Reações Orgânicas em Água

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
Centro de Ciências da Matemática e Natureza 
Instituto de Química 
 
 
Queli Aparecida de Almeida Passos 
 
Tese de Doutorado 
 
Reações Orgânicas em Água: Adições de Michael e Formação de Pirróis 
 Altamente Substituídos 
 
 
 
Orientador: Roberto de Barros Faria 
 
 
 
 
DQO – IQ/ UFRJ 
NOVEMBRO 2010 
 
ii 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 P285 Passos, Queli Aparecida de Almeida. 
 Reações orgânicas em água: adições de Michael e formação 
de pirróis altamente substituídos / Queli Aparecida de Almeida 
Passos. Rio de Janeiro: UFRJ / IQ, 2010. 
 221 f. 
 
 Tese (Doutorado em Química) – Universidade Federal do Rio 
de Janeiro, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação 
em Química, Rio de Janeiro, 2010. 
 
 Orientador: Roberto de Barros Faria. 
 
 1. Adição de Michael. 2. Pirróis. 3. Química verde. I. Faria, 
Roberto de Barros. (Orient.). II.Universidade Federal do Rio de 
Janeiro. Instituto de Química. III. Título. 
CDD: 547 
 
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Esta tese foi realizada com 
auxílio do Conselho 
�acional de Pesquisa e 
desenvolvimento (C�Pq) e 
Coordenação de 
Aperfeiçoamento de 
Pessoal de �ível Superior 
(CAPES). 
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Aos meus pais, João e Maria 
Clara, por sempre estarem tão 
presentes em minha vida, por 
me acolherem em todos os 
momentos, por celebrarem 
comigo minhas vitórias, por 
me ensinarem a caminhar e ser 
cada vez mais forte. 
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Oração a São Jorge 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
“Eu andarei vestido e armado com as 
armas de São Jorge para que meus 
inimigos, tendo pés não me alcancem, 
tendo mãos não me peguem, tendo 
olhos não me vejam, e nem em 
pensamentos eles possam me fazer 
mal. Armas de fogo o meu corpo não 
alcançarão, facas e lanças se 
quebrem sem o meu corpo tocar, 
cordas e correntes se arrebentem 
sem o meu corpo amarrar. Jesus 
Cristo, me proteja e me defenda 
com o poder de sua santa e divina 
graça, Virgem de Nazaré, me cubra 
com o seu manto sagrado e divino, 
protegendo-me em todas as minhas 
dores e aflições, e Deus, com sua 
divina misericórdia e grande poder, 
seja meu defensor contra as 
maldades e perseguições dos meus 
inimigos. Glorioso São Jorge, em 
nome de Deus, estenda-me o seu 
escudo e as suas poderosas armas, 
defendendo-me com a sua força e 
com a sua grandeza, e que debaixo 
das patas de seu fiel ginete meus 
inimigos fiquem humildes e 
submissos a vós. Assim seja com o 
poder de Deus, de Jesus e da 
falange do Divino Espírito Santo. 
São Jorge Rogai por Nós” 
vi 
 
Agradecimentos: 
 
 Agradeço ao professor Roberto de Barros Faria pelo incentivo, confiança, 
profissionalismo e pela amizade, que muito acrescentou em minha formação acadêmica, 
dando-me inspiração para concluir este trabalho. Quando eu era apenas sua aluna de 
segundo período lembro-me já ter uma enorme admiração pelo seu trabalho e seu estilo de 
lecionar. Hoje é uma grande honra tê-lo como orientador da minha tese. 
 Aos meus pais, pela dedicação em prol do meu conhecimento e crescimento. Por 
todos os conselhos, nem sempre ouvidos por mim, por todo o ensinamento de perseverança, 
batalha e acima de tudo caráter. Amo vocês! 
 Ao meu marido Leonardo, que esteve comigo desde o terceiro período da 
graduação, ainda como meu namorado, me incentivando e sempre torcendo por minha 
felicidade. Sei que ele tem muito orgulho de ser meu marido e eu tenho um orgulho ainda 
maior de ser sua esposa. Amo você! 
As minhas queridas irmãs mais velhas, Ana Lúcia e Fátima, que sempre torceram 
muito por mim. 
 As minhas lindas sobrinhas Letícia, Isabelle e Maria Eduarda que acham 
divertidíssimo ter uma tia “louca cientista” e que eu espero imensamente que me tenham 
como exemplo, principalmente nos estudos. 
 Aos meus sogros Suely e Dario por sempre me incentivarem em minha carreira e 
por fazerem-me sentir como sua filha. Muito Obrigado! 
 Aos meus lindos labradores Scooby e Gabi, que sempre me alegram em todos os 
momentos e sempre estão ao meu lado com seus sorrisos lindos!!! 
Aos irmãos que a vida me deixou escolher: Fernanda (Ferne), Gabriela (Péla), 
Renata (Reny), Thiago (Harry), Monique, Felipinho, Marcelo Augusto (Felipe), Guilherme 
Parreira e Julia. Sempre presentes em todos os momentos da minha vida. Amigos de 
verdade. Irmãos de coração. Para falar de cada um deles precisaria de um extenso livro. 
Muito obrigado por tudo que vocês me proporcionam em minha vida. 
 Aos amigos importantes que fiz em minha trajetória pelo Instituto de Química: 
Bianca, Luana (Ox), Danielle (Dany), Renata, Carolina (Carol), Larissa, Felipe Fleming, 
Alex Prata, Suyane, Rodriguinho, Lívia, Maria Luíza, Hugo, Rosana, Allan, Vitor, Isis, 
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Gullit, Jocasta, Dylla, Leonardo (Edward), Cristiane (Cris), Barbara, Anderson Canuto, 
Antônio (Capivara), Camila, Mariana, Júlio, Alexandre Gonzaga, Roberto e Soraia. 
 Aos queridos amigos do laboratório de RMN da Fiocruz Charles, Jochen, Erika, 
Erikinha, Natalia, Rose, Marcela e Raquel. Obrigado por toda a diversão, amizade e 
companheirismo, principalmente nos momentos difíceis da minha tese. 
 Aos amigos que fiz em meus locais de trabalho e que se tornaram especiais em 
minha vida: Roberto, Barbara, Monique, Alexandro, Vanessa, Anielle, André, Leandro, 
José Vitor, José Rodrigues, Bonan, Adriano, Maria de Fátima, Selma e Carol. 
 Ao amigo Ricardo, por seus conselhos, por sua amizade, e, sobretudo por me fazer 
aprender a questionar mais a respeito da vida. 
 À amiga Dalva, por todas as orações e por toda a força que me ajudaram muito em 
minha trajetória. Adoro Você! 
 Aos amigos Silvana e Gilberto por toda a força para que tudo sempre corra bem e dê 
certo em meus caminhos. 
 Aos meus amigos de infância Rafaela, Adriana, Alex, Elen, Erica, Alessandra, 
Rafael, Vitinho e Valdira. Apesar da distância, estamos sempre conectados por bons 
pensamentos e torcendo uns pelos outros. 
 Aos meus alunos queridos, que passam por minha vida e sempre me ensinam muito. 
 A todos os professores do Instituto de Química que contribuíram para a minha 
formação acadêmica, em especial, aos professores Warner Bruce Kover, Marcio Contrucci 
Ricardo Bicca, Joel Jones e Flavia Martins. 
 Aos funcionários do Instituto de Química que são como velhos e conhecidos amigos 
e nos ajudam muito: Tia Sônia, Ari, Seu Luís e Marcelo (pós graduação). 
À banca examinadora, por aceitar o convite, por suas críticas e contribuições. 
E a Deus, o meu agradecimento mais importante e especial, por me guiar, por me 
dar forças, saúde e por ter me concedido a graça de chegar até aqui. 
 
“Entrega teu caminho ao Senhor, confia nele e tudo ele fará” 
(Salmo 37) 
 
 
viii 
 
RESUMO 
 
Neste trabalho desenvolveu-se uma rota verde para as adições de Michael e para a síntese 
de pirróis altamente substituídos em meio aquoso. As estratégias apresentadas trazem 
vantagens em termos de tempo, reprodutibilidade e rendimento. As adições de Michael de 
tiofenol a terpenos α,β-insaturados em meio aquosolevam a produtos em temperatura 
ambiente com alta estereoseletividade, com rendimentos que variam de 40 a 60%. A 
elucidação inequívoca da estereoquímica desses produtos por RMN também é apresentada. 
A síntese de pirróis altamente substituídos é feita em duas etapas. A primeira etapa é a 
dimerização de compostos 1,3-dicarbonilados com o uso de CAN/ultrassom produzindo 
derivados tetracarbonilados. Esses derivados então reagem com aminas sem a necessidade 
de catalisadores para obter pirróis via reação de Paal-Knorr. Todos os compostos foram 
caracterizados por espectroscopia no infravermelho, RMN e espectrometria de massas. 
Essas modificações representam um aperfeiçoamento em relação à metodologias clássicas e 
um progresso em relação à Química Verde. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ix 
 
ABSTRACT 
 
In this work a green route for Michael addition and the synthesis of highly substituted 
pyrroles in aqueous media was developed. The strategies employed have advantages in 
respect of time, reprodutibility and yield. The Michael addition reactions of thiophenol to 
α,β-unsaturated terpenes in aqueous media show formation of products with high 
stereoselectivity at room temperature and yields in a range from 40 to 60%. An 
unambiguous elucidation of the stereochemistry of products by NMR is also presented. A 
two-step protocol for the synthesis of highly substituted pyrroles in aqueous media is also 
described. The first step is the dimerization of 1,3-dicarbonyl compounds by 
CAN/ultrasound to produce tetracarbonyl derivatives. These derivatives were then 
combined with amines without any catalysts to obtain pyrroles via a Paal-Knorr reaction. 
The compounds were analyzed by high-resolution gas chromatography (HRGC) and 
characterized by infrared and NMR spectroscopy and mass spectrometry. These 
modifications represent an improvement when compared with the classics synthesis 
methodologies and a progress toward the goal of Green Chemistry. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Abreviações e Siglas 
 
ACS: American Chemical Society (Sociedade Americana de Química) 
AMPA: ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionico 
APS: ácido poliestirenossulfônico 
CA�: nitrato cérico amoniacal 
CCF: Cromatografia em Camada Fina 
CGAR : Cromatografia Gasosa de Alta Resolução 
COSY: Correlation Spectroscopy ( Espectroscopia de Correlação) 
d: dupleto 
DBU: diazobenzilundeceno 
dd: duplo dupleto 
δ: deslocamento químico em partes por milhão 
DMSO: dimetilsulfóxido 
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado 
ee: excesso enantiomérico 
EPA: Environmental Protection Agency (Agência de Proteção Ambiental Norte-
Americana) 
FID: Flame Ionization Detector (Detector por Ionização de Chama) 
GCI: Green Chemistry Institute (Instituto de Química Verde) 
HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (correlação heteronuclear multiplo-
quântica) 
HSQC: Heteronuclear Single Quantum Coherence (correlação heteronuclear quântica) 
IUPAC: International Union for Pure and Applied Chemistry (União Internacional para a 
Química Pura e Aplicada) 
IV: Espectroscopia no Infravermelho 
J: constante de acoplamento 
m: multipleto 
MHz: megahertz 
MO: microondas 
MTBE: terc-butilmetileter 
xi 
 
m/z: razão massa/carga 
�OE: efeito nuclear Overhauser 
�-PMP: p-metoxifenil (grupo de proteção do grupo amina) 
PEG-200: Polietilenoglicol-200 
ppm: deslocamento químico, δ, em partes por milhão 
q: quadrupleto 
Rf: razão de fracionamento 
RM� : ressonância magnética nuclear 
s: simpleto 
t: tripleto 
T.A.: temperatura ambiente 
TMS : tetrametilsilano 
TOCSY: Totally Correlated Spectroscopy (espectroscopia de correlação total) 
tR: tempo de retenção 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Sumário 
Abreviações e Siglas..............................................................................................................x 
 
Índice de Esquemas............................................................................................................xvi 
 
Índice de Tabelas.............................................................................................................xviii 
 
Índice de Figuras.................................................................................................................xx 
 
1- Introdução...... ............................................................................................................... 1 
1.1 - O uso da água em reações orgânicas..........................................................................3 
 
1.2 – Reações tipo Diels-Alder ......................................................................................... 4 
1.3 – Reação de Knovenagel ............................................................................................. 7 
1.4 – Reação de Biginelli .................................................................................................. 9 
1.5 – Reação de Manich .................................................................................................. 10 
2 - Motivação... ............................................................................................................... 12 
3- Objetivo.. .................................................................................................................... 13 
4 – Reação de adição de Michael a compostos α,β-insaturados...........................................14 
4.1 – Introdução.................................................................................................................... 14 
4.2 – Objetivo........................................................................................................................16 
4.3- Resultados e Discussões................................................................................................16 
4.4- Caracterização dos produtos terpênicos.........................................................................18 
4.4.1 – Caracterização do (2S,3R,5S)-5-isopropenil-2-metil-3-(fenilltio) ciclo hexanona 
(25)....................................................................................................................................19 
4.4.2- Caracterização do (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-(feniltio) ciclo hexano carbaldeido 
(27)....................................................................................................................................21 
4.5- Conclusão...................................................................................................................... 28 
5 – Síntese de Pirróis altamente substituídos usando água como solvente...........................29 
5.1 – Introdução....................................................................................................................29 
5.1.1 – Síntese de Pirróis de Knorr.......................................................................................31 
5.1.2 - Síntese de pirróis de Paal-Knorr................................................................................34 
5.1.3 - Síntese de pirróis de Barton-Zard..............................................................................42 
5.1.4 - Síntese de Pirróis de Hantzsch................................................................................. 44 
5.2 – Objetivo....................................................................................................................... 49 
xiii 
 
5.3– Resultados e Discussão:................................................................................................49 
5.4 - Esquema de Intermediários Mecanístico paraa formação de pirróis...........................54 
5.5 - Caracterização dos compostos tetracarbonilados.........................................................58 
5.5.1 - Caracterização do 3,4-diacetil-hexano-2,5-diona (60a).............................................58 
5.5.2 - Caracterização do Dietil-2,3-diacetilsuccinato (60b)................................................64 
5.5.3 - Caracterização do 1,1,2,2-tetracarboxilato–tetrametil etano (60c)............................66 
5.6 - Caracterização dos pirróis altamente substituídos........................................................67 
5.6.1 - Caracterização do 3,4-diacetil-2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol (62a)...........................68 
5.6.2- Caracterização do 3,4-diacetil-2,5-dimetil-1-(4-metil-fenil)-1H-pirrol (62b)........... . 71 
5.6.3 – Caracterização do 3,4-diacetil-2,5-dimetil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol (62c)........74 
5.6.4-Caracterização do 1-benzil-3,4-diacetil-2,5-dimetil-1H-pirrol (62d)..........................77 
5.6.5- Caracterização do 3,4-dicarboxilato de dietila-2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol (62e)...80 
5.6.6 - Caracterização do 3,4-dicarboxilato de dietil-2,5-dimetill-1-(4-metil-fenil)-1H-pirro 
(62f)...................................................................................................................................83 
5.6.7 – Caracterização do 3,4-dicarboxilato de dietil 2,5-dimetil-1-(4-metoxi-fenil)-1H-
pirrol (62g)........................................................................................................................86 
5.6.8 – Caracterização do 3,4-dicarboxilato de dietil 2,5-dimetil-1-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol 
(62h)..................................................................................................................................89 
5.6.9 - Caracterização do 1-benzil-3,4-dicarboxilato de dietil 2,5-dimetil-1H-pirrol (62i)..92 
5.7 – Conclusão.....................................................................................................................95 
6 – Considerações Finais.......................................................................................................96 
7 – Sessão Experimental.......................................................................................................97 
8 – Referências Bibliográficas............................................................................................108 
Anexos................................................................................................................................120 
Espectro 1: Espectro de Massas do composto 60a..............................................................121 
Espectro 2: Espectro de Infravermelho do composto 60a...................................................123 
Espectro 3a: Espectro de RMN 1H do composto 60a em CDCl3........................................124 
Espectro 3b: Espectro de RMN 1H do composto 60a em CDCl3 e D2O.............................125 
Espectro 4a: Espectro de RMN 13C do composto 60a em CDCl3.......................................126 
Espectro 4b: Espectro de RMN 13C do composto 60a em CDCl3 e D2O............................127 
Espectro 5: Espectro de Massas do composto 60b..............................................................128 
xiv 
 
Espectro 6: Espectro de Infravermelho do composto 60b..................................................130 
Espectro 7: Espectro de RMN 1H do composto 60b...........................................................131 
Espectro 8: Espectro de RMN 13C do composto 60b..........................................................132 
Espectro 9: Espectro de Massas do composto 60c..............................................................133 
Espectro 10: Espectro de Infravermelho do composto 60c.................................................135 
Espectro 11: Espectro de RMN 1H do composto 60c.........................................................136 
Espectro 12: Espectro de RMN 13C do composto 60c........................................................137 
Espectro 13: Espectro de Massas do composto 62a............................................................138 
Espectro 14:Espectro de Infravermelho do composto 62a..................................................140 
Espectro 15: Espectro de RMN 1H do composto 62a.........................................................141 
Espectro 16: Espectro de RMN 13C do composto 62a........................................................142 
Espectro 17: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62a.............................................143 
Espectro 18: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62a............................................145 
Espectro 19: Espectro de Massas do composto 62b............................................................147 
Espectro 20: Espectro de Infravermelho do composto 62b................................................149 
Espectro 21: Espectro de RMN 1H do composto 62b.........................................................150 
Espectro 22: Espectro de RMN 13C do composto 62b........................................................151 
Espectro 23: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62b.............................................152 
Espectro 24: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62b............................................154 
Espectro 25: Espectro de Massas do composto 62c............................................................156 
Espectro 26: Espectro de Infravermelho do composto 62c.................................................158 
Espectro 27: Espectro de RMN 1H do composto 62c.........................................................159 
Espectro 28: Espectro de RMN 13C do composto 62c........................................................160 
Espectro 29: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62c.............................................161 
Espectro 30: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62c............................................163 
Espectro 31: Espectro de Massas do composto 62d............................................................165 
Espectro 32: Espectro de Infravermelho do composto 62d................................................167 
Espectro 33: Espectro de RMN 1H do composto 62d.........................................................168 
Espectro 34: Espectro de RMN 13C do composto 62d........................................................169 
Espectro 35: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62d............................................170 
Espectro 36: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62d............................................172 
xv 
 
Espectro 37: Espectro de Massas do composto 62e............................................................173 
Espectro 38: Espectro de Infravermelho do composto 62e.................................................175 
Espectro 39: Espectro de RMN 1H do composto 62e.........................................................176 
Espectro 40: Espectro de RMN 13C do composto 62e........................................................177 
Espectro 41: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62e.............................................178 
Espectro 42: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62e............................................180 
Espectro 43: Espectro de Massas do composto 62f............................................................182 
Espectro 44: Espectro de Infravermelho do composto 62f.................................................184 
Espectro 45: Espectro de RMN 1H do composto 62f.........................................................185 
Espectro 46: Espectro de RMN 13C do composto 62f........................................................186 
Espectro 47: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62f............................................187 
Espectro48: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62f............................................190 
Espectro 49: Espectro de Massas do composto 62g............................................................193 
Espectro 50: Espectro de Infravermelho do composto 62g................................................195 
Espectro 51: Espectro de RMN 1H do composto 62g.........................................................196 
Espectro 52: Espectro de RMN 13C do composto 62g........................................................197 
Espectro 53: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62g............................................198 
Espectro 54: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62g............................................200 
Espectro 55: Espectro de Massas do composto 62h............................................................203 
Espectro 56: Espectro de Infravermelho do composto 62h................................................205 
Espectro 57: Espectro de RMN 1H do composto 62h.........................................................206 
Espectro 58: Espectro de RMN 13C do composto 62h........................................................207 
Espectro 59: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62h............................................208 
Espectro 60: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62h............................................210 
Espectro 61: Espectro de Massas do composto 62i............................................................212 
Espectro 62: Espectro de Infravermelho do composto 62i.................................................214 
Espectro 63: Espectro de RMN 1H do composto 62i.........................................................215 
Espectro 64: Espectro de RMN 13C do composto 62i........................................................216 
Espectro 65: Espectro de RMN 2D HSQC do composto 62i............................................217 
Espectro 66: Espectro de RMN 2D HMBC do composto 62i............................................219 
 
xvi 
 
Índice de Esquemas 
 
Esquema 1: Comparação das velocidades de reação e orientação dos produtos para a reação 
Diels-Alder em diferentes solventes.......................................................................................5 
Esquema 2: Exemplos de reação de Diels-Alder intramolecular em meio aquoso................6 
Esquema 3: Seletividade da reação de Dials- Alder intramolecular com a reciclagem do 
catalisador...........................................................................................................................7 
Esquema 4: Reação de Knoevenagel em meio aquoso...........................................................8 
Esquema 5: Reação de Knoevenagel em meio aquoso na formação de moléculas 
bioativas..............................................................................................................................8 
Esquema 6: Formação de dihidropirimidonas em meio aquoso pela reação de Biginelli.....10 
Esquema 7: Reação de Mannich, em meio aquoso, com L-prolina como catalisador..........11 
Esquema 8: Efeito do Ph na adição de Michael....................................................................15 
Esquema 9: Exemplo da diastereosseletividade na adição de Michael em meio aquoso.....16 
Esquema 10a: Reações de adição de Michael estereosseletivas do tiofenol com terpenos 
α,β-insaturados..................................................................................................................17 
Esquema 10b: Estados de transição para o controle da estereoquímica da reação de Adição 
de Michael.............................................................................................................................17 
 
Esquema 11: Primeira síntese para a formação de pirróis – Síntese de Knorr..................... 31 
Esquema 12: Esquema mecanístico para a reação de Knorr................................................. 32 
Esquema 13: Formação do intermediário para a síntese de meso β-porfirinas através da 
metodologia de Knorr.......................................................................................................33 
Esquema 14: Formação de meso β-porfirinas através da condensação de MacDonald.......33 
Esquema 15: Formação de ciano pirróis pentassubstituídos.................................................34 
Esquema 16: Formação de pirróis via Paal-Knorr................................................................35 
Esquema 17: Esquema mecanístico na formação de pirróis via Paal-Knorr........................35 
Esquema 18: Uso de Nitrato de bismuto na formação de pirróis.........................................37 
Esquema 19: Uso de triflatos na síntese de pirróis...............................................................38 
Esquema 20: Metodologia de Pall-Knorr com uso de micro-ondas.....................................39 
Esquema 21: Metodologia de Paal-Knorr com o uso de líquidos iônicos............................40 
Esquema 22: Metodologia de Pall Knorr com o uso do utrassom........................................41 
xvii 
 
Esquema 23: Formação de pirróis via Barton-Zard..............................................................42 
Esquema 24: Esquema mecanístico para a síntese de Barton-Zard......................................42 
Esquema 25: Derivados de pirróis dicarboxilatos pela metodologia de Barton-Zard...........43 
Esquema 26: Síntese de 3,4-diaril pirróis pela metodologia de Barton-Zard.......................44 
Esquema 27: Síntese de Pirrol de Hantzsch..........................................................................45 
Esquema 28: Esquema mecanístico para a formação do pirrol via Hantzsch....................... 45 
Esquema 29: Formação de pirróis pentassubstituídos sem solvente.....................................46 
Esquema 30: Formação de pirrol via metodologia verde......................................................47 
Esquema 31: Síntese de Pirrol via metodologia verde..........................................................48 
Esquema 32: Dimerização de compostos 1,3-dicarbonilados...............................................50 
Esquema 33: Formação de pirróis pentassubstituídos em meio aquoso...............................52 
Esquema 34: Formação de compostos tetracarbonilados.....................................................56 
Esquema 35: Esquema de intermediários mecanístico para a formação de pirróis..............57 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
xviii 
 
Índice de Tabelas 
 
Tabela 1: Assinalamento dos espectros de 1H e 13C do (2S,3R,5S)-5-isopropenil-2-metil-3-
feniltiociclo-hexanona.......................................................................................................19 
Tabela 2: Atribuições de RMN 1H e 13C em CDCl3 e C6D6 para o (1R,2R,4S)-4-isopropenil-
2-feniltiociclo-hexanocarbaldeído.....................................................................................22 
Tabela 3a: Resultados dos rendimentos cromatográficos obtidos com a variação de 
temperatura e tempo..........................................................................................................53 
Tabela 3b: Resultados experimentais obtidos na formação de Pirrois..................................54 
Tabela 4: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 60a....................59 
Tabela 5: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 60a...................59 
Tabela 6: Deslocamento químico dos hidrogênios do composto 60a em diferentes solventes...61 
Tabela 7: Deslocamento químico dos carbonos do composto 60a em diferentes solventes.......62 
Tabela 8: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 60b..................64 
Tabela 9: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 60b...................65 
Tabela 10: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 60c..................66 
Tabela 11: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 60c.................67 
Tabela 12: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62a..................69 
Tabela 13: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62a.................69 
Tabela 14: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...70 
Tabela 15: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62b..................72 
Tabela 16: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62b................72 
Tabela 17: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...73 
Tabela 18: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62c..................75 
Tabela 19: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62c.................75 
Tabela 20: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...76 
Tabela 21: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62d..................78 
Tabela 22: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62d................ 78 
Tabela 23: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...79 
Tabela 24: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62e..................81 
Tabela 25: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62e.................81 
xix 
 
Tabela 26: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...82 
Tabela 27: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62f..................84 
Tabela 28: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62f.................84 
Tabela 29: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...85 
Tabela 30: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62g..................87 
Tabela 31: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62g.................87 
Tabela 32: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...88 
Tabela 33: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62h..................90 
Tabela 34: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62h.................90 
Tabela 35: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...91 
Tabela 36: Deslocamentos observados no espectro de 1H para o composto 62i...................93 
Tabela 37: Deslocamentos observados no espectro de 13C para o composto 62i.................93 
Tabela 38: Acoplamentos entre hidrogênios e carbonos a partir do experimento HMBC...94 
 
 
 
 
xx 
 
Índice de Figuras 
 
Figura 1: Espectro de COSY do composto 25......................................................................20 
Figura 2: Configuração relativa dos hidrogênios do composto 25.......................................21 
Figura 3: 3a - Experimento em CDCl3 do composto 27.......................................................24 
 3b - Experimento em C6D6 do composto 27..........................................................25 
Figura 4: Espectro de COSY do composto 27......................................................................26 
Figura 5: Excitação seletiva H-3 no experimento TOCSY do composto 27........................27 
Figura 6: Configuração relativa dos hidrogênios do composto 27.......................................27 
Figura 7: Estrutura do Pirrol.................................................................................................29 
Figura 8: Algumas estruturas importantes contendo o núcleo pirrólico...............................30 
Figura 9: Equilíbrio ceto-enólico dos derivados 2,4-pentanodiona......................................60 
 
Figura 10: Equilíbrio ceto-enólico do composto 60a............................................................61 
 
Figura 11: Efeitos estéricos na formação de fortes ligações de hidrogênio..........................63 
 
Figura 12: Interações que provavelmente estabilizam a forma enólica................................63 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
 
1- Introdução: 
 
A Química Verde é o uso de técnicas e metodologias que reduzam o uso de 
reagentes, solventes e outras matérias primas, e que eliminem a geração de produtos ou 
subprodutos e resíduos prejudiciais à saúde humana ou ao meio ambiente. Essa 
preocupação tem sido vista como fundamental e de grande importância na prevenção da 
poluição. 
No mundo atual e globalizado, chefes de estado têm estabelecido metas para a 
redução de emissões de gases poluentes e para o controle da degradação de reservas 
ambientais mundiais visando um desenvolvimento sustentável importante para futuras 
gerações. (Redclift, M. R.; 1987; Warner, J. C.; Cannon, A. S.; Dye, K. M.; 2004; Anastas, 
P. T.; Williamson, T. C.; 1996). O último grande encontro sobre o tema foi em 2009, no 
Fórum Mundial Sobre o Clima, sediado em Kopenhagen, onde líderes mundiais discutiram 
a redução das emissões de gás carbônico nos países ricos, industrializados, e nos países em 
desenvolvimento (Guardian, 2009). 
Nos últimos anos, diversos pesquisadores vêm contribuindo significativamente na 
redução dos riscos associados à produção e utilização de produtos químicos através de rotas 
e processos de síntese inovadores que possuam claras vantagens sobre as metodologias 
tradicionais e que também sejam capazes de atingir os mesmos níveis de eficácia, gerando 
uma menor quantidade de resíduos químicos para posterior tratamento (Pal, S. K.; Bisoyi, 
H. K.; Kumar, S.; 2007; Wilson, M. A.; Filzen, G.; Welmaker, G. S.; 2009; Hutchings, G. 
J.; 2007; da Silva, F. M.; Lacerda, P. S. B.; Jones J. J.; 2005). Além disso, novas 
ferramentas de monitoramento e análise têm sido desenvolvidas para detectar 
2 
 
contaminações do ar, água e solos, aumentando o nível de exigência sobre os processos 
industriais e os resíduos gerados. 
A mudança do solvente vem sendo uma metodologia muito atrativa e inovadora 
dentro da filosofia da Química Verde. Atualmente, já existem diversos exemplos de 
utilização de solventes alternativos que possuem como característica chave serem menos 
agressivos ao meio ambiente. Esses solventes podem ser: aquosos, fluidos supercríticos e 
líquidos iônicos (Anastas, P. T.; 2002; Varma, R. S.; 1999; da Silva, F. M., Jones J. J.; 
2001; Grieco, P.A.; 1998; Li, C.-H.; Chan, T.-H.; 1997). 
Existem doze tópicos que são levados em consideração quando se pretende utilizar a 
filosofia da química verde (Anastas, P. T.; Warner, J.; 2000). São eles: 
1. Metodologias sintéticas que maximizem a incorporação dos reagentes ao produto final; 
2. Redução da produção de substâncias que sejam tóxicas ao ambiente; 
3. Planejamento dos produtos a serem obtidos de forma a ter maior eficiência e menor 
toxicidade; 
4. Reduzir a formação de resíduos químicos é melhor do que tratá-los depois de formados; 
5. Sempre que possível eliminar o uso de solventes e agentes de separação durante o 
processo ou, quando utilizados, que sejam inofensivos ao meio ambiente; 
6. Sempre que possível, empregar métodos sintéticos conduzidos à temperatura e pressão 
ambiente, minimizando os impactos ambientais e econômicos; 
7. Empregar matéria-prima proveniente de fontes renováveis; 
8. Evitar metodologias que necessitem de derivatizações, como por exemplo, grupos de 
proteção; 
9. Utilizar catalisadores, tão seletivos quanto possível72 (Dupont, J.; 2000); 
3 
 
10. Os produtos químicos descartados depois de terem sido usados,não devem persistir no 
meio ambiente e seus produtos de degradação devem ser inócuos; 
11. Empregar métodos analíticos capazes de monitorar a formação de substâncias 
perigosas, durante os processos, em tempo real; 
12. Empregar substâncias que minimizem o potencial de acidentes. 
A Química verde é um enorme desafio para aqueles que procuram aplicar os seus 
princípios, seja na indústria, educação ou pesquisa. Os desafios trazidos por essa prática 
criaram grandes oportunidades para a descoberta e aplicações de novas tecnologias 
químicas, para a melhora das condições ambientais do planeta e para retirar o estigma que a 
química possui de estar relacionada a processos poluentes. 
 
1.1 – O uso da água em reações orgânicas: 
As propriedades físico-químicas da água tais como alta polaridade, formação de 
ligações hidrogênio, capacidade de solvatação de íons, líquido estruturado e seu efeito 
hidrofóbico (Lubineau, A.; Augé, J.; Queneau, Y.; 1994; Reichardt, C.; 1988) são bem 
conhecidos e justificam a sua denominação como solvente universal. Somados ao seu baixo 
custo, menor periculosidade operacional e a minimização do impacto ambiental que ocorre 
quando se substitui solventes orgânicos pela mesma, fazem com que a cada dia o uso de 
meios aquosos ou exclusivamente água como solvente desperte grande interesse industrial e 
motive muitos pesquisadores na busca de reações químicas que envolvam a sua utilização. 
Sabe-se que o efeito do solvente em uma reação química em relação à formação dos 
produtos e à sua velocidade, é muito importante. A mudança do solvente pode modificar a 
energia de ativação, pois altera a energia de solvatação dos reagentes e do estado de 
transição (Lubineau, A.; Augé, J.; Queneau, Y. 1994; Reichardt, C. 1988). A troca do 
4 
 
solvente também pode alterar a ordem de energia de diferentes estados de transição, 
levando a formação de outros produtos. 
A partir de 1980, Rideout e Breslow mostraram, em trabalhos pioneiros, as 
vantagens de reações orgânicas em meio aquoso (Rideout, D. C.; Brelow. R. 1980; 
Breslow, R. 1990). As propriedades da água levadas em consideração em relação à 
velocidade das reações de Diels Alder estudadas nesse trabalho se devem ao efeito 
hidrofóbico, que é a tendência de espécies apolares hidrofóbicas, se agregarem em água 
devido à alta energia de coesão desse solvente, levando a uma diminuição da superfície de 
contato entre moléculas hidrofóbicas e a água e, reduzindo a energia do sistema, a chamada 
interação hidrofóbica forçada (Lubineau, A.; Augé, J.; Queneau, Y. 1994). 
Atualmente, o uso da água como solvente em muitas reações orgânicas tem 
adquirido muita importância, em face do ponto de vista da química verde. (Grieco , P. A. 
1998; Li, C. -J.; Chan, T. H. 1996; Tan, K.-T.; Chng, S.-S.; Cheng, H.-S.; Loh, T.-P. 2003; 
Tian, H.-Y.; Chen, Y.-J.; Wang, D.; Bu, Y.-P.; Li, C.-J. 2001; Morin Deveau, A.; 
MacDonald, T. L. 2004). Pode-se ainda observar na literatura um grande esforço no 
desenvolvimento de catalisadores eficientes e tolerantes ao meio aquoso. (Kobayashi, S. 
2000; Kobayashi, S.; Iwamoto, S.; Nagayama, S. 1997; Munoz-Muniz, O.; Quintanar-
Audelo, M.; Juaristi, E. 2003). Alguns exemplos da utilização da água como solvente em 
reações orgânicas são descritos a seguir. 
 
1.2 – Reações do tipo Diels-Alder 
Esta foi uma das primeiras reações orgânicas na qual foi estudado o efeito da 
substituição do solvente orgânico por água. Os estudos cinéticos de Breslow (Brelow. R. 
5 
 
1980) da cicloadição de ciclopentadieno (1) com metilvinilcetona (2) monstraram uma 
velocidade 700 vezes maior em água do que em isooctano. 
A adição de sais como cloreto de lítio, que promovem “salting-out”, diminuindo a 
solubilidade das moléculas orgânicas em água, mostra o efeito hidrofóbico atuando nesta 
reação provocando um aumento da sua velocidade. Por outro lado, observou-se que a 
utilização de sais como o cloreto de guanidínio, que promovem “salting-in”, diminuem a 
velocidade da reação. (Rideout, D. C.; Brelow. R. 1980; Breslow, R. 1991). (Esquema 1) 
A maior seletividade para os produtos endo em meio aquoso, inclusive em 
suspensão (Breslow, R.; Maitra, U.; Rideout, D. 1983), se deve à interação hidrofóbica 
forçada, que possui como consequência a formação do produto principal que passe por um 
estado de transição mais compacto (Lubineau, A.; Augé, J.; Queneau, Y. 1994). 
 
Esquema 1: Comparação das velocidades de reação e orientação dos produtos para a 
reação de Diels-Alder entre o ciclopentadieno e a metilvinilcetona em diferentes solventes. 
6 
 
A reação intramolecular de Diels-Alder também pode ser favorecida em meio 
aquoso. Na literatura encontramos exemplos dessa reação levando a produtos em misturas 
diastereoisoméricas (Sternbach, D. D.; Rossana, D. 1982; Wang, W. B.; Roskamp, E. J. 
1992; Keay, B. A. 1987) e ainda reações catalisadas por acidos de Lewis levando a uma 
alta endo seletividade. Como exemplo, temos a reação de derivados do 1,7,9-decatrienoato 
de metila (4a e 4b) na presença de In(OTf)3, como catalisador, usando uma mistura de água 
e 2-propanol (6:1). O catalisador é reciclado, sendo então uma rota inserida no contexto da 
química verde. (Yanai, H.; Saito, A.; Taguchi T. 2005) (Esquemas 2 e 3) 
 
O
H
H
O
R3
R5
R4
R1
R2
R3
R1
O
OR5
R2
R4 In(OTf)3 20%mol
H2O/ 2-PrOH
 (6:1)
(4a) (5a)
R1 R2 R3 R4 R5 Tempo (h) Rendimento (%)
Me H H H H 8 76
H Me H Me H 14 71
H H H Me H 24 68
H H H n-Pr H 24 18
H H H H CO2H 24 78
 
Esquema 2: Exemplos de reações de Diels-Alder intramoleculares em meio aquoso. 
 
7 
 
O
O
In(OTf)3 20%mol
H2O/ 2-PrOH
 (6:1)
 70 °C, 12 h
O
H
H
O
83 - 79% (endo)
(4b) (5b)
 
Esquema 3: Seletividade da reação de Diels-Alder intramolecular, em meio aquoso. 
 
1.3 – Reação de Knovenagel 
 A condensação de Knoevenagel de aldeídos com metilenos ativos é amplamente 
empregada na formação de novas ligações carbono-carbono em síntese orgânica (Jones, G. 
1967), aplicações em química fina (Freeman, F. Chem. Rev. 1981), reações hetero Diels-
Alder (Tietze, L. F.; Saling, P. 1992;) e na formação de heterociclos com potencial 
atividade biológica (Tietze, L. F. 1996). Essa reação utiliza solventes e catalisadores, que 
geralmente são bases (Binev, I. G.; Binev, Y. G.; Stamboliyska, B. A.; Juchnovski, I. N. 
1997), ácidos de Lewis (Prajapati, D.; Lekhok, K. C.; Sandhu, J. S.; Ghosh, A. C. 1996), 
zeólitas (Reddy, T. I.; Verma, R. S. 1997) e outros catalisadores heterogêneos (Kubota, Y.; 
Nishizaki, Y.; Ikeya, H.; Saeki, M.; Hida, T.; Kawazu, S.; Yoshida, M.; Fujii, H.; Sugi, Y. 
2004). 
 Na literatura é possível encontrar o uso da água como solvente em reações simples e 
eficientes sem uso de catalisadores e em temperatura ambiente para a formação de 
moléculas bioativas (10 e 12). (Deb, M. L.; Bhuyan, P. J. 2005) (Esquemas 4 e 5) 
 
8 
 
 
Esquema 4: Estudo da reação de Knoevenagel em meio aquoso. 
 
Esquema 5: Reação de Knoevenagel em meio aquoso para a formação de moléculas 
bioativas. 
9 
 
1.4 – Reação de Biginelli 
 A metodologia clássica usada na reação multicomponente de Biginelli (Biginelli, 
P.; 1893) consiste em reagir um aldeído, um β-cetoéster e uréia gerando tetra-hidro-
pirimidonas, que são compostos com alto potencial em aplicações farmacêuticas. 
(Armstrong, R. W.; Combs, A. P.; Tempest, P. A.; Brown, S. D.; Keating, T. A.; 1996). 
Existem diversos exemplos de aplicação da reação de Biginelli utilizando água comosolvente, sem catalisadores (Hassani, Z.; Islami, M. R.; Kalantari, M. 2006), e também com 
catalisador sem solvente orgânico (Schauble J. H., Trauffer E. A., Deshpande P. P., Evans 
R. D.; 2005) e ainda usando o ácido poliestirenossulfônico (APS) como catalisador de 
baixa toxicidade, em meio aquoso, com o uso de microondas (MO), levando à produtos 
(15) em ótimos rendimentos. (Polshettiwar, V.; Varma R. S. 2007) (Esquema 6) 
 
10 
 
OR1
O O
H
O
R2
H2N NH2
X
R1O
N
H
NH
X
O
R2
APS
80 °C, MO
20 min(13) (6) (14)
(15)
R1 R2 X Rendimento/%
Et H O 89
Et 4-OCH3 O 88
Et 4-Cl O 91
Me 4-F O 89
Me 4-NO2 O 90
Et 4-OCH3 S 87
Et 4-Cl S 88
 
Esquema 6: Formação de di-hidropirimidonas em meio aquoso pela reação de Biginelli. 
 
1.5 – Reação de Mannich 
A reação de Mannich, ou α-amino alquilação de compostos carbonílicos, é uma das 
reações importantes para formação da ligação carbono-carbono em síntese orgânica. Os 
produtos, β-aminocetonas (bases de Mannich) e seus derivados, possuem uma variedade de 
aplicações interessantes, dentro as quais a preparação de alvos sintéticos (Juaristi, E.; 1997) 
e produtos naturais (Kleinmann, E. F.; Trost, B. M., Flemming, I., 1991). Entretanto, a 
reação convencional de Mannich possui condições drásticas de reação (alta temperatura, 
11 
 
longo tempo de reação) e conduz a produtos indesejáveis. (Wenzel, A. G.; Jacobsen, E. N.; 
2002). 
Um exemplo importante da reação de Mannich em meio aquoso é a primeira síntese 
assimétrica direta utilizando L-prolina, conduzindo a aminoaldeídos (18) com excelente 
diastéreo e enantioseletividades. (Cordova, A. Barbas, C. F. 2003) (Esquema 7). Esta 
metodologia simples produz formas com alto excesso enantiomérico, usando N-PMP como 
grupo de proteção. 
O
EtO
N
PMP
H
O
H
R
O
EtO
NH
R
O
H
PMP
(S) (S)
(2eq.)
L-prolina
 10 %mol
 
 H2O/THF
 (1:9)
 T.A.
Rendimento ( %)
84
(16) (17) (18)
R Rendimento/% ee/%
n-pentil 82 >99
n-hexil 84 95
n-butil 79 99
CH2=CHCH2 64 95 
Esquema 7: Reação de Mannich, em meio aquoso, usando L-prolina como 
catalisador. 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
2 - Motivação: 
 
Os princípios da Química Verde podem parecer, em um primeiro momento, muito 
distantes da realidade. Porém, hoje, observa-se que há um grande esforço da parte de 
pesquisadores acadêmicos e industriais para uma mudança de comportamento. 
Para que os objetivos da Química Verde sejam atingidos bastam, além do 
conhecimento químico, recursos para as atividades de pesquisa científica e inovação 
tecnológica e incentivos governamentais para as empresas. 
Já existem na literatura muitos resultados para a otimização das condições 
reacionais em síntese orgânica, levando a processos menos agressivos ao meio ambiente. 
Dentre estas, o estudo de reações orgânicas em água é considerado uma importante 
estratégia para o desenvolvimento das metodologias “verdes” (da Silva, F.M.; Jones Jr, J.; 
2001; Gonçalves, M.; Jones Jr, J.; da Silva, F.M.; Coelho, R.B.; Ferre, F.T.; Sena, J.D.; 
2009; Almeida, Q.A.R.; da Silva, F.M.; Jones Jr, J.; de Carvalho E.M.; Coelho, R.B.; 
Kaiser, C.R; Pereira, M.L.O.; 2008). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
3- Objetivo: 
O Trabalho desenvolvido é dividido em duas partes. Em ambos os casos, temos o 
desenvolvimento de novos protocolos experimentais, eliminando parcial ou totalmente o 
uso de solventes orgânicos. 
A primeira parte visa o estudo das reações de adições de Michael em meio aquoso, 
buscando atender aos princípios da Química Verde. Já na segunda parte, estuda-se a 
formação de heterocíclos do tipo pirrol altamente substituídos, sem a necessidade de 
solventes orgânicos e/ou catalisadores, aplicando os conceitos da Química Verde. 
Embora tenham-se produtos inéditos sendo obtidos, as reações aqui estudas são bem 
conhecidas. A caracterização detalhada dos produtos visou assegurar a inequívoca 
identificação dos mesmos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
4 – Reação de adição de Michael a compostos α,βα,βα,βα,β-insaturados 
4.1 – Introdução: 
A reação de adição de Michael foi descoberta por Kommenos (Kommenos, T. 1883) 
e Claisen (Claisen, L. 1887), porém foi efetivamente desenvolvida por Michael, que a partir 
de 1887 a relatou em uma série de trabalhos. (Michael, A. 1887; Michael, A.; Schulthess, 
W. 1891; Michael, A. 1894; Michael, A. 1900). Esse tipo de reação é muito aplicada em 
síntese orgânica (Shimizu, S.; Shirakawa, S.; Suzuki, T.; Sasaki, Y. 2001), sendo 
importante na formação de novas ligações carbono-carbono e na obtenção de compostos 
polifuncionais. Convencionalmente, essa reação é caracterizada pela adição de nucleófilos 
(doadores de Michael) à olefinas ativadas (receptores de Michael) (House, H.O. 1972; 
Oare, D.A.; Heathcock, C.H. 1989). 
Na literatura podemos encontrar exemplos da reação de Michael, em meio aquoso, 
catalisadas por ácidos de Lewis tolerantes a água (Keller, E.; Feringa, B. L. 1996; Keller, 
E.; Feringa, B. L. 1997; Mori Y.; Kakumoto, K.; Manabe, K.; Kobayashi,S. 2000; Loh, T. -
P.; Wei L. -L. 1998), por base, na presença ou não de reagentes de transferência de fase 
(Ding, R.; Katebzadeh, K.; Roman, L.; Bergquist, K.; Lindström, U. M. 2006; Chaudhuri, 
M. K; Hussain, S. 2007; Balline, R; Bosica, G. 1996), por catalisadores heterogêneos 
(Ballini, R.; Barboni, G.; Bosica, G.; Filippone, P.; Peretti, S. 2000) e ainda envolvendo o 
uso de organometálicos como nucleófilos (Lubineau, A.; Augé, J. 1992; Hajos, Z. G.; 
Parrish, D. R. 1974; Naidu, B. N.; Li, W.; Sorenson, M. E.; Connolly, T. P.; Wichtowski, J. 
A.; Zhang, Y.; Kim, O. K.; Matiskella, J. D.; Lam, K. S.; Bronson, J. J.; Ueda 2004). 
Segundo King e colaboradores (King, J. F.; Rathore, R.; Lam, J. Y. L.; Guo, Z. R.; 
Klassen, D. F. 1992), o controle do pH é essencial para a otimização das reações 
15 
 
nucleofílicas em meio aquoso, pois processos paralelos, como a hidrólise dos reagentes, 
podem competir com a reação desejada. 
É conhecido na literatura que a reação de Michael empregando 1-propanotiol ou 
tiofenol (19) e ciclo-hexenona (20), feita sob três condições diferentes de pH em meio 
aquoso, tem como melhor condição o pH 7,0, utilizando-se uma solução 1 M de NaHCO3. 
(Esquema 8) (da Silva, F. M., Jones J. J. 1999) 
R-SH
O
S
R
O
Base
H2O
(19) (20) (21)
R Base (pH) Tempo/h Rendimento/%
n-Pr
NaOH (pH 14)
Na2CO3 (pH 10)
NaHCO3 (pH 7)
2
30
50
70
C6H5
NaOH (pH 14)
Na2CO3 (pH 10)
NaHCO3 (pH 7)
0,75
30
55
95 
Esquema 8: Efeito do pH na adição de Michael. 
 
Em outro trabalho dos mesmos autores, observa-se também a primeira reação de 
Michael em meio aquoso que leva a produtos (23) com alta diastereoseletividade. Esta 
reação se dá entre α,β-nitro olefinas (22) e o tiofenol (19) com o controle de pH mostrado 
no esquema anterior. (da Silva, F. M., Jones J. J. 2001) (Esquema 9) 
 
16 
 
NO2
PhSH, H2O
NaHCO3, T.A.
PhSH, CH3CN
Et3N, T.A.
1) PhS-, THF
2) AcOH, -78 °C
NO2
SPh
NO2
SPh
NO2
SPh
70%
cis/trans = 100/0
88%
cis/trans = 12/88
88%
cis/trans = 100/0
(22)
(23)
 
Esquema 9: Exemplo de diastereosseletividade na adição de Michael, em meio aquoso. 
 
4.2 – Objetivo: 
 Nesta primeira parte do trabalho, foram estudadas as reações de Michael, usando 
tiofenol e terpenos α,β-insaturados, tendo a águacomo solvente, catalisada por base, sem a 
necessidade de agentes de transferência de fase, com o objetivo de estudar a 
enantiosseletividade dessas reações. 
 
4.3- Resultados e Discussões: 
 Foram feitas as reações com alguns substratos quirais terpênicos, com o objetivo de 
analisar a enatiosseletividade da reação em meio aquoso. Observou-se que o tiofenol (19) 
reage com a (R)-carvona (24) e com o (S)-perilaldeído (26) em pH 7,0 levando aos produtos 
(25 e 27) como mostrado no esquema 10. 
17 
 
 
Esquema 10a: Reações de adição de Michael estereosseletivas do tiofenol com terpenos 
α,β-insaturados. 
 
A estereoquímica dos produtos obtidos é controlada pela adição axial do tiofenol na 
primeira etapa da reação e pela protonação axial no próximo passo como mostrado nos 
estados de transição propostos a seguir: 
 
Esquema 10b: Estados de transição para o controle da estereoquímica da reação de 
adição de Michael. 
18 
 
O produto obtido na reação da (R)-carvona com o tiofenol, produto (25), é um 
intermediário na síntese estereoespecífica da (2R, 5R)-trans-diidrocarvona, descrita por 
Solladie e Hutt. (Solladie, G.; Hutt, J. 1986). 
Essas reações ainda são descritas na literatura empregando diclorometano ou 
hexano à 0 °C como solventes e trietilamina como catalisador. (Solladie, G.; Hutt, J. 1986; 
Smitt, O.; Hogberg, H-E. 2002). Na metodologia aqui desenvolvida temos a vantagem de 
substituir o solvente orgânico tóxico e/ou inflamável por água, a trietilamina por NaHCO3 e 
a eliminação da necessidade do controle de temperatura. 
Além desses fatores, em termos operacionais, a metodologia utilizada é muito 
eficiente, levando aos produtos em bom rendimento e fáceis de isolar, pois basta uma 
simples filtração, visto que são insolúveis em água, e para as suas purificações 
recristalizaram-se os mesmos em hexano. 
 
4.4- Caracterização dos produtos terpênicos: 
 Os produtos obtidos (25 e 27) foram analisados por cromatografia gasosa de alta 
resolução e caracterizados por ressonância magnética nuclear. O espectro de hidrogênio 
(H1) foi totalmente assinalado pela combinação de experimentos de correlação 
heteronuclear HSQC e HMBC, e homonuclear COSY, TOCSY e NOE. 
 
4.4.1 – Caracterização do (2S,3R,5S)-5-isopropenil-2-metil-3-feniltio 
ciclo-hexanona (25): 
 
 Este produto foi obtido na forma de um sólido incolor em 60% de rendimento, o 
ponto de fusão foi de 63-65ºC e rotação específica [α]D24 = –91.0 (c 10, CH2Cl2). Todos 
19 
 
esses resultados, incluindo os resultados de RMN de 1H e 13C condizem com a estrutura 
proposta e com os dados descritos na literatura (Hogberg, H-E. 2002). Abaixo segue a 
tabela com os dados de RMN obtidos. (Tabela 1) 
SO
10
2
3
11
12
12
13
13
144
5
6
1
7
89 
Tabela 1: Assinalamento dos espectros de 1H e 13C do (2S,3R,5S)-5-isopropenil-2-
metil-3-feniltiociclo-hexanona. 
Posição RMN 1H RMN13C 
1 -- 209,6 
2 2,84 -2,92 (m, 1H) 48,2 
3 3,9 (dd, J34 = 11,6 Hz, J34’ = J32 = 3,5Hz, 1H) 53,2 
4’eq 
2,06 (dddd, J4’4 = 13,9 Hz, J4’3 = 3,5 Hz, J4’5 = 3,8 Hz, J4’6’ = 2,0 
Hz, 1H) 35,0 
4 ax 1,9 (ddd, J44’ = 13,9 Hz, J43 = 11,6 Hz, J45 = 3,1 Hz, 1H) 
5 3,03 (dd, J56 = J54 = 12,3 Hz, J56’ = J54’ = 3,8Hz, 1H), 40,1 
6’ eq 2,54 (ddd, J6’6 = 13,6Hz, J6'5 = 4,3Hz, J6'4’ = 2,0Hz, 1H), 
45,7 
6 ax 2,29 (ddd, J66’ = 13,6Hz, J65 = 12,3Hz, J52 = 1,21Hz, 1H), 
7 -- 146,7 
8 4,77 (d, J8α-8β =0,6 Hz, H-8α) 4,71(d, J8β-8α =0,8 Hz, H-8β) 109,9 
9 1,66 (d, J9,8 = 3,8 Hz, CH3) 20,6 
10 1,22 (d, J10,2 = 6,7 Hz, CH3) 12,6 
11 -- 134,3 
12 7,38 -7,43 (m,2H) 132,3 
13 7,21-7,33 (m,2H) 128,9 
14 7,21-7,33 (m) 127,2 
 
20 
 
O espectro de COSY (Figura 1) para esse composto mostra que o hidrogênio, H-2, 
que está em um deslocamento δ de 2,84-2,92 (multipleto) possui um acoplamento com o 
grupo metila (H-10) com um deslocamento δ de 1,22 (dupleto). 
O hidrogênio H-3 (dd) em δ 3,9 ppm possui acoplamento com H-2 e H-4, enquanto 
que o hidrogênio H-5 em δ 3.03 (dd) acopla com os hidrogênios H-4 e H-6. A configuração 
relativa de H-5 foi feita através das constantes de acoplamento entre os hidrogênios axial-
equatorial e os hidrogênios axial-axial como mostrados anteriormente na Tabela 1. 
 
Figura 1: Espectro de COSY do (2S,3R,5S)-5-isopropenil-2-metil-3-feniltio 
ciclo-hexanona. 
 
Com a ajuda de um experimento NOE foi possível estabelecer a configuração 
relativa dos hidrogênios H-2 e H-3. 
21 
 
A irradiação seletiva de H-2 produz efeito NOE em H-3 e H-10, e um ligeiro efeito 
nos hidrogênios axial H-6 e H-4. Já a irradiação de H-3 produz efeito NOE em H-2 e 
também em H-4 e H-10. O efeito NOE dos hidrogênios H-4 axial e equatorial é muito 
semelhante. É importante ressaltar que não se observou NOE entre os hidrogênios do anel 
aromático e os hidrogênios do anel da ciclo-hexanona. 
Estes NOE indicam que o hidrogênio H-2 ocupa a posição axial e o hidrogênio H-3 
ocupa a posição equatorial, pois se H-3 ocupasse a posição axial essa diferença seria maior 
(Figura 2). 
 
Figura 2: Configuração relativa dos hidrogênios do anel ciclo-hexanona. 
 
4.4.2- Caracterização do (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-feniltiociclo-hexanocarbaldeído 
(27) : 
Este produto foi um sólido incolor obtido em 40% de rendimento, o ponto de fusão 
foi de 75-76ºC e a rotação de polarização [α]D24 = –58.0 (c 10, CH2Cl2). Todos esses 
resultados, incluindo os resultados de RMN de 1H e 13C em CDCl3 condizem com a 
estrutura proposta e com os dados descritos na literatura (Hogberg, H-E. 2002). 
A determinação da estereoquímica total desse produto foi obtida através de 
experimentos de RMN, inclusive os experimentos de correlação, em dois solventes: CDCl3 
e C6D6. (Tabela 2) 
22 
 
 
S2
3
11
12
1314
4
5
6
1
7
8
9
O H
9
10
10
 
Tabela 2: Atribuições de RM� 1H e 13C em CDCl3 e C6D6 para o (1R,2R,4S)-4-
isopropenil-2-feniltiociclo-hexanocarbaldeído. 
Posição 
 
CDCl3 C6D6 
1H 13C 1H 13C 
1 9,70(s, 1H) 202,4 9,48 (s, 1H) 200,7 
2 2,58-2,49 (m, 1H) 53,5 1,88-1,77 (m, 1H) 53,0 
3 3,98 (d, J = 3,2Hz) 48,4 3,51 (t, J= 2,7 Hz, 1H) 48,2 
4 ax. 
 
1,63 (td, J = 3,4 e 12,1 
Hz) 37,1 
1,19 (td, J = 3,3 e 13,1 
Hz, 1H) 
 36,8 
4’ eq. 
2,07 (qd, J = 5,1 e 12,1 
Hz) 
1,93 (qd, J= 5,1 e 13,1 
Hz, 1H) 
5 2,58-2,49 (m, 1H) 39,5 
2,55 (tt, J = 3,3 e 12,1 
Hz, 1H) 
 39,3 
6 ax. 
1,21 (qd, J = 3,7 e 12,3 
Hz) 30,3 
0,86 (qd, J = 3,6 e 12,2 
Hz, 1H) 30,21 
6’ eq. 1,97-1,91 (m, 1H) 1,72-1,63 (m, 1H) 
7’ eq. 2,02-1,99 (m, 1H) 
 22,2 
1,88-1,77 (m, 1H) 
 22,1 
7 ax. 1,72-1,63 (m, 1H) 
8 -- 135,0 -- 135,9 
 
9 
 
 7,34-7,19(m, 1H) 
 129,4 
 
7,01-6,91 (m, 1H) 
 127,5 
10 7,43 (dd, J = 1,35 e 8,2 132,7 7,3 (dd, J = 1,37 e 8,0 132,6 
23 
 
Hz) Hz, 1H) 
11 7,34-7,19 (m, 1H) 127,7 6,89-6,81 (m, 1H) 129,2 
12 
 
-- 149,1 -- 149,3 
13 4,72 (d, J = 9,8Hz) 109,5 4,75 (d, J = 18,7 Hz, 2H) 109,3 
14 1,72 (s, 3H) 21,8 1,56 (s, 3H) 21,1 
 
Quando o experimento é feito em CDCl3, observam-se os hidrogênios H-2 e H-5 
sobrepostos como um multipleto em δ 2,49-2,58 ppm (Figura 3a). No intuito de promover a 
mudança no deslocamento químico e esclarecer a sobreposição que ocorre nesse multipleto, 
o produto 27 foi também analisado em C6D6 (Figura 3b). Com esse solvente H-5 aparece 
como um tripleto de tripleto em 2,50 ppm (J5-4eq ≈ J5-6eq 3,10Hz, J5-4ax ≈ J5-6ax 12,00 Hz), mas o 
sinal de H-2 fica sobreposto com H-7eq em 1,77-1,88 ppm. 
 
24 
 
 
Figura 3a – Experimento em CDCl3 para o (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-feniltiociclo-hexano 
carbaldeído. 
 
 
 
 
25 
 
 
Figura 3b – Experimento em C6D6 para o (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-feniltiociclo-hexano 
carbaldeído. 
 
O espectro de HSQC em CDCl3 mostra um multipleto em δ 2,49-2,58 contendo dois 
hidrogênios diferentes, um do C-2 em 53,5 ppm e outro do C-5 em 39,5 ppm. Nos 
experimentos de COSY e HMBC também em CDCl3 temos a atribuição de H-3 como um 
dupleto em δ 3,98 (J = 3,1 Hz) e o acoplamento deste com H-2 (m, δ 2,49-2,58) e H-4 (δ 
2,07 e 1,63). Além disso, o espectro de COSY mostra o acoplamento entre os hidrogênios 
H-3, H-4, H-6, H-7 (Figura 4). 
 
26 
 
 
Figura 4: Espectro de COSY do (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-feniltiociclo-hexano 
carbaldeído em CDCl3. 
 
 
 
 No experimento TOCSY 1D, o hidrogênio H-3 (d, 3,98) foi seletivamente saturado 
em CDCl3 e o espectro foi obtido com um tempo de mistura de 25 ms a 20 ºC. Determinou-
se a multiplicidade do hidrogênio H-2, o multipleto foi modificado para um duplo tripleto 
com J2-7ax 12,37 Hz e J2-7eq ≈ J2-3 3,10 Hz (Figura 5). Esses acoplamentos são consistentes 
com H-2 na posição axial. 
27 
 
Figura 5: Excitação seletiva H-3 no experimento TOCSY do (1R,2R,4S)-4-isopropenil-2-
feniltiociclo-hexanocarbaldeído. 
 
 Por fim, as configurações relativas de H-3 e H-5 foram examinadas por 
espectroscopia NOE. Em CDCl3 observa-se efeito NOE de H-3 com H-2 e H-4 axial, 
enquanto que em C6D6 temos o efeito NOE entre H-5 e H-4 equatorial. Com esses 
resultados é possível sugerir que a H-3 e H-2 estão em posição sinclinal. (Figura 6) 
 
 
Figura 6: Configuração relativa dos hidrogênios no anel do ciclo-hexano carbaldeído. 
 
 
28 
 
4.5- Conclusão: 
A reação de adição de Michael de tiofenol a terpenos α,β-insaturados em meio 
aquoso, leva a produtos em bons rendimentos e alta estereosseletividade. 
Os dados experimentais obtidos como ponto de fusão e rotação específica, [α], são 
condizentes com os dados existentes na literatura. 
Os experimentos de RMN permitiram a elucidação total da estereoquímica dos 
produtos obtidos e a metodologia de síntese desenvolvida representa um progresso em 
relação às outras descritas na literatura em face da troca da base trietilamina por NaHCO3, 
dispensando o uso de baixas temperaturas, o isolamento dos produtos feito por uma simples 
filtração seguida de uma purificação dos mesmos por recristalização com hexano e por fim 
a reação é feita com o uso de um solvente não agressivo, a água. 
Todas essas vantagens estão de acordo com as práticas da Química Verde. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
5 – Síntese de Pirróis altamente substituídos usando água como solvente 
5.1 – Introdução: 
Heterocíclos contendo o elemento nitrogênio fazem parte de um grande número de 
compostos biologicamente ativos (Lash, T.D.; Marron, T.G.; Bastian, J.A.; 2007; Agarwal, 
N.; Ravikanth, M.; 2004; Brower, J.O.; Lightner, D.A.; McDonagh, A.F.; 2001; Lehuédé, 
J.; et al.; 1999; Chaviara, A. Th.; et al.; 2005; Malinka, W.; Redzicka, A.; Lozach, O.; 
2004). O pirrol é um desses heterocíclos, sendo um composto aromático muito importante 
na área da química (Eicher, T; Hauptmann; S.; 2003). Ele é plano e tem um sistema 
aromático de 6 elétrons π (pi). (Figura 7). 
 
Figura 7: Estrutura do Pirrol com distância de ligação em picomêtros. 
 
Na natureza podemos encontrar o núcleo pirrólico em moléculas complexas como a 
bilirrubina, que foi isolada por Staedeler em 1864 (Eicher, T; Hauptmann; S.; 2003), nas 
porfirinas, hemoglobina, clorofila, vitamina B12, nicotina e nos alcalóides. Estudos 
recentes mostram núcleos pirrólicos em compostos naturais marinhos, que apresentam 
considerável citoxicidade (Tao, H.; Hwang, I.; Boger, D. L.; 2004), além de encontrarmos 
esse núcleo também em produtos sintéticos com importantes efeitos farmacológicos tais 
como: anticancerígenos, antibióticos, antiinflamatórios, antivirais, entre outros (Burli, R. 
W.; et al. 2004a; Burli, R. W.; et al. 2004b). Abaixo seguem algumas estruturas contendo o 
núcleo pirrólico (Figura 8). 
30 
 
 
Cl
NO2
N
H
Cl
N
H
O N
H
O
OH
N
H
O
OH
N
H
O
Bilirrubina
Pirrolnitrina (Antibiótico)
Cl
O
N
O
OH
Zomepirac (Antinflamatório)
MeO
O
OMeO
NH
N
O
O
N
HN O
OH
Vertiporfina (Tratamento do câncer de pele)
N N
N
O
O
N
O
O
Fe+3
Grupo Heme que ocorre na 
Hemoglobina
N N
N
O
OC20H39
N
Mg
O
COOCH3
Clorofila
 
Figura 8: Algumas estruturas importantes contendo o núcleo pirrólico 
 
As atividades biológicas ligadas aos pirróis e principalmente aos seus derivados 
fazem com que esse grupo seja alvo de muitos estudos em síntese orgânica e na química 
medicinal. (Arrowsmith, J. et al.; 2002; Wang, S. et al.; 2004; Liu, F. et al.; 2006) 
Na literatura, encontram-se diversos procedimentos para a síntese de pirróis e seus 
derivados. Seguem abaixo os métodos clássicos para a formação desses compostos. 
 
 
31 
 
5.1.1 – Síntese de Pirróis de Knorr: 
 A síntese de Knorr (Knorr, L.; 1884; Kleinspehn, G.G.; 1955; Fabiano, E.; Golding, 
B.T. J.; 1991; Alberola, A. et al.;1999) é uma das primeiras sínteses para a formação de 
pirróis (30). A reação se dá pela ciclocondensação entre α-aminocetonas (28) e β-
cetoésteres ou β-dicetonas (29). A reação requer zinco e ácido acético como catalisadores 
(Esquema 11). Para que as α-aminocetonas não se auto-condensem, estas devem ser 
preparadas “in situ”, por redução de oximas com o auxílio de zinco. 
 
R2
O
R1
NH2
O
R4O
R3
N
H
R2 R3
O
R4R1
Zn
AcOH
(28) (29) (30) 
Esquema 11: Primeira síntese para a formação de pirróis – Síntese de Knorr 
O esquema mecanístico para a reação de Knorr segue abaixo. Vários estudos 
demonstram que existem outras rotas mecanísticas (Li, J. J.; 2004; Kleinspehn, G. G. J.; 
1955; Harbuck, J. W.; Rapoport, H. J.; 1971; Paine, J. B. et al.; 1987) e outros pirróis sendo 
formados dependendo dos substratos utilizados (Esquema 12). 
32 
 
O O - H2O
N
H
O
O
OEt
N
H
O
HO
N
H
O
EtO2C
- H2O
(30)
O
NH2
OEt
(28) (29)
 
Esquema 12: Esquema mecanístico para a reação de Knorr 
 
Na literatura encontramos diversas modificações para a síntese de Knorr. A maioria 
dessas modificações é na formação de porfirinas, (Fujii, H.; Yoshimura, T. Kamada, H.; 
1997; Lash, T. D. et al.; 1992; Jiao, W.; Lash, T. D. 2002) como por exemplo a síntese de 
β-mesoporfirinas (31) utilizando a metodologia de Knorr e a condensação de MacDonald 
“2+2” (Lash, T. D.; 1998; Arsenault, G. P.; Bullock, E.; MacDonald, S. F.; 1960) 
(Esquemas 13 e 14) . 
 
33 
 
OO
R
H2N
CO2Et
CO2Et
AcOH
N
H
R
CO2Et
Pb(OAc)4
AcOH N
H
R
CO2Et
AcO
HCl / MeOH
HN
R
CO2Et
NH
R
EtO2C
NaOH
HO
OHHN
R
H
NH
R
H
PhCOCl
DMF
HN
R
CHO
NH
R
OHC
R = Et - 85% , Bu - 83%
 
Esquema 13: Formação do intermediário para a síntese de β- mesoporfirinas através 
da metodologia de Knorr. 
 
HN
R
CHO
NH
R
OHC
HN
R'
CO2H
NH
HO2C
1) p- TSA
2) Zn(OAc)2
 O2
N
R'
NH
HN
R
N
R
R = R' = Et - 20%
R=Bu; R'= Et - 
21%
R=Et, R'=Me - 
22%(31)
 
 Esquema 14:Formação de β-mesoporfirinas através da condensação de 
MacDonald 
 
Um outro exemplo que podemos citar é uma modificação muito interessante na 
síntese de Knorr, onde se tem a formação de derivados do 4-cianopirrol pentassubstituido 
(34), uma molécula precursora importante na preparação de potencializadores de AMPA, 
34 
 
que são uma subclasse de receptores ionotrópicos do sistema nervoso central. (Albaugh, P. 
A. et al., 2005; Magnus, N. A. et al., 2006). 
A formação desse importante pirrol se dá entre um β-cetoéster α-isonitroso (32) 
(Eid, C. N.; Konopelski, J. P.; 1991) e uma β-cetonitrila (33) na presença de zinco e etanol, 
produzindo o pirrol (34) em alta pureza química. (Esquema 15) 
Br
O
NOH
EtO
O
Br
O
EtO
O
NH2 OAc
KO R
CN
Br
N
H
CN
REtO
O
Br
N
H
CN
EtEtO
O
CN
Br
N R
EtO
O Me
MeI / K2CO3
1)Zn/EtOH
2)AcOH/H2O
THF / DMSO
acetona / H2O
98% - 
Precursor 
AMPA
(32)
(33)
(34)
R Rendimento %
Me 79
i-Pr 37
Et 84
 
Esquema 15: Formação de ciano pirróis pentassubstituídos 
 
5.1.2 - Síntese de pirróis de Paal-Knorr: 
 Paal e Knorr em estudos separados descobriram, há mais de cem anos, a síntese de 
pirróis (37) conhecida como Paal-Knorr (Paal, C.; 1885; Knorr, L.; 1885; Li, J.J. 2005; 
Chiu, P.K.; Lui, K-H.; Maini, P.N.; Sammes, M.P.; 1987) . Essa reação é uma condensação 
35 
 
intramolecular simples e similar à síntese de Knorr, onde compostos 1,4-dicarbonilados 
(36) reagem com aminas primárias (35) em condições levemente ácidas. (Esquema 16) 
 
R1NH2 R2
O
R3
O
NR2 R3
R1
H+
(35) (36)
(37) 
Esquema 16: Formação de pirróis via Paal-Knorr 
 
Apesar de aparentemente simples, o mecanismo para essa reação foi muito discutido 
(Katritzky, A. R.; Yousaf, T. I.; Chen, B. C.; 1986; Katritzky, A. R.; Ostercamp, D. L.; 
Yousaf, T. I.; 1987; Chiu, P. K.; Sammes, M. P.; 1988). Algumas evidências tais como: 
isolamento do intermediário, efeitos isotópicos e estudo da cinética dessa reação, sugerem 
um esquema mecanístico de intermediários como segue abaixo (Amarnath,V. et al., 1991). 
Vale ressaltar que muitas vezes esse mecanismo é dependente do pH, solvente utilizado e 
estrutura do composto 1,4-dicarbonilado que influencia principalmente na etapa do 
fechamento do anel de pirrol. (Esquema 17) 
MeNH2
O
O
N
O
OHMeHN
HO OH
N
-H2O
OH
N -H2O
(35) (36)
(37)
 
Esquema 17: Esquema mecanístico na formação de pirróis via Paal-Knorr 
36 
 
Na literatura encontramos vários exemplos de síntese de pirróis que utilizam a 
metodologia de Paal-Knorr empregando diferentes condições experimentais. (Bellina, F.; 
Rossi, R.; 2006). Alguns exemplos usam catalisadores, como nitrato de bismuto (Banik, B. 
et al., 2005) e triflatos de metais de transição (Chen, J. et al., 2006), com a necessidade ou 
não do uso de solventes (Esquemas 18 e 19). Essas metodologias permitem a obtenção de 
pirróis trissubstituídos (38) que podem ser novos agentes anti-câncer, em face das 
atividades biológicas observadas para pirróis semelhantes (Malinka, W.; Redzicka, A.; 
Lozach, O.; 2004). 
 
37 
 
O
O
CH2Cl2
N
R
Bi(NO3)3 . 5H2O
RNH2 +
(38)
Amina Tempo/h Rendimento/%
PhNH2 10 96
NH2MeO
15 81
NH2
11 83
NH2
19 98
NH2
18 94
NH2 20 88
NH2
22 85
 NH2(CH2)2NH2 10 85
PhCH2NH2 10
95
N NH2
25 70
 
Esquema 18: Síntese de pirróis via Paal-Knorr, empregando nitrato de bismuto. 
38 
 
O
O
NH2
N
Catalisador
Solvente
(38)
Solvente Catalisador (5%mol) Rendimento/%
sem solvente Sc(OTf)3 96
sem solvente CuCl2 34
sem solvente Y(OTf)3 89
sem solvente La(OTf)3 89
H2O Sc(OTf)3 64
CH2Cl2 Sc(OTf)3 77
 
O
O
H2NR N R
1 mol % Sc(OTf)3
(38)
Amina Tempo/min Rendimento/%
C6H5NH2 25 93
p-(CH3)C6H4NH2 30 92
p-(Cl)C6H4NH2 30 91
o-(OH)C6H4NH2 30 91
p-(NO2)C6H4NH2 30 90
C6H5CH2NH2 30 94
 
Esquema 19: Síntese de pirróis trissubstituídos via Paal-Knorr, usando diferentes 
catalisadores. 
 
39 
 
O uso do micro-ondas, líquidos iônicos e ultrassom na síntese de pirróis via Paal 
Knorr também é relatado na literatura. Um exemplo do uso do micro-ondas que utiliza essa 
metodologia encontra-se no Esquema 20, onde se observa a formação de arilpirróis (40) em 
uma metodologia “one-pot”(Esquema 20) (Rao, H. S. P.; Jothilingama; S.; Scheeren, H. W. 
2004). 
Ar
Ar
O
O
Pd/C (10%), PEG-200
N ArAr
R
 MO, 200 W
(40)
RNH3HCOO
(39) 
Aromático R Tempo/min Rendimento/%
C6H5
H
CH2C6H5
 C6H5
 n-C4H9
0.5
2.0
2.0
2.0
92
63
60
56
4-ClC6H4 H 1.0 80
4-BrC6H4 H 1.0 85
4-CH3C6H4 H 1.5 85
4-OCH3C6H4 H 2.0 89
4-Cl-3-CH3C6H3 H 2.0 84
 
Esquema 20: Uso de micro-ondas na metodologia de Pall-Knorr. 
 
A síntese de Paal-Knorr empregando líquidos iônicos se dá pela reação da 2,5-
hexanodiona (36) e aminas primárias (35). O emprego de líquidos iônicos como solvente 
torna esta metodologia muito simples em termos dos procedimentos experimentais e 
isolamento dos pirróis trissubstituídos obtidos (38), sendo também uma metodologia limpa, 
onde os líquidos iônicos são recuperados e reutilizados. Ela permite a substituição de 
40 
 
alguns catalisadores tóxicos anteriormente utilizados por outros menos agressivos ao meio 
ambiente. (Esquema 21) (Wang B.; Yanlong G.; Cheng L.; Yang T.; Yang L.; Suo J.; 2004) 
O
O
RNH2
líquido iônico
N
R
(36) (35) (38)
 
R Tempo/min Rendimento/%
n-propil 30 96
n-heptil 30 95
iso-propil 30 96
t-butil 60 97
benzil 30 99
fenil 180 96
4-nitrofenil 180 93 
Esquema 21: Resultado do uso da metodologia de Paal-Knorr empregando líquidos 
iônicos. 
 
O uso do ultrassom em reações químicas é uma técnica promissora, tendo vantagens 
em termos de rendimento, tempo de reação e condições reacionais. O ultrassom gera uma 
energia promovendo ondas de compressão e expansão formando microbolhas com alta 
temperatura e pressão. Essas microbolhas implodem criando um ambiente incomum, 
podendo ser uma alternativa para muitas reações químicas. (Martines, M. A. U.; Davolos, 
M. R. e Jafelicci, M. J.; 2000; Cella, R.; Stefani, H. A.; 2009). 
 Na literatura temos uma aplicação da metodologia de Paal-Knorr que faz uso do 
ultrassom e do ácido de Lewis cloreto de zircônio como catalisador, sem a necessidade do 
41 
 
uso de solventes, gerando pirróis trissubstituídos (38). (Esquema 22) (Zhang, Z. H.; Li, J. 
J.; Li, T. S.; 2008) 
 
O
O
RNH2
 ZrCl4
ultrassom
N
R
(36) (35) (38) 
 
R Tempo/min Rendimento/%
CH2=CHCH2 60 80
C6H5CH2 50 85
C6H5CH(CH3) 45 90
Ph 7 98
2-MeC6H4 40 85
3-MeC6H4 40 88
4-MeC6H4 40 90
2,3-Me2C6H3 50 95
2,4-Me2C6H3 10 95
4-ClC6H4 30 90
 
Esquema 22: Resultado do uso da metodologia de Pall Knorr empregando utrassom. 
 
 
 
42 
 
5.1.3 - Síntese de pirróis de Barton-Zard: 
 Em 1985, Barton e Zard desenvolveram uma reação entre nitroalquenos α,β-
insaturados (41) e α-isocianoacetoacetatos (42) catalisada por base, levando a pirróis (43) 
com padrão de substituição ideal para a síntese de porfirinas e de pigmentos biliares. 
(Barton, D. H. R.; Zard, S.Z.; 1985; Barton, D. H. R.; Kervagoret, J.; Zard, S.Z.; 1990). 
(Esquema 23) 
 
NO2
R2 R3
CN
O
O
R1
 Base
N
H
R2 R3
O
O
R1
(42) (41)