Genética do Câncer

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Anaeliza dos Santos Oliveira
Carine Ferreira Lopes
Priscilla Larissa Silva Pires
Drielly Mendes Alexandre
Genética 
do
 Câncer
Introdução
Mais da metade da população terá câncer;
> pessoas idosas > número de câncer;
Câncer: influência ambiental + alterações genéticas;
Crescimento celular incontrolado neoplasia/tumor.
Introdução 
Eventos-chave:
Sinais adicionais de crescimento;
Falha na resposta aos sinais de inibição ao crescimento;
Invalidação do processo de apoptose;
- Angiogênese para suprir a nova massa celular.
Introdução
Estado maligno do tumor - metástase;
A classificação do tumor se dá de acordo com seu local de origem;
Tumor monoclonal;
Carcinogênese.
Causas do Câncer
Considerações genéticas:
- Alterações genéticas nos sistema regulatórios das células são a base primária para a carcinogênese;
- A maioria dos eventos genéticos que levam ao câncer ocorrem nas células somáticas do individuo;
- Mutações em linhagens germinativas;
- Mutações em linhagens germinativas.
Causas do Câncer
Considerações ambientais:
As mutações podem ser ocasionadas por fatores ambientais;
A exposição a agentes ambientais podem alterar o risco individual de câncer;
Estudo de populações semelhantes com diferentes estilos de vida;
O ambiente vai influenciar cada individuo de forma diferente, assim como os genes;
 Combinação do fator ambiental e genético.
Genes de Câncer
Controle genético do crescimento celular e da diferenciação:
 
- Os cânceres se formam quando emerge um clone de células que perdeu os controles normais sobre o crescimento e a diferenciação;
 
- Um componente da regulação celular é mediado por sinais externos que chegam até a célula através de fatores de crescimento, produzido por outra célula;
 
- Cada fator de crescimento interage com receptores de fatores de crescimento específicos localizados na superfície celular. A ligação do fator de crescimento ao receptor ativa moléculas que enviam mensagens para o núcleo celular(transdução de sinal);
 
- Estas moléculas de transdução incluem cinases protéicas, que podem alterar a atividade de proteínas marcando-as em sítios específicos com uma molécula de fosfato.
Controle genético do crescimento e da diferenciação celular:
- O estágio final da transdução de sinal é a regulação da transcrição de o DNA no núcleo . Os componentes interagem com fatores de transcrição nucleares que regulam a atividade de genes específicos cujos produtos proteicos podem influenciar o crescimento celular e a proliferação;
 
- Depois de vários ciclos de divisão celular, as células recebem sinais que as dizem para pararem o crescimento e se diferenciarem em células especializadas. Os sinais serão introduzidos até o núcleo da célula receptora;
 
- Uma célula cancerosa pode emitir a partir de uma população de células em crescimento por meio do acúmulo de mutações nestes genes regulatórios.
 
 
Genes de Câncer
Genes de câncer herdado versus gene somaticamente alterado: 
 
- Na forma genética do retinoblastoma um indivíduo afetado geralmente tem um dos pais afetados e existe 50% de chance da transmissão genética para cada um dos filhos;
- O retinoblastoma herdado é geralmente bilateral( afetando ambos os olhos), enquanto o retinoblastoma esporádico afeta um único olho (unilateral);
 
- Uma das mutações alteraria o gene do retinoblastoma ; se isto acontecesse na linhagem germinativa , estaria presente em todas as células de uma criança que tivesse recebido o alelo mutante.
Genes de Câncer
Genes de câncer herdado versus gene somaticamente alterado: 
- A segunda mutação seria adicional, um evento genético não-específico em uma célula já alterada;
 
- Essas hipóteses de Knudson é conhecida como o “modelo de carcinogênese de dois eventos” (two- hit);
 
- A criança que desenvolvesse o retinoblastoma por esta via de dois eventos somáticos improvavelmente desenvolveria mais de um tumor;
 
- O indivíduo que herdasse o gene mutante do retinoblastoma, no entanto precisaria somente de um único evento genético adicional em um retinoblastoma para que um clone tumoral se desenvolvesse. 
Genes de Câncer
Genes que normalmente inibem a proliferação celular (supressores de tumor);
Genes que ativam a proliferação (oncogenes);
Genes que participam no reparo de DNA.
Principais Classes de Genes de Câncer
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor: 
A segunda mutação poderia afetar a função de um gene distinto do gene do retinoblastoma, e a presença de dois genes mutantes na mesma célula resultaria no tumor;
O segundo evento poderia inativar ou alterar a cópia restante (normal) do gene do retinoblastoma.
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor: 
Mutações herdadas são alelos dominantes no nível do indivíduo, mas são alelos recessivos no nível da célula;
Normalmente bloqueiam a proliferação celular incontrolada que pode levar a o câncer.
Principais Classes de Genes de Câncer
Principais Classes de Genes de Câncer
Genes Supressores de Tumor:
- As mutações de perda de função em RB1 podem levar à inativação permanente;
- Sem este freio no ciclo celular, a célula progride por meio de inúmeras divisões incontroláveis;
- Mutações com perda de função em outros fatores inibitórios também podem levar ao ciclo celular desregulado.
Principais Classes de Genes de Câncer
Oncogenes:
A maioria dos genes se origina de proto-oncogenes;
 mutação
Proto-oncogenese oncogenese;
Quando uma célula prossegue de crescimento regulado para desregulado, a célula é dita transformada;
Oncogeneses são tipicamente ativados por mutações de ganho de função;
Mutações em oncogenes na linhagem germinativa que causam síndromes de câncer herdadas são incomuns.
Principais Classes de Genes de Câncer
Principais Classes de Genes de Câncer
Retrovírus:
Tipo de vírus com RNA capazes de transcrever RNA em DNA utilizando transcriptase reversa;
Estes retrovírus carregam para a célula versões alteradas de determinados genes promotores de crescimento; 
Em um ciclo anterior de infecção, um retrovírus pode ter incorporado um oncogenese mutado a partir do genoma de seu hospedeiro;
Quando o retrovírus invade uma nova célula, ele pode transferir o oncogene para o genoma de seu hospedeiro, transformando, assim, a célula.
Principais Classes de Genes de Câncer
Alterações Genéticas e Imortalidade de Células Cancerosas:
Limitação intrínseca da célula para o número de divisões celulares permitidas para cada célula;
50 a 70 divisões mitóticas – células senescente;
A cada vez que a célula se divide, os telômeros dos cromossomos se encurtam ligeiramente porque a DNA polimerase não pode replicar as pontas dos cromossomos;
As células tumorais superam o processo ativando o gene que codifica a telomerase; a ativação dessa enzima é parte de um processo que permite a célula tumoral continuar se dividir sem o obstáculo do encurtamento do telômero.
Principais Classes de Genes de Câncer
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Quando não identificadas por comportamento bioquímico, os genes tornam-se candidatos a investigações baseadas em Mapeamento Gênico e Detecção de Mutações em pacientes;
Esse mapeamento é realizado de duas formas: 
	- Mapeamento de ligação em família
	- Perdas cromossômicas frequentes associadas a genes 	 supressores de tumor;
As regiões cromossômicas herdadas em tumores são apontadas pelo exame de uma série de marcadores polimórficos intimamente ligados na região e pela perda da heterozigose no DNA.
Neurofibromatose tipo 1:
O gene responsável por NF1 foi mapeado no cromossomo 17q por ligação em família e identificado através de translocação e mutações de ponto em pacientes;
- Herança de uma mutação em um alelo NF1 contribui para o desenvolvimento de neurofibromas
e manchas café-au-lait.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Gene TP53:
Mutações somáticas no gene TP53 ocorrem em mais de 50 tipos de câncer diferentes, incluindo os de bexiga, mama, cérebro, cólon, esôfago, etc;
Substâncias carcinogênicas podem induzir mutações específicas em TP53;
- Gene de grande importância médica.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Síndrome de Li-Fraumeni (LFS):
- Câncer herdado, sendo transmitido de maneira autossômica dominante;
- Envolve carcinomas de mama e de cólon, sarcoma de tecidos moles, osteossarcomas, tumores de cérebro, leucemia e carcinomas adrenocorticais;
- 75% dos casos são causados por mutação no gene TP53, o restante ocorre por em outro gene supressor de tumor, o CHK2.
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Identificação de Genes de Câncer Herdados
Gene da Polipose Adenomatosa Familiar (APC):
- Caracterizada pelo aparecimento inicial de mais de 100 pólipos adenomatosos no cólon;
- Inicialmente localizado no mapa do braço longo do cromossomo 5 por análise de ligação em família;
- Gene supressor de tumor;
- Influenciado por fatores genéticos e ambientais.
Gene da Polipose Adenomatosa Familiar (APC):
- Teste de Proteína Truncada;
- Síndrome Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada, caracterizada por 10 a 20 pólipos adenomatosos;
- O tratamento do câncer colorretal geralmente envolve resseção cirúrgica do cólon;
- É recomendado uma colonoscopia anual em indivíduos com predisposição genética a partir dos 12 anos de idade.
Identificação de Genes de Câncer Herdados