
N
H
NO CO2Me
Me
MeMeO
Me
H 159/69
• Variação dos substituintes com objetivo de obter fármaco mais
potente,  estabilidade química, acessibilidade sintética
Omeprazole
H
N
N
OMe
S
O
N
MeMeO
Me
omeprazol
AstraZeneca
1988
Muito obrigada!!