Bioquímica Básica (12)

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BIOQUÍMICA
Profª Drª SANDRA MARIA SILVEIRA DENADAI
2008
UNIDADE XI 
METABOLISMO DE LIPÍDIOS
INTRODUÇÃO
¾ Lipídios
9 moléculas orgânicas hidrófobas;
9 ésteres de ácidos graxos;
9 geralmente são compartimentalizados -
associados à membrana ou como gotículas de 
triacilglicerol nos adipócitos;
9 transportados por proteínas - partículas 
lipoprotéicas ou lipoproteínas. 
IMPORTÂNCIA BIOMÉDICA
¾ Ácido fitânico (ramificado) - síndrome de Refsum.
¾ Ácidos graxos essenciais – ácido linoléico (ω-6) e 
ácido linolênico (ω-3), ácido araquidônico – essencial 
na deficiência de ácido linoléico (precursor).
¾ Deficiência ou desequilíbrio do metabolismo –
aterosclerose e obesidade. 
¾ Inanição e diabetes mellitus (aumento da lipólise) –
aumenta cetogênese (cetoacidose) – morte.
¾ Alteração no transporte – hipercolesterolemia.
¾ Deficiência de carnitina ou enzimas (hipoglicemia) -
gliconeogênese dependente.
DIGESTÃO
¾ Adulto ingere 60 a 150 g de lipídios/dia - 90% 
triacilglicerol + colesterol, ésteres de colesterila, 
fosfolipídios e ácidos graxos livres - FFA ou AGs.
¾ Boca e estômago
9 boca - não ocorre;
9 hidrólise estomacal - lipase resistente ao pH ácido 
(lipase lingual) – digestão inicia-se no estômago 
(pequenas quantidades) - lenta e pouco eficiente 
pela não emulsificação lipídica, os lipídios progridem 
praticamente intactos até o intestino delgado.
Intestino delgado
¾ Emulsificação - sais biliares - detergentes biológicos (micelas -
grupos hidrófobos removidos do contato com a água) -
solubilizam TAGs, PLs, AGs e colesterol – degradação pela 
lipase pancreática.
¾ Sintetizados pelo fígado e excretados na bile - reabsorvidos pelo intestino (co-
transporte de Na+-ácido biliar) - mecanismo de excreção do colesterol.
Vander, Sherman & Luciano, 1997Micela
¾ Digestão 
9 Lipase pancreática - retira preferencialmente os ácidos 
graxos na posição 1 e 3 dos TAGs→ 2-MAGs + AG.
9 Colesterol esterase - degrada ésteres de colesterol em 
colesterol livre + ácido graxo. 
Triacilglicerol
Éster de colesterol
¾ Digestão
9 fosfolipase A2 – pró-enzima (ativada no intestino 
pela tripsina) – fosfolipídios → lisofosfolipídio + AGs ; 
9 fosfolipase A1 - AGs + glicerolfosforilsubstituinte -
excretado ou degradado e absorvido.
No adulto um vestígio de lipases lingual 
hidrolisa triacilgliceróis em pequeníssima 
quantidade.
No estômago dos recém nascidos, graças ao 
pH neutro, ocorre digestão de lipídios. 
Estômago
Não ocorre
Boca
Porções de fosfolipídios e glicolipídios
não digeridos.
Pâncreas
Secreção de lipase
pancreática e colipase.
Triacilgliceróis (TG) mais que 90% 
Fosfolipídios (PL)
Glicolipídios (GL) 
Colesterol ( C ) 
Ésteres de colesterol (CE) 
Vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K)
60 - 150 
g/dia
Vesícula
biliar
Armazenamento e 
secreção da bile.
Solubilização e hidrólise de AGs, MAGs, 
colesterol da dieta (30-40%), vitaminas 
lipossolúveis e AG essenciais.
Captação de lipídios, ressíntese de TAGs
e ésteres de colesterol, formação do 
quilomícron.
Reabsorção de 
sais biliares.
1 a 2 g de colesterol e 
7 a 22 g de lecitina 
são secretados no 
lúmem do intestino 
delgado como 
constituintes da bile.
Intestino 
delgado
Pâncreas
Colecistoquinina
Estômago
diminui a motílidade
gástrica
estimula a liberação, a partir de 
células exócrinas do pâncreas, de 
um suco rico em enzimas digestivas+
Lipases, 
esterases e 
sais
+estimula a liberação
de um suco rico em
sais, pricipalmente o 
bicarbonato.
Bicarbonato e 
outros sais Secretina
A presença de 
lipídios e proteínas 
parcialmente 
digeridas na porção 
superior do 
intestino delgado 
estimula glândulas 
presentes na 
mucosa intestinal
Vesícula
biliar
estimula a contração
da vesícula
liberando a bile no 
intestino
Sais biliares
+
Secretina
sangue Colecistoquinina
Células da mucosa do jejuno e duodeno inferior produzem hormônios
O pH baixo estimula o 
pâncreas
R
E
G
U
L
A
Ç
Ã
O
H
O
R
M
O
N
A
L
ABSORÇÃO
¾ AGs de cadeia longa + colesterol livre + 2-MAG + 
substâncias lipossolúveis + sais biliares (micelas) –
absorvidos (AGs de cadeia curta e média absorvidos 
livremente - tratamento da má-absorção lipídica).
¾ Micelas - transporta lipídios do lúmen para o interior 
da célula (difusão passiva) - ausência de sais biliares 
(absorção de TGs reduzida).
¾ Não são absorvidos - pequena parte metabolizada 
por bactérias e restante excretado nas fezes 
(esteatorréia). 
As micelas são 
atacadas por lipases de 
vários tipos, e seus 
produtos: MAGs, 
colesterol livre e AGs
são transportados 
através das membranas 
dos enterócitos
No citosol, proteínas ligantes de 
ácidos graxos de cadeia longa 
fazem o transporte. Estes, 
atravessam a membrana do retículo 
endoplasmático, no interior do qual 
são reesterificados.
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H
O
H
H O
H
H O
H
H O
H
HO
H
HO
H
H O
ABSORÇÃO
¾ Célula intestinal
9 ressíntese de TAG e éster de colesterila;
9 formação dos quilomícrons (quilo = suco) - TAGs + 
PL + ApoB-48 - linfa.
9 AGs de cadeia média - sangue portal, sem 
modificação;
9 AGs de cadeia longa - transportados para o RE
ligado a proteína de ligação de ácidos graxos -
convertidos em TAG.
Aciltransferase Aciltransferase
R2-C–O-CH 
CH2O R1
CH2O R3
O
CoA
CoA
C - O
O ATP AMP + PPi
Acil-CoA sintase
Aciltransferase
CoA
Retículo 
endoplasmático 
liso do enterócito
Aminoácidos
CoA
Retículo
endoplasmático
rugoso do 
enterócito
C–O-CH 
CH2OH 
CH2OH 
O
Acil-CoA graxo
R–C–O–SCoA
O
Aciltransferase
CoA
Aciltransferase
CoA
Aciltransferase
Álcool
R2-C–O-CH 
CH2O R1
CH2OH 
O
H-C
CH
H-C
H
H
C R1O
C R2O
O
OP-O
O
O
O
Álcool
Apoproteína B-48
Transferase, 
sintase, etc
R-C-
O
O
HO
Monoacilglicerol
Diacilglicerol
Triacilglicerol
Ácido graxo
Glicerol fosfato
Lisofosfatidato Fosfatidato
Fosfolipídio
Quilomícron
H-C
CH
H-C
H
H
CO
CO
O
OP-O
O
O
O
R1
R2
H-C
C-H
H-C
H
H
CO
O
O
P-O
O
O
O
R1
H-C
C-H
H-C
H
H
OH
OH
-PO
IntestinalIntestinal
cellcell
FFAFFA
MicellesMicelles
Bile acidsBile acids
LiverLiver
CholesterolCholesterol
FFAFFA
ChylomicronsChylomicrons
Digest foodDigest food
ƒƒ CholesterylCholesteryl esterester
ƒƒ CholesterolCholesterol
FFAFFA
Free cholesterolFree cholesterol
BloodBlood
LymphaticLymphatic
channelschannels
VLDLVLDL
http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?q=chylomicrons
Pâncreas
Vesícula
biliar
Lipídio em excesso
nas fezes
(ESTEATORRÉIA)
Bile
Células
mucosas
intestinais
Células
defeituosas
Lipídios da dieta
Suco
pancreático
A má absorção de lipídios, resulta em
uma perda de vitaminas lipossolúveis
(A, D, E e K) e AG essenciais. 
Má absorção lipídica
Obstrução do trato biliar, interrompendo
a circulação entero hepática.
Fibrose cística - defeito na bomba de 
cloreto - secreções espessas.
Disfunção hepática severa, comprometendo
a síntese de ácidos e sais biliares.
DESTINO DOS LIPÍDIOS DA DIETA
¾ TAGs - transportados nos quilomícrons do intestino 
para o fígado, tecido adiposo, músculo esquelético, 
coração e outros órgãos - membranas celulares.
¾ Músculo esquelético e tecido adiposo - lipase
lipoprotéica que degrada TAGs – AGs + glicerol;
9 armazenados - TAGs – tecido adiposo; 
9 degradados- AGs (energia) e glicerol (DHAP -
glicólise ou gliconeogênese).
¾ Quilomícrons remanescente – ésteres de colesterila
+ PLs + proteínas + algum TAG – captados pelo 
fígado, receptores para ApoB-48 e E – reciclados. 
Ácidos graxos são oxidados -
obtenção de energia ou
reesterificado e armazenado
Miócito ou
adipócito
Ácidos graxos
livres entram nas
células
Na parede dos 
vasos a 
lipoproteína lipase, 
sintetizada nos
tecidos adjacentes, 
é ativada pela
apoC-II presente
no quilomícron e 
quebra
triacilglicerol
liberando ácidos
graxos e glicerol
Quilomicrons se 
movem através
do sistema
linfático até o 
ducto torácico
onde são
despejados na
corrente
sangüínea
DESTINO DOS LIPÍDIOS DA DIETA
Lipoproteína
lipase
Proteína
transmembrana
VLDL ou
Quilomícron
Quilomícron remanescente, contendo 10% dos 
triglicerídios, colesterol esterificado e ApoE é 
liberado no sangue e endocitado pelo
hepatócito para ser digerida.
A maioria dos triglicerídios contidos no 
interior do quilomícron (80-90%) é 
hidrolisada junto os glicerofosfatídios da 
superfície. Fosfolipídios e ApoC, são 
transferidos para a HDL.
C -
I I
C
-
I I
I
B-48
A
p
o
E
TRANSPORTE DE LIPÍDIOS
¾ AGs são distribuídos, a partir do local de absorção, 
síntese ou armazenamento, para os tecidos.
¾ Transporte é integrado ao de outros lipídios (colesterol) 
– proteínas específicas (lipoproteínas plasmáticas –
lipídios + apolipoproteínas). 
¾ Lipoproteínas - sintetizadas na mucosa intestinal e 
fígado e classificadas pela densidade (baixa densidade -
ricas em lipídios e pobres em proteínas).
¾ Apolipoproteínas - componente estrutural das 
partículas, sítio de reconhecimento para receptores da 
superfície celular e ativadores ou coenzimas para as 
enzimas envolvidas no metabolismo. 
LIPOPROTEÍNAS
¾ Quilomícrons - maior diâmetro e menor densidade, 
sintetizadas no intestino - TAGs da dieta + ApoB-48 + 
ApoE + ApoC-III.
¾ VLDL (lipoproteína de densidade muito baixa) 
ApoB-100 + ApoA-I + ApoC-II + TAGs (síntese 
hepática - transporte de TAGs para os tecidos 
periféricos). 
¾ LDL (lipoproteína de baixa densidade) - rica em 
colesteril-linoleato + ApoB-100 (fornece colesterol aos 
tecidos periféricos – receptores para a ApoB-100) –
alteração - aumenta colesterol sangüíneo 
(aterosclerose). 
LIPOPROTEÍNAS
¾ HDL (lipoproteína de alta densidade) - rica em 
fosfolipídios e colesterol + ApoA-I (nível aumenta na 
ingestão moderada de álcool) + ApoC-II + ApoE.
9 reservatório circulante de ApoC-II;
9 remove e esterifica colesterol livre dos tecidos 
extra-hepáticos;
9 transfere éster de colesterila à VLDL e LDL -
trocando-os por TAGs;
9 transporta éster de colesterila até o fígado - HDL 
degradada e colesterol liberado;
9 nível plasmático de HDL inversamente relacionado 
a incidência de aterosclerose coronariana.
HDL
Transporte de lipídios
TG da 
dieta
HDL
Quilomicra
A p o
 C e
 A p o
 E
A p o C
Tecidos Extra 
hepáticos
Ácidos Graxos
GlicerolÁcidos Graxos 
e Colesterol
Quilomicra
Quilomicra
L i n f a
Transporte de lipídios
VLDL
HDL
A p o C 
A p o E
Ácidos 
Graxos
Glicerol
Apo C
Ácidos Graxos e 
Colesterol
Ácidos Graxos e 
Colesterol
Ácidos Graxos e 
Colesterol
IDL
LDL
VLDL
LIPOPROTEÍNAS
¾ Lipoproteína(a) é uma partícula que, quando 
presente em grandes quantidade no plasma, 
aumenta o risco de doença coronariana.
9 semelhante às partículas de LDL (Apo(a) + 
ApoB-100) - 80% dos aminoácidos são idênticos 
aos do plasminogênio (precursor da protease 
sangüínea - degrada a fibrina);
9 acredita-se que a lipoproteína(a) pode retardar a 
degradação dos coágulos sangüíneos que 
provocam o ataque cardíaco e causam 
aterosclerose.
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS
Visão geral
¾ AGs - forma livre (tecidos é baixo e na corrente 
sangüínea aumenta no jejum) ou como triacilgliceróis
(TAGs). 
¾ AGs da dieta são armazenados no tecido adiposo 
(TAGs - principal reserva de combustível), 
transportado como lipoproteína e nos tecidos produz 
energia (CO2 + H2O + 9kcal/g). 
¾ AGs precursores de glicolipídios, fosfolipídios, 
esfingolipídios, prostaglandinas e ésteres de 
colesterol. 
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS
¾ AGs armazenados – quando a reserva de 
glicogênio hepático estiver baixa ocorre a mobilização 
de gordura (liberação hidrolítica de ácidos graxos e 
glicerol dos TAGs do tecido adiposo).
¾ Lipase hormônio sensível (AGs dos C1 ou C3) -
ativada pelo glucagon e epinefrina (fígado –
fosforilada) e insulina e glicose – inibem.
¾ Lipases específicas para MAG e DAG removem os 
AGs restantes. 
M
O
B
I
L
I
Z
A
Ç
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O
D
E
L
I
P
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D
I
O
S
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS
¾ Destino do glicerol - síntese de TAGs (dieta) ou 
gliconeogênese ou glicólise (armazenado). 
¾ Destino dos ácidos graxos – AGs de cadeia longa 
transportados pela albumina sérica (cadeia curta e 
média são solúveis) – energia (cérebro e outros 
tecidos nervosos, eritrócitos e medula adrenal – não).
¾ β-oxidação de ácidos graxos - principal via 
catabólica dos AGs→ acetil-CoA (mitocôndria).
METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS
¾ Transporte de ácidos graxos à mitocôndria 
9 AGs são ativados (acilação ATP-dependente);
9 acil-CoA não atravessam a membrana mitocondrial
interna – lançadeira da carnitina;
9 célula separa os pools de CoA citosólico
(biossíntese) e mitocondrial (degradação oxidativa do 
piruvato, aminoácidos e ácidos graxos), e os pools de 
ATP e NAD; 
9 carnitina aciltransferase I regula a entrada de AGs
na mitocôndria e a oxidação.
citosol
Matriz mitocondrial
Ácido graxoÁcido graxo
AcilAcil CoACoA
AcilAcil adenilatoadenilato
ATP
+Pi PiPPi H2O
TranslocaseTranslocase
CarnitinaCarnitina AcilAcil carnitinacarnitina
CarnitinaCarnitina AcilAcil carnitinacarnitina
CoA
AcilAcil CoACoA
CoA
CoA-SH
AMP + H+
CarnitinaCarnitina acilacil tranferasetranferase II
CarnitinaCarnitina acilacil tranferasetranferase IIII
AcilAcil--CoACoA
sintetasesintetase
Os ácidos graxos ligam-se a CoA no espaço intermembranas e são transportados 
até a matriz mitocondrial através do sistema transportador acil-carnitina.
β-OXIDAÇÃO
Ácido 
Palmítico
Espaço intracelular
Gasto de 2 ATP Carnitina
acil-transferase
Acil-CoA
Início da 
beta-oxidação
NADHFADH2
AcCoA
Produzido:
2 átomos 
de C
β-
O
X
I
D
A
Ç
Ã
O
Oxidação
de
Ácidos
Graxos
Insaturados
OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 
¾ Saturado de cadeia com número ímpar de carbono 
- mesmas etapas que os ácidos graxos com número 
par de átomos de C - três carbonos finais formam 
propionil-CoA (degradação de Val, Leu e Ile.
¾ α-oxidação
9 plantas, e cérebro e fígado de mamíferos;
9 degradar ácido fitânico – (16:0 - CH33,7,11,15) -
carbono β bloqueado (leite e derivados);
9 Síndrome de Refsum – deficiência enzimática 
(desmielinizante).
clorofila (hidrólise) → fitol
Oxidação
de
Ácidos
Graxos
Insaturados
α
O
X
I
D
A
Ç
Ã
O
Lipólise
Acetil-CoA8 
FADH27 NADH7 
Rendimento do ácido palmítico: Ác. Palmítico a Acil-CoA = -2
Beta Oxidação = 35
Ciclo do Ácido Cítrico = 96
Saldo 
129 
ATPs
Fonte de NADPH
reação do malato e via 
das pentoses fosfato
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
¾ Acetil-CoA e malonil-CoA – doadores de 
carbonos e NADPH – agente redutor.
¾ Malonil-CoA é sintetizado a partir do acetil-CoA;
¾ Ocorre no citosol às expensas de ATP.
¾ Exige a participação de um complexo 
enzimático denominado Sintase/Sintetase de 
Ácidos Graxos.
Palmitato (16C) é convertidoem ácidos graxos de cadeia 
longa e insaturados por 
alongases e dessaturases -
RE.
Prostaglandinas, leucotrienos, 
prostaciclinas e troboxanos
Balanço Energético da 
Síntese de Ácidos Graxos
¾ A reação global:
8 Acetil-CoA + 14 NADPH + 14 H+ + 7 ATP Æ
Ácido Palmítico (16C) + 14 NADP+ + 7 ADP 
+ 7 Pi + 7 H2O
¾ Todos os carbonos vieram do malonil-CoA com 
exceção dos 2 carbonos doados pelo acetil-CoA no 
início da síntese.
SÍNTESE DE OUTROS ÁCIDOS PELA SINTETASE
¾ Ácidos de cadeia curta e média (até 12C) -
glândulas mamárias - ligação com a enzima é 
quebrada por tioesterases-hormônio-sensível.
¾ Ácidos de cadeia ramificada - raros em animais 
superiores (ceras – glândulas sebáceas) –
metilmalonil-CoA (substrato).
¾ Redução a álcoois - fosfolipídios (plasmogênios) -
desidrogenases.
¾ Hidroxilação - β-hidroxilação de AGs de cadeia 
longa (SNC – mielina) - ácido lignocérico (24C) →
ácido cerebrônico (oxidases - O2, NADPH e NADH) 
coordenada com a biossíntese de esfingolipídios.
Relação entre a Relação entre a ββ--oxidação e a síntese de ácidos graxosoxidação e a síntese de ácidos graxos
METABOLISMO DE TRIACILGLICEROL
¾ Armazenamento - tecido adiposo (principal 
reserva de energia mobilizado quando o organismo 
necessita de combustível) e fígado (pouco 
armazenado – exportado pela VLDL – tecidos).
¾ Síntese de glicerol-fosfato - fígado e tecido 
adiposo.
¾ Síntese de triacilglicerol – principalmente no 
tecido adiposo (armazenamento). 
¾ Degradação de triacilglicerol – lipase lipoprotéica.
Fígado: sítio primário da síntese de 
ácido graxo, triacilglicerol e colesterol
Glicose
Dihidroxiacetona fosfato
NADH
NAD+
Glicerol fosfato
desidrogenase
ADP
ATP
Glicerol
Glicerol
quinase
Glicerol
fosfato
(no fígado)
Piruvato
Acetil-CoA
(n)Malonil-
CoA
Palmitoil-CoA
Outros
ác graxos
Fosfolipídios, 
Esfingolipídios, 
Triacilgliceróis e 
Ésteres de colesterol
Colesterol
Ácidos graxos
e colesterol
Glicose-6-
fosfato
DIETA
Triose fosfato isomerase
Triacilglicerol
Fosfolipídio
REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE TRIACILGLICEROL
Glucagon (tecido adiposo - baixa ingestão 
calórica) e epinefrina (músculo - atividade 
física) - estimulam a degradação de 
triacilgliceróis via lipases intracelulares
CETOGÊNESE
¾ Fígado (mitocôndria) - excesso de acetil-CoA -
oxidação dos AGs ou piruvato - acetoacetato, β-
hidroxibutirato e acetona. 
¾ Combustível para os tecidos periféricos (coração e 
músculo esquelético) e cérebro (inanição ou desvios 
metabólicos). 
¾ Metabolismo normal (pequena quantidade) -
privação alimentar ou diabetes (síntese é acelerada e 
níveis sangüíneos aumentam – cetonemia, cetonúria
e odor de acetona no hálito).
¾ Excesso - excretado na urina (sais de sódio), 
desidratação, acidose sangüínea, coma e morte.
Não encontrado no fígado 
C
E
T
O
G
Ê
N
E
S
E
Corpos 
cetônicos
como fonte 
de energia
ou 
tioforase
colesterol
METABOLISMO DO COLESTEROL
¾ Biossíntese - fígado, intestino, córtex adrenal, 
ovários, testículos e placenta
9 citosólica – acetil-CoA e NADPH;
9 regulação da síntese de colesterol - βOH-βCH3-
glutaril-CoA redutase (HMG-CoA redutase).
¾ Degradação - colesterol esterase (AMPc – libera 
o AG) e tromboxanos (inibem a adenil ciclase – ↓
AMPc). 
SínteseSíntese
dede
ColesterolColesterol
2 NADPH
NADPH
NADPH + O2
3 ATP
¾ Degradação - colesterol esterase (AMPc – ativa 
liberando o AG) e tromboxanos (inibem a adenil
ciclase – ↓ AMPc). 
¾Esterificação – acil-CoA-colesterol-aciltransferase
(ACAT).
LDLLDL--ColesterolColesterol
Ácidos graxos
Degradação de Fosfolipídios
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES
¾ Prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos
(like-hormônios).
¾ Produzidos na maioria dos tecidos e agem 
localmente - degradadas no local de síntese e não 
são armazenadas em quantidade apreciável.
¾ Síntese – araquidonato (precursor - liberado dos 
fosfolipídeos de membrana – fosfolipase A2).
COX 2 (induzível) – estimulada por citocinas, endotoxina, 
fatores de crescimento, promotores de tumor 
e inibida por corticosteróides (celecoxibe, rofecoxibe.
COX 2 (induzível) – estimulada por citocinas, endotoxina, fatores de crescimento, 
promotores de tumor e inibida por corticosteróides (celecoxibe, rofecoxibe).
Aspirina (irrev.)
Fenilbutazona (irrev.)
Indometacina
- COX 1
Corticosteróides (cortisol)-