ANEMIA FALCIFORME

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ANEMIA FALCIFORME
É uma condição hereditária de transmissão autossômica recessiva. Não se trata apenas do afoiçamento de hemácias levando à hemólise e à oclusão microvascular! Ocorre também inflamação sistêmica, com disfunção endotelial crônica afetando vasos de TODOS OS CALIBRES, além de hipercoagulabilidade. 
Genética
Ocorre a substituição do ácido glutâmico pela valina, na posição 6 da cadeia de β-globina, criando a hemoglobina S. Somente aqueles que são homozigotos para o gene βS (isto é, os dois alelos são do tipo βS) desenvolvem a “doença” anemia falciforme. Indivíduos que herdam apenas uma cópia do βS em associação a outro alelo qualquer possuem o que se chama de “variante falcêmica” (heterozigotos para o gene βS).
A elevada prevalência do βS em certas populações é explicada pelo processo de seleção natural. 
Os portadores de anemia falciforme (Bs/Bs) tem maior chance de morrer de malária apesar de terem somente a Hbs, porque possuem asplenia (perda da função do baço), isto exacerba sua taxa básica de hemólise quando são acometidos por malária.
Epidemiologia
1 a cada 600 nascimentos na população de negros norte-americanos apresenta homozigose HbSS (“anemia falciforme”), enquanto 1 a cada 400 possui alguma “variante falcêmica”. A anemia falciforme incide em 1 a cada 500 nascimentos na Bahia, 1 a cada 1.200 no Rio de Janeiro e 1 a cada 8.000 no Rio Grande do Sul.
Fisiopatologia 
● Características físico-químicas da hemoglobina S:
BAIXA SOLUBILIDADE - A troca do ácido glutâmico pela valina resulta em perda de eletronegatividade e ganho de hidrofobicidade, o que gera uma tendência à autoagregação e formação de polímeros de hemoglobina S (perda de solubilidade), alterando o formato da célula (afoiçamento). Os polímeros de HbS não carreiam oxigênio. No portador de anemia falciforme, o afoiçamento de hemácias acontece de forma espontânea em graus variáveis, mas sabemos que ele se torna extremamente exacerbado devido: (1)hipóxia; (2)acidose; (3)desidratação celular. A hipóxia transforma a oxi-HbS em desoxi-HbS, que possui “limiar de solubilidade” muito abaixo da CHCM (na anemia falciforme varia entre 23-50 g/dl). A acidose reduz a afinidade da hemoglobina pelo oxigênio, logo, há mais desoxi-HbS e quanto mais desoxi-HbS dentro da célula, maior a taxa de polimerização. A desidratação celular favorece a polimerização por aumentar a CHCM, assim, a concentração de desoxi-HbS também aumenta, ultrapassando seu limiar de solubilidade.
*Uma vez resolvidos tais fatores, os polímeros de HbS se desfazem e as hemácias podem retomar seu formato original (mas às vezes isso não acontece, gerando as chamadas Irreversibly Sickled Cells, ou ISC).
O efeito da HbF (hemoglobina fetal) sobre a polimerização da HbS é relacionado à sua alta afinidade pelo oxigênio; logo, quanto mais HbF dentro da hemácia, maior a quantidade de oxigênio, reduzindo a formação de polímeros de HbS e o afoiçamento de hemácias.
INSTABILIDADE MOLECULAR - A HbS tende a sofrer oxidação com mais facilidade do que a hemoglobina normal. Sua taxa de auto-oxidação espontânea moderadamente alta (cerca de 40%). Ao contato com os fosfolipídeos da membrana celular, a oxidação aumenta em 340%, levando à formação de macromoléculas “desnaturadas” compostas por fragmentos de globina, ferro e fosfolipídeos! Tais produtos são gerados incessantemente, e permanecem “ancorados” na face interna da membrana (o que acarreta uma série de prejuízos). 
● Consequências para a Hemácia:
Ocorre um curioso fenômeno secundário à instabilidade dessa hemoglobina mutante: o aumento no estresse oxidativo intracelular. Um excesso de reações oxidativas acontece o tempo todo dentro das hemácias do falcêmico, independentemente da polimerização da HbS, ou seja, TODAS as células vermelhas no sangue de um falcêmico apresentam níveis aumentados de estresse oxidativo, mesmo quando não afoiçadas.
A membrana plasmática sofre dano cumulativo, levando à formação de microvesículas na superfície, as quais se destacam para a corrente circulatória. A fluidez da membrana também é comprometida, o que faz com que muitas hemácias não consigam sair do estado afoiçado mesmo quando os polímeros de HbS se desfazem, gerando as chamadas ISC. Entre 7-30 dias, a célula pode se tornar tão frágil que ocorre lise osmótica ou mecânica no próprio compartimento intravascular. 
O transporte iônico é afetado, sendo o resultado final a desidratação celular, já que a entrada de cálcio no citoplasma ativa um canal transmembrana, que induz a perda de K+ e água para o extracelular. As hemácias desidratadas se afoiçam com mais facilidade, além de serem mais viscosas, o que cria um ciclo vicioso de afoiçamento e desidratação celular progressiva.
As modificações antigênicas na membrana, como a agregação da proteína banda 3, que estimula autoanticorpos anti-banda 3 a opsonizar a superfície da hemácia, aumentando a eritrofagocitose no sistema reticuloendotelial.
● Consequências para o Organismo:
Os dois mecanismos básicos de hemólise acontecem ao mesmo tempo na anemia falciforme, a hemólise intravascular e extravascular.
Hemólise intravascular - Quando as hemácias falcêmicas são destruídas no interior da corrente circulatória, ocorre liberação de seus conteúdos para o sangue. A hemoglobina S e as moléculas “desnaturadas” existentes nessas células provocam uma disfunção endotelial. Uma das principais consequências observadas é a depleção do óxido nítrico, uma substância com propriedades vasodilatadoras, antitrombóticas e anti-inflamatórias. Além disso, os conteúdos das hemácias também estimulam células da imunidade inata, como macrófagos e monócitos, a produzir e secretar citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e interleucinas, gerando uma inflamação sistêmica crônica, que por sua vez potencializa a disfunção endotelial. Gera leucocitose e elevação de marcadores de fase aguda, sendo o falcêmico é um paciente constantemente “inflamado”. O endotélio acaba sendo difusamente comprometido. Sobrevém um processo de hiperplasia e fibrose na parede dos vasos de maior calibre, com obstrução progressiva do lúmem, e a inflamação sistêmica crônica produz ainda hipercoagulabilidade, facilitando o surgimento de tromboses. Isso explica o fenômeno da vaso-oclusão capilar que caracteriza as crises falcêmicas agudas, já a lesão crônica da parede vascular, em associação à hipercoagulabilidade, explica a vasculopatia macroscópica.
Vaso-oclusão capilar – A aguda justifica as crises álgicas, mas sabe-se que ela também ocorre de forma crônica em baixa escala, levando à disfunção orgânica lentamente progressiva. Ocorre a adesão de hemácias ao endotélio das vênulas pós-capilares, lentificando o fluxo sanguíneo local e a impactação e empilhamento de hemácias a montante, inicialmente as ISC (mais viscosas e menos deformáveis) e posteriormente hemácias não afoiçadas. A estase sanguínea subsequente produz hipóxia e acidose, o que faz o afoiçamento se generalizar criando a obstrução microvascular propriamente dita, que culmina em isquemia tecidual. A isquemia tecidual evidentemente irá produzir focos de necrose nos órgãos envolvidos e também estimula a disfunção endotelial sistêmica. 
Manifestações Clínicas 
A anemia falciforme se manifesta essencialmente como um quadro de hemólise crônica associado a múltiplas disfunções orgânicas progressivas. A maioria dos pacientes apresenta uma evolução pontuada por crises álgicas recorrentes (crises vaso-oclusivas), que se iniciam a partir do momento em que os níveis de HbF começam a se reduzir. 
Os principais “órgãos-alvo” da doença são baço, ossos, rins, cérebro, pulmões, pele e coração. A expectativa de vida é em torno de 42 anos para os homens e 48 anos para as mulheres.
Crise Álgica: A dor aguda é o sintoma inicial da AF em > 25% dos casos, e representa o principal motivo que leva esses doentes a procurar auxílio médico. A intensidade e a frequência das crises álgicas são amplamente variáveis, cerca de 1/3 dos falcêmicos raramente apresenta uma crise álgica importante, ao passo que1/3 interna por este motivo de duas a seis vezes/ano, e o 1/3 restante interna > 6 vezes/ano. A dor pode ser desencadeada por fatores como frio, desidratação, infecções, estresse emocional ou menstruação e geralmente incide na região dorso-lombar, tórax, extremidades e abdome.
Em crianças com menos de dois anos de idade a primeira crise álgica costuma ser a síndrome mão-pé (dactilite falcêmica). Ocorrem dor e edema nas extremidades, em consequência à isquemia/infarto dos pequenos ossos das mãos e pés.
Utiliza-se para alívio da dor AINEs, paracetamol, dipirona e opioides devem ser prescritos a intervalos regulares (e não apenas como “SOS”) de maneira sequencial e aditiva.
Dor Crônica: Na maioria das vezes, os portadores de AF que se queixam de dor crônica possuem fraturas vertebrais, osteonecrose da cabeça do fêmur e/ ou úmero, úlceras cutâneas persistentes. 
Para estes pacientes o uso de analgésicos a longo prazo está indicado, lançando mão de morfina oral de liberação prolongada, antidepressivos tricíclicos em baixas doses e certos agentes anticonvulsivantes (ex.: gabapentina, pregabalina).
Crises Anêmicas: Devido à meia-vida extremamente curta de suas hemácias (média de 17 dias, bem abaixo do valor normal de 120 dias), a produção eritrocitária da medula óssea se aproxima de sua capacidade máxima. Logo, qualquer distúrbio que interfira nos componentes dessa resposta adaptativa pode desencadear episódios de súbito agravamento da anemia que acarretam risco imediato à vida.
CRISE APLÁSICA - Caracterizada por uma interrupção transitória na proliferação dos precursores eritrocitários na medula óssea, havendo queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada de reticulocitopenia. Em crianças, a causa mais comum é a infecção pelo Parvovírus B19 e em adultos as infecções por pneumococo, Salmonella, outros estreptococos e o vírus Epstein-Barr.
CRISE MEGALOBLÁSTICA - Caracterizada por uma queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento do VCM (macrocitose). Costuma ser causada pelo rápido esgotamento das reservas endógenas de folato, que duram poucos dias nos estados hemolíticos crônicos. 
CRISES DE “SEQUESTRO” - obstrução aguda da rede de drenagem microvenular de determinados órgãos, em consequência à vaso-oclusão local, culminando em represamento de sangue no interior do órgão (que acaba funcionando como uma verdadeira “esponja” de sangue). O órgão mais frequentemente acometido é o baço, devido à maior propensão ao afoiçamento de hemácias nos cordões esplênicos. O que caracteriza o “sequestro” é a queda súbita nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento da reticulocitose e costuma haver também plaquetopenia, e o paciente pode apresentar sinais de hipovolemia. 
Só acontece nos primeiros anos de vida, menores de cinco anos, pois após esse período, a maioria dos pacientes já completou o processo de autoesplenectomia, secundário à destruição do parênquima esplênico em decorrência de múltiplos infartos teciduais cumulativos.
CRISES HIPER-HEMOLÍTICAS - Reação hemolítica tardia: alguns pacientes, após hemotransfusões, desenvolvem aloanticorpos contra antígenos de grupos sanguíneos menores (Kell, Duffy, Kidd); mas, esses anticorpos podem desaparecer da circulação com o tempo, sendo novamente produzidos diante da reexposição ao sangue incompatível, o que culmina em uma queda inexplicada dos níveis de Hb + aumento do LDH + aumento da bilirrubina indireta + diminuição da haptoglobina + hemoglobinúria (indicativos de hemólise intravascular).
Infecções: Uma vez que falcêmicos possuem uma imunodeficiência significativa (devido ao hipoesplenismo ou asplenia), não conseguem remover bactérias que atingem a circulação sistêmica, além de uma queda na capacidade de sintetizar e secretar opsoninas. Dessa forma, todo episódio de febre > 38,5 nestes pacientes deve ser abordado como um caso de bacteremia pelo pneumococo até que prove o contrário.
Conduta: hospitalização + ATB empírica (ceftriaxona/vancomicina) após coleta de culturas 
Complicações cardíacas: Cardiomegalia, causada pelo estado anêmico que é compensado por aumento do DC, resultando em dilatação das câmaras cardíacas, que causa cardiomegalia e sopros de regurgitação mitral e tricúspide.
Complicações pulmonares:
STA (SÍNDROME TORÁCICA AGUDA) - dor torácica, febre, tosse, dispneia, opacidade no RX tórax, queda da Hb; causada por vaso-oclusão capilar pulmonar (embolia pulmonar gordurosa após necrose de MO) e infecção.
Tratamento: analgesia + O2 + ATB empírica ou hemotransfusão (objetiva Hb = 10, Ht = 30%, HbS < 30%).
HIPERTENSÃO PULMONAR - Encontrada em até 60% dos falcêmicos adultos. Depleção do NO endotelial secundário à hemólise intravascular contínua – recomenda-se ecocardiograma transtorácico anual.
Complicações neurológicas 
AVE ISQUÊMICO - ocorre por oclusão trombótica de um grande vaso intracerebral devido à disfunção endotelial crônica; a vaso-oclusão na microcirculação cerebral pode levar ao surgimento de microinfartos “silenciosos” do parênquima, fazendo com que os indivíduos apresentem déficit cognitivo progressivo – mais comum em crianças até 6 anos.
AVE HEMORRÁGICO - ocorre por ruptura de aneurismas causados pelo “enfraquecimento” da parede vascular associado à disfunção endotelial crônica, oclusão falcêmica de vasa-vasorum e estresse mecânico mediado pelo fluxo sanguíneo turbulento – mais comum em adultos.
Tratamento: hemotransfusão (objetivo HbS < 30%).
Complicações hepatobiliares: a excreção continua e elevada de bilirrubina leva à formação de cálculos biliares.
Complicações genitourinárias: Insuficiência renal terminal, já que o rim é extremamente suscetível a complicações devido às reduzidas tensões de O2, ph ácido e alta tensão osmótica, facilitando a ocorrência de falcização e o surgimento de múltiplos infartos teciduais que comprometem suas estruturas (como o túbulo coletor responsável por concentrar a urina) levando à hematúria e hispotenúria (inabilidade de concentrar urina).
Tratamento: repouso + hidratação + analgésicos + hemotransfusão (objetiva Hbs < 30%).
Complicações oftalmológicas: Anormalidades na conjuntiva, infartos orbitários, hemorragia retiniana, retinopatia proliferativa – resulta de lesões oclusivas arteriolares que levam a microaneurismas e proliferação neovascular colateral.
Complicações osteoarticulares: Deformidades ósseas ocorrem devido à expansão da MO (em resposta à hemólise).
Tratamento: analgésicos + repouso + redução de carga no membro.
Manifestações cutâneas: Úlceras crônicas costumam ser bilaterais e predominam sobre as eminencias maleolares. Tratamento: higiene + ATB + repouso.
Complicações obstétricas:
ABORTO ESPONTÂNEO - ocorre devido à lesões microvasculares na placenta causadas pelas hemácias falcizadas.
RETARDO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO - causado por desnutrição > a anemia materna promove diminuição do fluxo sanguíneo na região placentária, causando déficit de crescimento da membrana placentário; hipóxia > episódios frequentes de vaso-oclusão obstruem arteríolas deciduais promovendo hipoperfusão e hipóxia da membrana placentária.
INFECÇÕES URINÁRIAS - aumenta frequência de prematuridade e RN pequeno para idade gestacional.
ANEMIA - durante o 3º trimestre, há redução dos níveis de Hb (normal), mas essa redução pode ser agravada por deficiência de folato, infecções, crises aplásicas ou acentuação da hemólise.
Diagnóstico
Hemograma: Alterações típicas de anemia hemolítica crônica 
Anemia normocítica e normocrômica 
Hemoglobina baixa (6-10) 
Hematócrito baixo (18-30%) 
CHCM normal 
Reticulocitose (3-15%) 
Hiperbilirrubinemia indireta 
LDH aumentado 
Haptoglobina aumentada 
VCM alto – devido à reticulocitose 
Trombocitose – devido à inflamação 
Leucocitose com desvio à esquerda – devido à inflamação 
PCR aumentada 
Esfregaço de sangue periférico: 
Hemácias irreversivelmente afoiçadas (drepanócitos) 
Policromasia – indicativo de reticulocitose 
Corpúsculos de Howell-Jolly – sinal de asplenia 
Hemáciasem alvo – indicio de hemoglobinopatia (leptócitos) 
*Em RN poucas células falcizadas podem ser observadas, devido à elevada porcentagem de HbF; após o 1 ano de vida, as células falcizadas tornam-se mais evidentes, assim como as manifestações clínicas.
Eletroforese de hemoglobina: confirma o diagnóstico. O “perfil de distribuição” das hemoglobinas encontradas permite o diagnóstico diferencial entre anemia falciforme e as principais variantes falcêmicas.
Tratamento 
Acompanhamento por um Hematologista (solicitação de exames anualmente) 
Suplementação com ácido fólico (5mg/dia) – devido à hiperplasia eritropoética 
Hidroxiureia – aumenta os níveis de HbF 
Vacinação contra pneumococo + Uso profilático de Penicilina (2-3 meses pelo menos até os 5 anos) 
Tratamento das crises dolorosas vaso-oclusivas: procurar e tratar fator desencadeante + hidratação endovenosa + analgésico 
*Hidratação: diminui viscosidade do sangue facilitando sua passagem pelo baço.
Hemotransfusão: Simples: crise de sequestro, crise aplásica – restaura massa sanguínea circulante e garante oferta de O2 adequada aos tecidos (o objetivo é Ht 30% e Hb até 10g/dl).
Substituição: AVE, hipóxia com STA e priapismo – reduz viscosidade que poderia ser causada por elevação do Ht (o objetivo é HbS < 30%).
Quelante de ferro – devido à hemocromatose (ferritina > 2.000) secundária às hemotransfusões repetitivas 
Transplante de MO – única chance de cura 
Na urgência: 
Crise álgica > Analgesia + O2 + Hidratação EV rigorosa (depois de excluir STA com RX tórax) > Não respondeu > AINES > Não respondeu > Tramadol EV ou codeína > Não respondeu > Opioide 
 Crise de sequestro esplênico > Hemotransfusão > Não respondeu > Esplenectomia.
Teste do pezinho 
Deve ser realizado entre o 3º-7º dia de vida 
Não dá diagnóstico!
Teste do pezinho > presença de HbS > pede eletroforese dos pais pra ver se é AF ou TF 
Rastreia: a. Fenilcetonúria: medida de fenilalanina no sangue 
b. Hipotireoidismo congênito: medida do TSH ou T4 e TSH 
c. Doença falciforme e outras hemoglobinopatias: eletroforese de hemoglobina 
d. Fibrose cística: medida de tripsina imunorreativa em sangue 
e. Hiperplasia adrenal congênita: dosagem da 17-OH-progesterona no sangue 
f. Deficiência de Biotinidase: dosagem da atividade da enzima biotinidase no sangue 
g. Toxoplasmose 
h. Deficiência de glicose-6-fosfato 
Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Doença Falciforme, 2016 - Ministério da Saúde.
Tratado de Hematologia - Zago