Alguns insights atuais sobre o estresse oxidativo 2 (1)

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Alguns insights atuais sobre o estresse oxidativo 
 
 
Z. ĎURAČKOVÁ1 
 1Instituto de Química Médica, Bioquímica e Bioquímica Clínica, Faculdade de Medicina, 
Universidade Comenius, Bratislava, Eslováquia 
 
Recebido em 2 de julho de 2009 Aceito em 12 de novembro de 2009 On-line em 20 de 
novembro de 2009 
 
 
Resumo: 
 O estresse oxidativo é um fenômeno associado a mecanismos patogenéticos de várias 
doenças, incluindo aterosclerose, doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer e 
Parkinson, câncer, diabetes mellitus, doenças inflamatórias, bem como doenças psicológicas 
ou processos de envelhecimento. O estresse oxidativo é definido como um desequilíbrio entre 
a produção de radicais livres e metabólitos reativos, os chamados oxidantes, e sua eliminação 
por mecanismos de proteção, denominados sistemas antioxidantes. Este desequilíbrio leva ao 
dano de importantes biomoléculas e órgãos com potencial impacto em todo o organismo. Os 
processos oxidativo e antioxidante estão associados à transferência de elétrons que 
influenciam o estado redox das células e do organismo. O estado redox alterado estimula ou 
inibe as atividades de várias proteínas sinalizadoras, resultando em uma capacidade alterada 
das vias de sinal de influenciar o destino das células. Atualmente, a opinião de que o estresse 
oxidativo nem sempre é prejudicial foi aceita. Dependendo do tipo de oxidantes, intensidade e 
tempo de desequilíbrio redox, assim como do tipo de células, o estresse oxidativo pode 
desempenhar um papel na regulação de outros processos importantes através da modulação 
de vias de sinalização, influenciando a síntese de enzimas antioxidantes, processos de reparo, 
inflamação, apoptose e proliferação celular e, portanto, processos de malignidade. A 
administração imprudente de antioxidantes pode, portanto, ter um impacto negativo no 
organismo. 
 
Palavras-chave: Metabólitos reativos • Antioxidantes • Estresse oxidativo • Estresse redox • 
Sinalização 
 
 
Autor correspondente: 
 Z. Ďuračková, Instituto de Química Médica, Bioquímica e Bioquímica Clínica, Faculdade de 
Medicina, Universidade Comenius, Sasinkova 2, 813 72 Bratislava, Eslováquia. 
 E-mail: zdenka.durackova@fmed.uniba.sk 
 
O estresse oxidativo (OS) é um fenômeno associado à ação de radicais livres e metabólitos 
reativos no organismo. Os radicais livres participam de um grande número de reações 
subsequentes (Fig. 1), nas quais outros metabólitos muito reativos são formados. São 
derivados de moléculas de radicais básicos, como radical aniônico superóxido, superóxido O2-, 
ou óxido nítrico (nitróxido) NO (doravante NÃO). Metabólitos recém-formados têm uma 
grande capacidade oxidativa e são frequentemente mais reativos que suas moléculas 
maternas. Tais metabolitos incluem e. o radical hidroxila mais reativo, HO, ou moléculas não 
radicais, como peróxido de hidrogênio, oxigênio singlete, peroxinitrito ou ácido hipocloroso 
(Ďuračková 2008). 
 
 Fig. 1. Associação mútua entre radicais livres e seus metabólitos reativos. 
 Interesse no significado biológico dos radicais livres (FR) e seus metabólitos reativos (RM) 
 
As espécies denominadas espécies reativas de oxigênio (ROS) remontam aos anos 80 do século 
passado. Os radicais livres e RM têm sido considerados como tendo apenas funções negativas 
no organismo, especialmente quando produzidos em grandes quantidades, no local errado, na 
presença de íons de metais de transição que catalisam reações radicais e quando a proteção 
do organismo contra seu efeito tóxico falha (Ďuračková et al. 1999). Os radicais livres e RM 
têm funções duplas. A função positiva está associada, e. com processos reprodutivos. Os 
radicais livres desempenham um papel insubstituível na fagocitose como um dos sistemas 
microbicidas significativos, ou em várias reacções bioquímicas, p. reações de hidroxilação, 
carboxilação ou peroxidação, ou na redução de ribonucleotídeos. Atualmente, presume-se que 
FR e RM tenham atividades biomoduladoras importantes e uma capacidade regulatória nos 
processos de transdução de sinais durante a transdução de informações intercelulares. Uma 
vez que sob condições fisiológicas é necessário um certo nível de FR e RM, a supressão 
completa da formação de FR não seria benéfica (Ďuračková et al. 1999). Para combater a 
produção excessiva de FR e RM, o organismo construiu sistemas e mecanismos de proteção 
contra seus efeitos tóxicos. A proteção do organismo é organizada em três níveis: (a) Sistemas 
que previnem a formação de FR, tais como inibidores de enzimas que catalisam a formação de 
FR. Tais enzimas incluem e. superóxido de xantina oxidase, que pode ser inibido por alopurinol, 
ou agentes quelantes que retêm íons de metais de transição e eliminam sua atividade 
catalítica durante a produção de FR. (b) Quando esses sistemas protetores primários são 
insuficientes e FR ou RM já foram formados, seqüestradores e caçadores de FR entram em 
ação e eliminam a alta reatividade de FR transformando-os em metabólitos não-tóxicos e não-
tóxicos. Estes compostos são chamados antioxidantes e impedem a oxidação de 
biologicamentemoléculas importantes por FR ou RM. (c) Se a proteção do organismo falhar 
neste nível, os sistemas de reparo reconhecerão as moléculas comprometidas e as 
decomporão, como no caso de proteinases em proteínas modificadas oxidativamente, lipases 
em lipídios lesionados oxidativamente ou sistemas de reparo de DNA em bases de DNA 
modificadas ( Ďuračková 1998). Tanto os compostos endógenos e exógenos de peso molecular 
elevado como os de baixo peso molecular pertencem a antioxidantes (Tabela 1). Os 
antioxidantes de alto peso molecular incluem as enzimas superóxido dismutase, catalase e 
glutationa peroxidase e não enzima antioxidantes incluem proteínas como a albumina, 
proteína de transporte para íons de ferro, transferrina e várias metalotioneínas. Antioxidantes 
de baixo peso molecular compreendem compostos hidrilos e lipoficos produzidos no 
organismo (antioxidantes endenos), e. ácido úrico, ácido lipóico ou glutationa e ubiquinol 
(coenzima reduzida Q). O organismo obtém antioxidantes exógenos dos alimentos, e. vitamina 
C, vitamina E, e também compostos de estrutura polifenólica sintetizada em plantas, incluindo 
flavonóides (Ďuračková 2008). A condição quando o equilíbrio entre a produção de FR e RM, 
por um lado, e a proteção antioxidante do organismo, por outro, é perturbada e causa danos 
ao organismo, é geralmente denotada como estresse oxidativo (Štípek et al. 2000, Halliwell e 
Whiteman 2004). Apesar do fato de que esse termo tenha sido usado comumente também em 
periódicos profissionais de renome, é importante perceber que ele não está completamente 
correto. A oxidação nunca prossegue sozinha, a redução deve ser o seu parceiro químico. 
Portanto, um termo mais preciso para esse fenômeno deve ser "estresse redox" (Ďuračková 
2007). O estresse redox / estresse oxidativo é um processo muito complicado e complexo (Fig. 
2). Seu impacto sobre o organismo depende do tipo de oxidante, do local e da intensidade de 
sua produção, da composição e atividades de vários antioxidantes e da capacidade dos 
sistemas de reparo (Ďuračková 2007). O estresse oxidativo tem sido associado a várias 
doenças, como aterosclerose e doenças cardiovasculares (Racek et al., 1995; Pechá et al., 
2003; Ballinger, 2005; Cherubini et al., 2005), doenças neurodegenerativas. 
Tabela 1. Os antioxidantes endógenos e exógenos mais importantes. 
 
Antioxidantes endógenos e exógenos Alto peso molecular Baixo peso molecular 
• Superóxido dismutase • Ácido úrico • Glutationa peroxidase • Ácido ascórbico • Catalase • 
Albumina • Transferrina • Metalotioneínas 
 • Ácidolipóico • Glutationa • Tocoferol (vitamina E) • Ubiquinol • Flavonóides 
(Aruoma et al. 2007), tais como as doenças de Alzheimer e Parkinson, diabetes mellitus 
(Muchová 1999, Muchová et al. 1999) e síndrome metabólica, doenças de pele e tumor 
(Klaunig e Kamendulis 2004, Valko et al. 2006, Ghaffari 2008), mas também deficiências 
psíquicas, como esquisofrenia ou TDAH (atenção e hiperatividade) (Chovanová et al. 2006, 
Trebatická et al. 2006, Dvořáková et al. 2007). Mesmo processos fisiológicos como o 
envelhecimento têm sido associados à ação de FR e RM e de antioxidantes. Como mencionado 
acima, sob certas circunstâncias FR e RM são necessárias para o funcionamento adequado de 
alguns sistemas, mas por outro lado, se forem produzidos em grandes quantidades, podem se 
tornar prejudiciais ao organismo. FR e RM podem desempenhar um duplo papel no organismo, 
um positivo e um negativo. Um exemplo típico da dupla função do FR é uma molécula de 
nitróxido. O NO é formado a partir da arginina pela ação da NO-sintase (NOS) (Pryor et al. 
2006). Ninguém duvida do papel positivo do NO presente em baixas concentrações (fmol) e 
produzido pela NOS constitutiva, p. durante processos vasodilatadores (eNOS) ou durante a 
transmissão de impulsos nervosos (nNOS). Em concentrações mais altas (nmol), quando o NO 
é produzido pela ação catalítica da NOS indutível (iNOS) (Fig. 3), o NO pode causar danos às 
proteínas, lipídios e DNA diretamente ou após a reação com o superóxido, levando à formação 
do anion peroxinitrito muito reativo (nitroperóxido) ONOO- (Akyol et al. 2004, Halliwell e 
Whiteman 2004, Knott e Bossy-Wetzel 2009). Da mesma forma como NO, também outro FR 
tem funções duplas. Por exemplo, o superóxido ou o peróxido de hidrogênio em baixas 
concentrações exercem efeitos positivos sobre a proliferação celular e a sobrevivência através 
da regulação do sinal. 
 
 Fig. 2. Associação mútua entre oxidantes e antioxidantes. NOS - NO-sintase ROS - espécies 
reativas de oxigênio CAT - catalase SOD - superóxido dismutase GPx - glutationa peroxidase 
GST - glutationa S-transferase UA - ácido úrico GSH - glutationa reduzida 
 
 Fig. 3. Óxido nítrico e sua participação em processos fisiológicos e fisiopatológicos. TNF - fator 
de necrose tumoral 
 transdução (Suzuki et al. 1997, Dröge 2002). Em altas concentrações, esses compostos 
estimulam as vias de transdução de sinal para o apoptose celulars ou necrose. As questões a 
serem abordadas são: onde está a fronteira entre o efeito negativo e o efeito positivo, de que 
dependem esses efeitos e como podemos influenciá-los. Dependendo do tipo e nível de RM, 
exposição ao tempo, estado antioxidante, ativação de sistemas de reparo celular, as células 
expostas ao RM podem responder de forma diferente - aumento da proliferação, ciclo celular 
parado, senescência, apoptose ou necrose (Halliwell 2007). A resposta das células ao RM 
depende do tipo de células. Por exemplo, os fibroblastos proliferam rapidamente em níveis de 
RM que prejudicam a proliferação de condrócitos (Halliwell e Gutteridge 2007). O "destino" 
das células depende das atividades de diferentes vias de transdução de sinal. O aumento do 
estresse oxidativo tem um efeito negativo nas células nervosas. RM são compostos ativos 
redox e, dependendo de sua concentração, podem exercer efeitos positivos (proliferação 
celular) ou negativos (interrupção do crescimento celular, morte celular) nas células nervosas 
(Spencer 2005). As alterações no estado redox das células levam à ativação de proteínas de 
sinal pro-apoptóticas, especialmente através da ativação da cascata de MAPK quinase e da 
proteína JNK (Fig. 4) (Spencer 2005, Ďuračková 2007). Por outro lado, a sobrevivência dos 
neurônios é afetada pela modulação das vias de transdução de sinal atraves da cinase principal 
da sobrevivencia neuronal, i. e. serina / treonina cinase, que um importante efector da PI3-
quinase (fosfatidil-inositol 3-quinase). A quinase Akt inibe a prote�a pro-apoptitica BAD da 
familia da apoptose que regula as proteinas Bcl-2 e outros membros pro-apopticos da familia 
das caspases que clivam especificamente poli (ADP-ribose) - polimerase, suportando assim a 
sobrevivencia celular. Além disso, o RM também pode influenciar a membrana mitocondrial 
(através de seu mPT de transição mitocondrial), resultando na liberação do citocromo c 
durante a apoptose (Fig. 4). As células nervosas requerem a estimulação da PI-3 quinase. É 
uma quinase essencial na sobrevivência neural, enquanto a sua inibição pode ser uma das vias 
plausíveis no tratamento de doenças proliferativas. Nas células tumorais, a comunicação via 
gap-junctions é diminuída e isso pode facilitar sua proliferação. Esta condição pode ser 
agravada em níveis elevados de RM (Klaunig e Kamendulis 2004). Outra importante proteína 
tumoral reguladora do "destino" das células é a proteína p53, descrita como "guardiã do 
genoma", que conserva a estabilidade impedindo a mutação do genoma (Fig. 5). Sua atividade 
está intimamente ligada às células cancerígenas. Com base nos resultados reportados por 
Bensaad e Vousden (2005), presume-se que p53 promova a transcri�o de genes que 
codificam, e. MnSOD, GPx e proteínas oxidadas peroxirredoxinas oxidadas (Fig. 5, (a) via). Além 
disso, o aumento da produção de superóxido em células cancerosas, por exemplo, após a 
expressão de oncogenes ras, está associado ao aumento da atividade da p53, que desencadeia 
a senescência das células. A maior atividade da p53 pode causar a produção de RM por vários 
mecanismos (por exemplo, através da promoção da respiração mitocondrial com aumento da 
formação de RM), o que pode contribuir para o efeito citostático e proapoptótico (Fig. 5, (b) 
via). No entanto, se RM for formado em um nível alto, eles podem inibir a atividade da p53 
através da oxidação de unidades de cisteína na proteína p53 (Fig. 5, via (c)). O RM formado 
acarreta o acúmulo de mutações e a estimulação da tumorigênese. Assim, a relação de p53 
com RM é bastante complexa e íntima e é muito difícil dizer qual caminho irá se transformar 
em uma determinada célula tumoral (Halliwell 2007). No entanto, dependendo do tipo de 
células cancerosas, também são possíveis alguns outros mecanismos relacionados às 
atividades de RM. Da mesma forma, diferentes situações podem ocorrer em células 
inflamatórias, por exemplo, na doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (Fig. 6). 
 
Fig. 4. Efeito do estresse oxidativo no "destino" de uma célula nervosa. ERO - espécies reativas 
de oxigênio, 4-HNE - 4-hidroxi-2-nonenale, MAPK - proteína quinase ativada por mitógeno, 
MAPKK - quinase de MAPK, MAPKKK - quinase de MAPKK, p38 - proteína quinase ativada por 
mitógeno responsivo a estímulos de estresse, JNK - cinase quinotinina aminoterminal, ERK - 
cinase relacionada ao sinal extracelular, PI3 - fosfatidilinositol 3-quinase, proteína quinase Akt 
/ PKB - (proteína quinase B) - tipo serina / treonina quinase, Bcl-2 - proteína reguladora da 
apoptose, Cyt. c - citocromo c. 
 
Citocinas pró-inflamatórias e outros estímulos ativam o fator de transcrição NF-kB, eles se 
conectam com coativadores - CBP (CREB Binding Protein) e p300 em uma acetil transferase 
ativa HAT (histona-acetil transferase). Por catálise com HAT, as histonas se tornam acetiladas e 
o DNA se desenrola, o DNA se conecta com a polimerase e as moléculas pró-inflamatórias se 
tornam exprimidas (Rahman et al. 2006). Durante a administração de corticóides anti-
inflamatórios, os receptores de corticóides são ativados, a histona desacilase (HDAC) conecta-
se ao complexo de transcrição, as histonas são desaciladas e a transcrição é inibida. Em um 
meio de estresse oxidativo, as atividadeslaços de ambos HDAC e todoo complexo de 
transcrição são inibido. Nessa situação, apesar da presença do receptor de glicocorticóide 
ativado, inicia-se a acilação de histonas e a transcrição de moléculas pró-inflamatórias, 
resultando na progressão da inflamação. As conseqüências do estresse oxidativo ocorrem não 
apenas a partir do poder do estresse oxidativo, do tipo de células afetadas pela OS, mas 
também do período de desequilíbrio redox. Quando o sistema operacional age por um curto 
período de tempo, apesar de sua forte intensidade, o impacto negativo em uma célula ou 
órgão não precisa ser tão prejudicial quanto durante sua ação de longo prazo. A ação de longo 
prazo da OS leva a um forte comprometimento do balanço redox e produz células e órgãos 
danificados. Um exemplo de tal ação de OS é a inflamação crônica. O impacto do estresse 
oxidativo em uma célula não 
 
 Fig. 5. Efeito do estresse oxidativo em uma célula tumoral através da proteína tumoral p53. 
MnSOD - superóxido dismutase manganês GPx - glutationa peroxidase RM - metabólito reativo 
p53 - proteína citosol tumoral 
 Fig. 6. Estresse oxidativo e célula inflamatória. Modificado de acordo com Rahman et al. 
(2006) e Ďuračková (2007). HAT - histona acetiltransferase CBP / p300 - subunidades do HAT 
HDAC - histona desacilase GC - receptor de glicocorticoide TNF - α - fator de necrose tumoral - 
alfa IL-8, MMP-9 - citocinas pró-inflamatórias / compostos NF-κB - fator de transcrição PP - 
polifenóis 
 
dependem apenas das condições acima mencionadas (tipo de oxidantes, intensidade do OS, 
período de sua ação, tipo de células com desequilíbrio redox), mas também dos produtos 
formados durante a ação FR e RM. Um dos produtos do dano oxidativo aos lipídios é o 4-
hidroxi-2-nonenal (4-HNE). É formado pela oxidação de ácidos carboxílicos superiores (ácidos 
graxos), especialmente os ácidos linolico e araquidônico. Apesar de o 4-HNE ser um produto 
do dano oxidativo aos ácidos graxos, propriedades regulatórias nas vias de transdução de sinal 
das células foram atribuídas a ele recentemente (Fig. 7) (Awasthi et al. 2008). 4-HNE é uma 
pequena molécula difusível. Pode interagir com o receptor Fas (receptor do TNFα - receptor de 
morte) na membrana celular, onde ativa as quinases ASK1 (apoptose sinalizando quinase) e 
JNK, levando à ativação da caspase e à apoptose. No entanto, o 4-HNE pode se difundir em 
uma célula e interagir com a proteína citosol p53. Após a sua fosforilação, a proteína é 
transportada para o núcleo onde ativa a expressão de genes pró-apoptóticos (Bax) e genes que 
influenciam o ciclo celular (parada do ciclo celular). O 4-HNE então reage com o repressor de 
transcrição DAxx (proteína associada à morte) ligado a HSF1 (fator de choque térmico). Este 
complexo deixa para o citoplasma onde se liga ao receptor Fas e pode inibir a ativação de ASK1 
(apoptose sinalizando quinase), inibindo assim apoptose (Awasthi et al. 2008). A libertação de 
HSF1 de Daxx resulta na estimulação da transcrição de proteínas de choque térmico (Hsps) 
(Fig. 7). Outros produtos importantes da oxidação de ácidos graxos são os isoprostanos. São 
estereoisômeros da prostaglandina F. Dois tipos de isoprostanos foram definidos. Os F2-
isoprostanos são formados a partir do ácido araquidônico e dos F4-isoprostanos do ácido 
eicosapentaenóico e do ácido docosahexanóico. Estes últimos são chamados de 
neuroprostanos, uma vez que foram isolados do tecido nervoso. Níveis aumentados de 
isoprostanos foram detectados em várias doenças, como a doença de Alzheimer, doenças 
vasculares, diabetes mellitus, aterosclerose, disfunção endotelial, doenças pulmonares e 
cardiobraspasamentos (Basu 2006). O ácido araquidônico é um substrato adequado para a 
oxidação. No organismo, o ácido araquidônico é oxidado pela ação catalítica da ciclooxigenase 
(COX) a eicosanóides, incluindo prostaglandinas, que são moléculas com importante função 
reguladora em processos imunológicos e outros. As prostaglandinas têm uma importante 
função na regulação da resposta inflamatória. Durante a oxidação não enzimática do ácido 
araquidônico, formam-se estereoisômeros de prostaglandinas, chamados isoprostanos. Seu 
representante é 8-iso-PGF2. Essa molécula é considerada um importante marcador de dano 
oxidativo aos lipídios, apesar do fato de que os níveis de isoprostano são influenciados 
também pela dieta (eles estão presentes nos alimentos). Em experimentos com coelhos, Basu 
(2006) descobriu que a COX foi ativada por isoprostanos produzidos endogenamente durante 
o aumento da oxidação do ácido araquidônico. O estudo encontrou uma atividade reguladora 
similar também durante a administração i.v. exógena. administração de isoprostanos a 
coelhos, quando a atividade de COX foi inibida pelos isoprostanos aplicados. Esses resultados 
induziram um esforço maior dos cientistas para estudar a atividade biomoduladora dos 
isoprostanos (Fig. 8). Os mecanismos pelos quais FR e stress oxidativo podem danificar 
biomoléculas importantes não são completamente conhecidos, embora muitas reacções, p. 
lipoperoxidação ou dano oxidativo ao DNA, já foram elucidados até certo ponto. No entanto, 
pouco se sabe sobre o mecanismos pelos quais FR e RM interferem nos processos regulatórios. 
Supõe-se que eles envolvem uma interação direta com moléculas sinalizadoras ou mudanças 
de estrutura e função causadas através de seu efeito no estado redox, ou algum outro 
mecanismo ainda desconhecido. 
 
 Fig. 7. Atividade biomoduladora de 4-hidroxi-2-nonenal. Modificado de acordo com Awasthi et 
al. (2008). 4-HNE - 4-hidroxi-2nonenal, Fas - receptor para TNF, ASK1 - apoptose sinalizadora 
quinase, JNK - c-jun amino terminal quinase, Daxx - repressor de transcrição, proteína 
associada morta, p53 - proteína citosol, Bax - pro- gene apoptótico, p21 - gene de parada do 
ciclo celular, HSF1 - fator de choque térmico, Hsps - proteínas de choque térmico. 
 
Uma função reguladora, positiva ou negativa, é possuída não apenas por produtos de dano 
oxidativo, mas também por vários antioxidantes. Um exemplo típico é um antioxidante 
hidrofílico, o ácido ascórbico (vitamina C). Um número incontável de experiências in vitro, mas 
também muitos estudos in vivo demonstraram uma função antioxidante do ascorbato. O ácido 
ascórbico pode reagir com vários FR produtores de ácidos semideidro ou desidroascórbicos 
(DHA). O DHA é então regenerado por enzimas presentes no organismo (redutase do ácido 
semideidroascórbico e redutase do ácido desidroascórbico) de volta ao ascorbato. No entanto, 
se houver íons de metais de transição ao redor, o ácido ascórbico pode reduzi-los e ele próprio 
se torna oxidado em DHA. O peróxido de hidrogênio formado na reação pode então reagir com 
íons metálicos reduzidos, levando à geração de radical hidroxila. Esta reação produzindo o 
perigoso radical hidroxila é referida como a reação do tipo Fenton (Fig. 9). A opinião de que 
esta reação é responsável pela toxicidade do ácido ascórbico na presença de ferro, cobre ou 
outros íons de metais pesados, tem sido aceita há muito tempo. Atualmente, no entanto, esse 
tipo de reação do tipo Fenton é 
 
 Fig. 8. Atividade biomoduladora de isoprostanos. Modificado de acordo com Basu (2006). ROS 
- espécies reativas de oxigênio COX - ciclooxigenase PGF - prostaglandina 15-PGDH-Δ13-
redutase - NADH 15-cetoprostaglandina delta13-redutase 
Fig. 9. Ácido ascórbico - antioxidante e propriedades prooxidantes potenciais. 
 
 não é assumido que ocorra sob condições in vivo. No organismo, a presença de ferro está sob 
estrito controle (com as exceções associadas a algumas doenças de sobrecarga de ferro - 
hemocromatose). Íons de ferro praticamente nunca ocorrem na forma livre (eles estão sempre 
ligadosa quelantes naturais), assim a reação do tipo Fenton in vivo provavelmente não 
ocorrerá. Deve haver outros mecanismos que dão origem à toxicidade do ácido ascórbico. 
Recentemente, alguns autores tenderam a apoiar a opinião de que a toxicidade do ácido 
ascórbico (AA) estava associada à auto-oxidação. AA pode ser oxidado extracelularmente na 
presença de íons metálicos ao ácido desidroascórbico, que é transportado para a célula 
através do transportador de glicose (GLUT), onde é reduzido de volta para AA - este 
movimento de elétrons altera o estado redox do gene que influencia a célula. expressão. O AA 
é transportado para a célula através da membrana por SVCT (transportador dependente de 
Na). A auto-oxidao do AA dentro da cula pode, de modo semelhante, alterar o estado redox da 
cula, conduzindo modulao da express gica (Fig. 10). Durante a auto-oxidação do AA, o peróxido 
de hidrogênio também é produzido, influenciando a capacidade de ligação dos fatores de 
transcrição redoxdependentes, resultando na ativação da expressão gênica (dependente do 
tipo celular), como genes de proteínas de estresse, apoptose, diferenciação e proliferação, ou 
genes para Enzimas de reparo de DNA. Experimentos com culturas de tecidos provaram que 
derivados de AA auto-oxidação (como DHA) têm um efeito similar sobre as células como o 
peróxido de hidrogênio. Por conseguinte, tem sido assumido que altas concentrações de AA 
podem ter efeitos pró-oxidativos através da alteração do equilíbrio redox nas células (Duarte e 
Lunec 2005). Recentemente, Shin et al. (2004) descobriram que o AA aumenta a expressão de 
genes diferentes daqueles já conhecidos e necessários para a diferenciação de neurônios. AA 
aumenta também a expressão de genes para proteínas de ligação a Fe e enzimas associadas 
com OS (GPx, GST, metalotioneínas). A expressão gênica é influenciada pelo efeito redox. No 
entanto, não se sabe se esses mecanismos também funcionam em condições in vivo. A 
informação acima mencionada sugere que não apenas FR e RM mas também antioxidantes 
podem ter funções duplas. Da mesma forma como FR e RM, também os antioxidantes 
influenciam as moléculas sinalizadoras através das quais regulam o destino das células. O 
exercício físico afeta o organismo de maneira semelhante, de dois gumes. Como o exercício 
físico é associado ao estresse oxidativo? Há muito se presume que, durante atividades físicas 
extenuantes, aumentam as concentrações de FR e RM. Foi argumentado que o aumento do 
consumo de oxigênio duranteatividade física estava levando ao aumento da produção de 
superóxido na mitocôndria (Davies et al. 1982). Mais tarde, Sastre et al. (1992) mostraram que 
as mitocôndrias produziam 
Fig. 10. Toxicidade do ácido ascórbico. Modificado segundo Duarte e Lunec (2005). AA - ácido 
ascórbico DHA - ácido desidroascórbico SVCT - transportador dependente de sódio para o 
transportador de GLUT - glicose AA 
 concentrações de superóxido apenas durante exercício muito intensivo. O superóxido é 
produzido nas mitocôndrias do estado 4 e 3. O superóxido formado na cadeia respiratória 
representa apenas cerca de 10% de todo o superóxido gerado nas células musculares. Assim, 
além das mitocôndrias, deve haver também outra fonte de produção de superóxido. Gómez-
Cabrera et al. (2003) mostraram que a fonte alternativa de produção de superóxido na célula 
muscular é uma membrana xantina oxidase (XO) (Reid et al. 1993, Pattwell et al. 2004). Esses 
autores confirmaram suas descobertas não apenas em experimentos com animais, mas 
também em ciclistas participantes do Tour de France (Viña et al. 2006) que estavam tomando 
o inibidor da xantina oxidase alopurinol. Sua produção de superóxido foi inibida. Viña et al. 
(2006) também relataram que o superóxido gerado e seus metabólitos participantes do 
estresse oxidativo exerceram um efeito dependente da concentração nas células musculares 
de esportistas. Estresse oxidativo forte pode causar danos às células musculares, enquanto o 
estresse oxidativo leve tem uma função reguladora durante a ativação de enzimas 
antioxidantes e, portanto, está envolvido na proteção antioxidante. Esses autores descobriram 
que a atividade física leve aumentou a atividade do NF-κB no músculo de ratos e, portanto, 
também a expressão do gene para MnSOD e eNOS (Gómez-Cabrera et al. 2008) (Fig. 11). 
Conclusões de Viña et al. (2006) foram confirmados também por Reid et al. (1993), que 
apontou que o estresse oxidativo leve do músculo esquelético não-associado tem um efeito 
positivo na excitação e na contração muscular. Através das vias de sinal, o estresse oxidativo 
leve estimula as vias da MAP-quinase e ainda o NF-κB com o seguinte aumento na síntese de 
enzimas antioxidantes, protegendo o músculo contra o dano oxidativo. Por outro lado, o forte 
estresse oxidativo pode evocar danos oxidativos no músculo. Em conclusão, em desportistas, o 
estresse oxidativo leve é, na verdade, o antioxidante (Fig. 11). Diversos estudos in vitro, mas 
também in vivo, confirmaram esses fatos, levando à reavaliação da opinião sobre a 
suplementação antioxidante durante o exercício e a atividade física extenuante em corridas 
esportivas. Os antioxidantes não devem ser tomados antes e durante o exercício de 
treinamento, pois podem interferir na adaptação muscular à atividade física extenuante. 
Exercício estimula maior síntese de enzimas antioxidantes. Suplementação antioxidante pode 
inibir o aumento da síntese. No entanto, durante a atividade extrema na competição, o 
aumento dos níveis e atividades de antioxidantes pode não ser suficiente, portanto, a 
administração de antioxidantes exógenos antes e durante o melhor desempenho esportivo 
pode ser apropriada. Atualmente, informações sobre estresse oxidativo podem ser resumidas 
da seguinte forma: FR, RM gerados, alguns produtos de sua ação e também antioxidantes 
interferem significativamente nos processos de oxidação-redução nas células e no organismo, 
alterando o estado redox das células. Um estado redox alterado estimula ou inibe as 
atividades de várias proteínas sinalizadoras, levando a uma capacidade alterada das vias de 
sinal de influenciar o destino das células. Um ambiente oxidativo favorece a destruição celular 
por apoptose ou necrose, e vice-versa, um meio redutor favorece a sobrevivência celular (Fig. 
12) (Ďuračková 2007). 
 Fig. 11. Atividade física e estresse oxidativo. Modificado de acordo com Gomez-Cabrera et al. 
(2008). ERO - espécies reativas de oxigênio, MAPK - proteína quinase ativada por mitogênio, 
ERK1 - quinase relacionada ao sinal extracelular, p38 - proteína quinase ativada por mitógeno 
responsivo a estímulos de estresse, NF-κB - fator de transcrição, GPx - glutationa peroxidase, 
MnSOD - superóxido de manganês dismutase. 
 
Fig. 12. Ambiente oxidativo e redutivo e "destino" da célula. 
 
 Em conclusão, FR e RM não são “apenas ruins”. Antioxidantes não são "apenas bons". Ambos 
exercem uma função reguladora em muitos processos fisiológicos e patológicos, 
especialmente através da modulação do estado redox do organismo. No entanto, no 
momento, não sabemos exatamente onde é a fronteira entre o efeito fisiológico e patológico, 
de que depende esse efeito e como uma mudança para um ou para o outro lado pode ser 
influenciada. 
 
 
Conflito de Interesses - Não há conflito de interesses. 
 
Agradecimentos Este trabalho foi apoiado por doações do Ministério da Educação da SR 
1/4310/07, 1/0224/08 e pela Mind and Health, associação civil. O autor deseja agradecer ao 
Dr. I. Žitňanová e ao Dr. M. Kouřilová por sua ajuda com o inglês, a Sra. M. Saksová por sua 
ajuda com números e Ms. L. Míková por sua assistência técnica com a literatura.