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INFLAMAÇÕES Patologia Geral • Inflamação ou flogose, é uma resposta do organismo ao agente agressor, caracterizado pela saída de líquidos e de células do sangue para o interstício. • Apesar das causas serem variadas, o mecanismo de ação é sempre o mesmo. O flogógeno (agente inflamatório) age sobre os tecidos induzindo a liberação de mediadores quimícos vasoativos, ou seja, irão atuar na parede do vaso, promovendo a sua vasodilatação e aumento da permeabilidade, com a saída de plasma e de células para o tecido lesionado. • A inflamação é classicamente dividida em aguda ( <3 meses ) e crônica (> 6 meses) • A inflamação aguda tem como objetivo principal a eliminação do agente agressor, ocorrendo frequentemente destruição tecidual. • Os fenômenos agudos, são transitórios, havendo posteriormente a regeneração ou cicatrização da área envolvida, ou cronicidade do processo se o agente agressor não for eliminado. Lesão Tecidual Inflamação aguda Regeneração, cicatrização, inflamação crônica INFLAMAÇÃO AGUDA • As características clínicas da inflamação foram descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3.000 a.C.) • Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quadro sinais cardinais da inflamação: rubor, tumor, calor e dor. Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. • Um quinto sinal clinico, a perda da função (functio laesa), foi posteriormente adicionado por Vichow. • Em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou o que agora é considerado óbvio: que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta inespecífica que tem um efeito salutar no hospedeiro. • Julius Cohnheim (1839-1884) foi o primeiro a usar o microscópio para observar os vasos sanguíneos inflamados em membranas finas, transparentes, tais como no mesentério e na língua do sapo. Ao reparar, nas alterações do fluxo sanguíneo, o edema subsequente causado pelo aumento da permeabilidade vascular e a migração leucocitária característica, publicou descrições sobre a inflamação que dificilmente serão superadas. Exsudato X Transudato • O extravasamento de fluído, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado exsudação. • Exsudato é um fluído inflamatório extracelular que possui alta concentração de proteínas, fragmentos celulares e gravidade específica maior que 1.020. Isto implica uma alteração significativa na permeabilidade normal dos pequenos vasos sanguíneos na área danificada. • Transudato é um fluido com pequeno teor protéico (sendo que a maior parte é composta de albumina) e uma gravidade específica menor que 1.020. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta do desequilíbrio osmótico ou hidrostático através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular Prof. Igor Henrique Fenômenos exsudativos - Classificação e nomenclatura das inflamações - Saída de plasma e elementos sanguíneos para o interstício - Plasmática e celular Exsudação plasmática - - Saída de plasma do interior dos vasos - - Primeiro que a exudação celular - - Rico ou pobre em proteínas - - Aumento da permeabilidade celular em vênulas - Formação de poros interendoteliais Prof. Igor Henrique A Exsudação plasmática aparece na Fase imediata( Mediada pela histamina e bradicinina) e na Fase mediata (Mediada por neutrófilos polimormorfos nucleares ) - - Fenômenos explicativos - Aumento da permeabilidade vascular - Aumento da pressão oncótica intersticial - Aumento da pressão hidrostática dentro do vaso - - Formação do edema inflamatório( significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato) Prof. Igor Henrique Exudação celular - Saída de células do interior dos vasos em direção ao local afetado - Leucócitos - Etapas - - Marginação leucocitária - - Fenômeno de captura e rolamento - - Ativação e adesão - - Migração - Mediada por agentes quimiotáticos - Mediada por proteínas celulares e expressas no endotélio Células do exsudato inflamatório Células com capacidade fagocitária; 1.Polimorfonucleares (Neutrófilos e Eosinófilos) 2.Mononucleares (Sistema fagocitário mononuclear, Macrófagos livres e fixos) 3.Linfócitos (Produção de imunoglobulinas, Participação no sistema imune) O exsudato inflamatório tem a função de destruir o agente agressor, degradar (liquefazer) e remover o tecido necrosado. Dependendo do local, da intensidade da reação e do agente injuriante, o exsudato pode ter diferentes características. Segundo o tipo de exsudato a inflamação será classificada em: a. SEROSA: O líquido extravasado tem alto teor aquoso, apresentando pouca quantidade de moléculas protéicas. O caso mais comum de inflamação serosa é a queimadura da pele com formação de “bolhas”. b. FIBRINOSA: Quando a lesão vascular é mais intensa permitindo a saída de moléculas grandes, o líquido extravasado será rico em proteínas, especialmente fibrinogênio, formando uma rede de fibrina no território inflamado e é chamado de exsudato fibrinoso. c. CATARRAL: Quando a inflamação ocorre nas superfícies mucosas, há a formação de grande quantidade de muco sendo então chamada de catarral. É encontrada, portanto, apenas quando o tecido inflamado é capaz de secretar muco como a nasofaringe, pulmões, trato intestinal, útero e glândulas secretoras de muco. Exemplos comuns de inflamação catarral são a gripe e o resfriado. d. HEMORRÁGICA: Quando há o rompimento da parede vascular, grandes quantidades de hemácias estão presentes no território inflamado. É uma classificação pouco usada. e. PSEUDOMEMBRANOSA: Se caracteriza pela formação de uma falsa membrana composta de fibrina, epitélio necrosado e leucócitos. Resulta da descamação do epitélio juntamente com um exsudato fibrinopurulento. Ocorre apenas nas superfícies mucosas, mais comumente na faringe, laringe, trato respiratório e intestinal. f. PURULENTO: O exsudato purulento é formado pelo acúmulo de grande quantidade de neutrófilos, que interagem com o agente agressor, geralmente bactérias, provocando a destruição tecidual. A viscosidade do pus é devida em grande parte ao conteúdo de DNA, oriundo dos próprios neutrófilos exemplos: Pústula ( circunscrita por pele e mucosa), Abcesso ( coleção de pus em uma cavidade neoformada), Furúnculo ( Na darme causado por estafilococos), Fleimão ( difuso, pus infiltra no tec. Conjuntivo). As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos: Infecções (bacterianas, virais, parasitárias e toxinas microbianas); Trauma (contuso ou penetrante); Agentes físicos e químicos (lesão térmica, p. ex., queimaduras ou congelamento; radiação; algumas substâncias químicas ambientais); Necrose tissular (de qualquer origem); Corpos estranhos (farpas, terra, suturas); Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade). MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO: • Os fenômenos da inflamação são mediados por substâncias químicas, cuja interação é complexa. • Estas substâncias são oriundas do plasma, dos leucócitos, das plaquetas, do endotélio e do tecido conjuntivo Tipos de mediadores químicos: • MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO RÁPIDA: Promove a liberação de mediadores logo que entra em contato com o agente agressor: Serotonina e Histamina (promovem a vasodilatação e ↑ da permeabilidade)• MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO PROLONGADA: Estes são liberados durante todo o processo inflamatório, até que o agente seja eliminado totalmente do tecido, sendo: Bradicinina e Prostaglandia (promovem a vasodilatação, ↑ da permeabilidade e também promovem a quimiotaxia, que corresponde na atração de leucócitos para área atingida) O leucócito que mais libera esses mediadores no interstício são os mastócitos. Esse mediadores irão atuar no vaso sangúineo, e logo em seguida começarão a aparecer os sinais flogísticos ou cardinais. Com a hiperemia (aumento do fluxo sanguíneo), ocorre o primeiro sinal flogístico, o RUBOR, que é caracterizado pela vermelhidão.Como o fluxo sanguíneo aumentou e o sangue contém uma certa temperatura, acontece o segundo sinal, o CALOR, ocasionando o ↑ da temperatura do local.O aumento da permeabilidade e do fluxo sanguíneo, consiste na saída de plasma para o interstício, causado o EDEMA.Esse edema vai comprimir as terminações nervosas, juntamente com a prostaglandina que vai irritar essas terminações, ocasionando outro sinal flogístico que é a DOR. A PERDA DA FUNÇÃO vai ser o último sinal flogístico, pois essa inflamação pode ocasionar o impedimento da função fisiológica do local lesionado. FASES DA INFLAMAÇÃO: • Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação de mediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos. • Fase Vascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação. • Fase Exsudativa: caracterizado pela formação de exsudato celular e plasmático, oriundo do aumento da permeabilidade do vaso. • Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e produtos de degeneração. • Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar (tecido fibroso). Essa éa fase final que visa recompor o tecido lesionado. Fenômenos irritativos - Conjunto de alterações provocadas pelo agente inflamatório - Alterações vasculares e celulares - Liberação de mediadores químicos - - Pré-formados - - Sintetizados no local 4 Grandes grupos de mediadores A - Aminas vasoativas B - Proteases plasmáticas C - Metabólitos do ácido aracdônico D – Citocinas e quimiocinas A- AMINAS VASOATIVAS Histamina - Desgranulação de mastócitos e basófilos - Vasodilatação - - Aumento da permeabilidade vascular - - Passagem de proteínas do plasma para o interstício B- PROTEASES PLASMÁTICAS 1. Sistema de coagulação e fibrinólise - Ativação do plasminogênio em plasmina - - Quimiotaxia para neutrófilos e macrófagos - - Clivagem do C3 com liberação de C3a 2 . Sistema gerador de cininas - Diretamente associado ao sistema de coagulação Bradicinina Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular , ativação do sistema complemento e liberação de substâncias álgicas. 3. Sistema complemento • Conjunto de proteínas (pró-enzimas) • Ativação em cascata • Criação de poros sobre a membrana celular • Perda de eletrólitos e morte celular Ativação de três maneiras • Via clássica • Via alternativa • Via das lectinas Prof. Igor Henrique C- METABÓLITOS DO ACIDO ARACDÔNICO 1 – Mediadores de natureza lipídica - Atividade enzimática sobre os fosfolipídeos da membrana - Fosfolipases A, B, C 1.1 – Prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos - Fosfolipase A e Cicloxigenase - - PGD2 – ação anti-inflamatória - - PGI2 – anti-agregadora, vasodilatadora - - PGE2 – vasodilatador e imunossupressor, algênica - - TXA2 - agregante plaquetário, vasoconstrictor Prof. Igor Henrique 1.2 – Leucotrienos - Fosfolipase A - Lipoxigenases - LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 - - Poderosos quimiotáticos - - Aumentam a permeabilidade vascular - - Vasodilatadores - - Contração de musculatura lisa D- CITOCINAS E QUIMIOCINAS Citocinas Anteriormente conhecidas por interleucinas, são proteínas moduladoras da reação inflamatória • Características Produzidas por qualquer tipo de célula Secretadas por período curto e quantidade limitada Pleiotropismo (a mutação de um único gene tem reflexos na expressão de vários fenótipos) Auto-estímulo ou auto-inibição - - Antagonismo ou sinergismo - - Ação sobre receptores celulares - - Efeitos mediatos após ligação com o receptor Quimiocinas São peptídeos de baixo peso molecular que atuam em receptores Tipos: • Induzíveis ( Tráfego, ativação e diferenciação celular em leucócitos) • Homeostáticas ( Constitutivas e de Migração de células imunitárias) MEDIADORES QUÍMICOS - ATIVIDADES: • Vaso dilatação- óxido nítrico, prostaciclina, histamina • Vaso constrição- endotelina, TXA2, angiotensina II • Permeabilidade vascular - histamina, serotonina, bradicinina, prostaciclina, PAF, LTD4, C3a e C5a • (anafilatoxinas), fibrinopeptídeos • Adesão- ICAM, ELAM • Migração Celular - C5a, formilpeptídeos, PAF • Fagocitose - C3b, IgG (Fc) • Plaquetas - TXA2 • Dor, Hiperalgesia - PG, bradicinina • Febre - IL-1, IL-6, TNF, IL-8, PG • Leucocitose - G-CSF, GM-CSF, IL-3 • Respostas B e T - IL-1, IL-6 • Fígado - IL-1, IL-6, TNF, IL-11 • Broncoconstrição, LTC4, D4, E4 • Lesão tecidual- enzimas lisossomiais, radicais livres MEDIADORES QUÍMICOS - FONTES: • Histamina - mastócitos, basófilos, histidina, plaquetas • Serotonina - mastócitos, plaquetas • Bradicinina - plasma • Complemento - plasma - C3a, C3b, C5a • PAF - células inflamatórias, endotélio, mastócitos, basófilos • Óxido nítrico- endotélio, macrófago • Citocinas - linfócitos, macrófagos • PG - células inflamatórias, plaquetas, endotélio • LT - células inflamatórias • Peptídeos formilados - bactérias, mitocôndrias lisadas • Enzimas lisossomiais - neutrófilos, macrófagos Lesão Tecidual Inflamação aguda Regeneração, cicatrização, inflamação crônica FASES DA INFLAMAÇÃO: • Fase Irritativa: é a fase que perdura por toda a inflamação, caracterizada pela liberação de mediadores químicos decorrente da ação do agente agressor nos tecidos. • Fase Vascular: consiste no aumento da permeabilidade do vaso e vasodilatação. • Fase Exsudativa: caracterizado pela formação de exsudato celular e plasmático, oriundo do aumento da permeabilidade do vaso. • Fase Degenerativa-Necrótica: fase em que evidenciam células mortas, necrosadas e produtos de degeneração. • Fase produtiva-reparativa: multiplicação de células e reparação tecidual. O local lesionado pode regenerar (mesmo tipo de célula) ou cicatrizar (tecido fibroso). Essa éa fase final que visa recompor o tecido lesionado. Fenômenos reparativos • Fim da inflamação aguda • Eliminação do agente agressor ou não • Decréscimo da inflamação - - Diminuição dos fenômenos vasculares - - Diminuição de mediadores químicos - - Produção de agentes anti-inflamatórios - - Reabsorção do exudato • Reparo - - Cicatrização - - Regeneração Inflamações Crônicas • É aquela na qual, devido a persistência do agente inflamatório, a exposição prolongada a agentes tóxicos ou à fenômenos autoimunitários, o processo se mantém por um tempo maior. ( +_ 6 meses) • Os sinais típicos de inflamação (eritema e edema ) podem não ser aparentes, em tec. Conjuntivo por exemplo, pode haver edemae dor com pouca exsudação (p.ex., tendinite) • Microscopicamente caracteriza-se por áreas de atividade inflamatória, com exsudato celular ,predominando mononucleares( macrófagos e linfócitos) e fenômenos alterativos ao lado de áreas de regeneração ou reparação Inflamação Granulomatosa • Caracterizada pela modificação das células do exsudato que se organizam e formam agregados circunscritos denominados Granulomas • Granuloma = Conjunto organizado de células inflamatórias Podem ser de 2 tipos: 1. Epitelióide ou imunogênico: Os macrófagos se agrupam formando pregas e áreas de adesão bem íntimas semelhantes ao tecido epitelial, Dispostas em paliçada ao redor do agressor . Elas não mais fagocitam , apesar de pinocitar caso necessário. São formados por agentes inflamatórios imunogênicos( tuberculose, esquistossomose, paracoccidioidomicose) Avasculares e curam por fibrose concêntrica 2. De corpo estranho:É provocado por agentes particulados inertes, é mais frouxo, as células epitelióides não formam paliçadas.São muito comuns ao redor de fios de sutura e de partículas de talco (das luvas). Se curam por fibrose e o tecido cicatricial é pouco vascularizado, tende a encarcerar o corpo estranho caso não possa ser digerido. Diversos granulomas epitelióides Granoloma esquistossomótico Com o ovo envolvido por eosinófilos Macrófagos com eosinófilos Granuloma epitelióide Ovo no interior de uma cél gigante Granuloma com fibrose Concêntrica, resto de Ovo no centro
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