Bioquímica endócrina

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Bioquímica endócrina 
Beatriz de Farias Rinaldi 
Medicina XL 
2019/1
O sistema endócrino é responsável pelo controle das atividades metabólicas do organismo
Hormônio qualquer substância “química” num organismo que carregue um sinal, gerando algum tipo de alteração em nível celular
Hormônios endócrinos: representam uma classe de hormônios que surgem em um tecido ou “glândula” e viajam a uma distância considerável através da circulação para atingir uma célula alvo que expressem receptores cognatos. Ex. TSH; insulina; adrenalina 
Hormônios parácrinos: surgem de uma célula e agem sobre células vizinhas. Ex. Somatostatina inibe a secreção de insulina e glucagon (céls. Delta sobre as céls. Alfa e Beta). 
Hormônios autócrinos: agem sobre a mesma célula que liberou Ex. IGF comum em células tumorais, superproduzem e liberam fatores de crescimento que estimulam uma proliferação inapropriada e desregrada de si mesmas.
Sistema cascata hormonal 
Envolve os hormônios liberadores(+) e inibidores(-) ( hipotalâmicos= os primeiros da cascata); hormônios tróficos da pituitária anterior(“os da hipófise= os segundos da cascata) hormônios finais(os últimos)
Estímulo pulso elétrico ou sinal químico (ambos) sistema límbico hipotálamo glândula alvo
Os hormônios finais sempre são secretados em maior quantidade que os anteriores
EX: TRH-> TSH-> T3 E T4 1x-> 2x->3x
 Controle endócrino 
Hormônios do sistema hipotálamo- hipófise 
Hormônios do hipotálamo 
TRH- Tripeptídio modificado. Fosfoinositídios resultantes estimulam a liberação de cálcio levando a secreção de TSH. Ações mais crônicas incluem a estimulação da biossíntese e glicosilação de TSH.
CRH
GnRH
GHRH
SOMATOSTATINA
H. inibidor de Prolactina
H. estimulador de Prolactina
Dopamina
Hormônios da pituitária posterior /neurohipófise 
A ocitocina é um pequeno hormônio peptídico que estimula a contração do músculo liso no útero e na mama; ela atua no parto e na lactação. A vasopressina (VP), também conhecida como hormônio antidiurético (ADH), é um peptídeo cíclico de nove aminoácidos com funções ligadas ao controle do metabolismo da água. Os hormônios da pituitária posterior são sintetizados e empacotados nos núcleos supraóptico(ADH) e paraventricular do hipotálamo(ocitocina). 
Hormônios da glândula pituitária anterior/ adenohipófise 
TSH- Atua via receptores transmembrana na tireóide:
-Transporte de iodo (captação) 
- Formação de iodotirosina (peroxidases-TPO) 
-Síntese e proteólise da tireoglobulina 
-Desionização da tiroxina (T4) 
-Crescimento da glândula tireóid
FSH
LH
GH
Prolactina
ACTH
Outros hormônios e glândulas 
Pineal-> Melatonina
Tireoide-> T3, T4 e Calcitonina(horm hipocalcêmiante: induz a saída/diminuição de cálcio do sangue para colocar no osso)
Paratireoide-> PTH(horm. Hipercalcemiante: estimula a saída de Cálcio do osso e entrada no sangue.) Ex: Excesso de PTH-> osteoporose
Suprarrenal-> Esteroides e Catecolaminas
Pâncreas-> Insulina
Timo-> Timosina
Fígado-> IGF
Rim-> Renina
Caso clinico Nanismo 
Problema no fígado fígado produz IGF diminuição na produção de IGF feedback positivo corpo tenta aumentar a excreção de hormônio do crescimento (GH) age mais no fígado, para resolver o problema da falta de IGH
Para possuir um crescimento correto deve existir um aumento de ambos os hormônios (IGF E GH) 
Classificação dos hormônios 
Esteroides:
 Hidrofóbicos
Circulam no sangue ligados a proteínas de transporte (fazem isso pra dar maior estabilidade, e consequente, aumentar a meia vida do hormônio no sangue)
Ex: Cortisol, Aldosterona, Vit. D, H. Sexuais
Polipeptídeos:
Hidrossolúveis
Circulam livre no plasma
Ex:ACTH, INSULINA, GH, LH, FSH ...
Derivados de aminoácidos:
Hidrossolúveis 
Catecolaminas(circulam livremente)
Tiroxina(T4):circulam ligadas a três proteínas de transporte do plasma 
Derivados de AC. Graxos:
Prostaglandinas e Leucotrienos
Derivados de Gases e Nucleotídeos:
Oxido Nítrico(NO= Vasodilatador) e Adenosina
Proteínas de transporte de hormônios no plasma 
T4: TBG(Globulina ligante de t4)- Produzida no fígado, pré- albumina ligante À T4, albumina Uma pequena parte está livre(em condições normal)
 Cortisol: proteína ligante de corticosteróides (CBG) 
Estradiol: albumina, proteína ligante dos hormônios sexuais (SHBG) 
Progesterona: proteína ligante de corticosteróides (CBG) 
Testosterona: proteína ligante dos hormônios sexuais (SHBG) Albumina
Obs: O Hormônio só tem efeito biológico quando livre. Quando está ligado a alguma proteína de transporte está inativo
Caso clinico problema hepático, renal ou desnutrição pode levar a uma queda da albumina, levando a um aumento da T4 livre, gerando um hipertireoidismo 
Hirsutismo
Biossíntese de H. Polipepeptídeos
Genes de horm. Polipeptídeos tem informação pra síntese de hormônios(em outras palavras: a produção de um horm. Polipeptídeo depende de uma informação genética)
Alguns Hormônios são codificados juntos em um único gene
E os pontos de corte no gene são pares de AA básicos
Caso clinico o gene do Pró-opiomelanocortina (polipeptídeo precursor de 8 hormônios (ACTH, alfa-MSH, beta-endorfina, etc) mutações nesse gene tem sido associado com obesidade, insuficiência adrenal e pigmentação alterada do cabelo.
Inativação e degradação hormônios polipeptídicos 
Hidrolise 
Enzimas Proteolíticas(um simples corte na estrutura do hormônios já causa a inativação)
Inativação metabólica de hormônios esteroides
Inativação -> Redução: através de enzimas oxidorredutases presentes no fígado
 ->Conjugação: conjugação do hormônio por Glucoronídeos e Sulfatos
Essas reações ocorrem, principalmente, no fígado para transformar os hormônios esteroides , que é hidrofóbico em hidrossolúvel. Para que assim possa ser eliminado mais facilmente na urina.
Mecanismo de ação hormonal
Hormônios polipeptídicos e catecolaminas:
Receptor de membrana
Hormônios esteroides e tireoideanos:
Recep. Intracelulares:
Receptor no citoplasma= h. esteroides
Receptor no núcleo+ h. tireoideanos
Sistema de segundo mensageiro adenilil ciclase AMPc 
Proteína G 
-São moléculas reguladores(alfa, beta e gama) acopladas aos receptores.
-Possuem função catalisadora(GTPases: hidrolisam GTP)
-Intermediar a sinalização do receptor com seus elementos efetores que em geral são enzimas ou canais iônicos.
-O hormônio liga-se ao receptor.
-O receptor se liga a proteína G.
-A parte alfa apresenta um GDP, que quando a proteína G é ativada pelo receptor, se transforma em GTP e a parte alfa, por então, fica livre.
-Esta parte alfa ativa a adenilil ciclase.
-A enzima adenilil ciclase tira dois fosfatos do ATP para fazer o AMPc.
(O 2º mensageiro amplia o hormônio, pois o hormônio acaba estimulando a produção de vários AMPc)
-O AMPc ativa as proteínas quinases, que são enzimas multifuncionais da MP e que fazem fosforilação (transferência de grupamentos fosfatos por algo que pode ativar ou inativar uma molécula).
-Essa quinase(PKA) ativa a enzima fosforilase(glicogênio fosforilase), que, por sua vez, quebra o glicogênio através da inserção de um fosfato, gerando, assim, energia para o músculo.
HORMÔNIOS QUE USAM O SIST. DE 2º MENS. DA ADENILIL CICLASE
-ACTH; FSH; HCG; LH; TSH; VP; Paratormônio; Glucagon; Somatostatina; Secretina.. etc.
Sistema de segundo mensageiro dos fosfolipídios da membrana celular 
-O hormônio ativa o receptor.
-O receptor ativa a proteína G.
-A proteína G ativa a fosfolipase C.
-A fosfolipase C quebra o PIP2(fosfatídeo inusitol difosfato) em 2 segundos mensageiros, DAG e IP3(diacilglicerol e inusitol trifosfato)
DAG: ativa a PKC, que fosforaliza uma proteína ativando e inativando.
IP3: promove a liberação do cálcio intracelular do RE(receptor?).
Receptores hormonais intracelulares 
-O hormônio lipofílico passa por difusão na M.C.
*Ou ele se liga ao receptor citoplasmática e os dois atravessam a membrana nuclear)
*Ou ele atravessa a membrana nuclear sozinho e depoisse liga a um receptor nuclear.
*Esse complexo hormônio receptor altera os fatores da transcrição.
Eixo hipotalâmico- hipofisário- tireoideano 
TRH->TSH->T3 E T4
TIROXINA(T4): 
Hormônio catabólico
Estimula taxa metabólicaTermogênese produção de calor
Estimula Glicogenólise, Gliconeogênese, Lipólise
Aumenta liberação de Cálcio do osso( Hipertireoidismo pode levar a uma Osteoporose)
Crescimento e desenvolvimento do SNC
Regula o TRH e TSH por feedback
Triiodotironina(T3): ações SEMELHANTES ao T4
Doenças relacionadas
Hipotireoidismo diminuição de t3 e t4 livre. Causa mais comum: Tireoidite de Hashimoto (presença de anticorpos anti-TPO e anti-TBG
Sintomas: sonolência, lentidão muscular, mixedemas(retenção líquida/edema na pele), diminuição da frequência cardíaca , lentidão mental, obesidade(pessoa é obesa, muitas vezes, mas sente intolerância ao frio, pois o metabolismo é lentificado)
Hipertireoidismo aumento de T4 e T3. Causas mais comuns: Doença de GRAVES-Basedow ou Bócio tóxico difuso (anticorpos estimulam a produção
Sintomas: intolerância ao calor(metabolismo muito acelerado),sudorese, osteoporose, perda de peso, exoftalmia, nervosismo
 Hipertireoidismo Primário:
Problema na glândula-alvo
 Hipertireoidismo Secundário:
Problema ou no hipotálamo ou hipófise
 Hipotireoidismo Primário: 
Defeito na glândula alvo
 Hipotireoidismo Secundário:
Problema no hipotálamo ou hipófise
Eixo hipotalâmico- hipofisário- adrenal
ACTH:
Secretado em pulsos relacionados ao estresse
Estimula a síntese e a liberação de hormônios glicocorticoides
Glândula Adrenal:
-Córtex: Zona glomerulosa(aldosterona), Z. Fasciculada(Cortisol), Z. Reticular(Andrógenos)
-Medula-> Catecolaminas
Cortisol – glicocorticoides 
Estimula Glicogenólise, Gliconeogênese, Lipólise( É um hormônio Hiperglicemiante)
-Aumenta Catabolismo de Proteínas Musculares
-Aumenta anabolismo de proteínas no Fígado
Ação Imunossupressora: 
-Diminui linfócitos, eosinófilos, monócitos
-Diminui prod. de citocinas pró-inflamatórias
-Inibe migração de leucócitos pro processo inflamatório e fagocitose
-Reduz Permeab. Vascular 
*USO EXCESSIVO DE CORTISOL, PORTANTO, PODE GERAR UM ABALO NO SIST. IMUNE
Doença de cushing (hipercortisolismo secundário)
Problema ou na Hipófise ou no Hipotálamo, ou cortisol exógeno tudo está aumentado ou só o CRH está diminuído, o mecanismo de feedback negativo falha 
Síndrome de cushing (Hipercortisolismo Primário): 
Problema é na glândula-alvo tudo(CRH- hipotalamo e ACTH- pituitária anterior) está diminuído menos o cortisol 
Doença de Addison 
É um problema na Glandula Adrenal.
Ocorre uma baixa na produção dos hormônios dessa Glândula:
Diminui Aldosterona, Diminui Cortisol(Hipocortisolismo)...
A doença de Addison é a falência adrenal primária na qual a secreção de todos os hormônios adrenais está diminuída, geralmente por causa de doença autoimune ou infecção (p. ex., tuberculose ou citomegalovírus). Bioquimicamente, ela é caracterizada por hiponatremia, hipercalemia, acidose e resposta prejudicada de produção do cortisol.
Aldosterona – mineralcorticoides 
ACTH estimula a Produção de Aldosterona
Atua no túbulo distal renal, aumentando a reabsorção de Sódio e água e aumentando excreção de H+, K+
*Hipoaldosteronismo: Não excreta tanto H+ e gera uma Acidose Metabólica
Esquema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Eixo hipotalâmico- hipofisário- gonadal
GnRH-> FSH e LH-> H. Sexuais
Obs: Mulheres na Pós-menopausa tem FSH e LH aumentados: isso ocorre pois há diminuição de H. SEXUAIS e por feedback +, ocorre aumento de FSH e LH
Ações FSH e LH
Homem : LH->Prod. de Testosterona
 FSH->Junto com Testosterona estimula Espermatogênese
Mulher: LH:Forma corpo lúteo
 FSH:Cresc. Folicular e síntese de Estradiol(E2)
Hormônios sexuais 
Andrógenos: Masculinização trato genital e desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais masculinos testosterona e DHT
Estrógenos: desenv. e manut. Órgãos sexuais femininos e caract. Sexuais secundárias da mulher, regulação do ciclo menstrual e manutenção da gravidez
Estradiol: 
Secretado por placenta e ovário
Cresc. Longitudinal mulher junto com IGF
Desenv. Mamas
Supressão de FSH e Estímulo de LH
Remodelação óssea 
Obs: Baixa de E2 mais facilidade de gerar Osteoporose
Testosterona: 
Aumenta massa corporal
Reposição de pelos
Form. Fenótipo masculino
Regula secreção de gonadotrofinas pelo hipotálamo
...
Progesterona:
-Prepara endometrio para nidação
-estimula cresc. Mamas
...
Hormônios neurotransmissores 
Catecolaminas(NÃO SEGUEM EIXOS, SÃO LIBERADOS EM SINAPSES):
-Produzidos na medula supra renal
Produzidos nessa ordem:
Dopamina-> NA->AD(sempre nessa ordem, “uma é precursora da outra”)
Adrenalina (epinefrina) 
Sintetizada a partir da tirosina
Liberada na Hipoglicemia( pois a AD é um hormônio hiperglicemiante), estresse, medo, raiva, fuga ou luta.
Ações:
Dilata bronquíolos
Aumenta frequência cardíaca 
Vasodilat. Musc. Periférica
Vasoconstr. Pele periférica e rins
Estimula o Glucagon-> Gliconeogênese, Glicogenólise, Lipólise pra fornecer energia
Noradrenalina 
Sintetizada a partir da Dopamina
É intermediário na síntese da AD
Ações :
Dilatação de pupilas
Aumentar PA
Relax. Sist. digestório(Pra não gastar energia digerindo)
Dopamina 
Produzida no Hipotálamo, inibe prod. De Prolactina.
Dilatação das A.A. Renais (útil no tratamento de Insuf. Renal)
Aumenta frequência cardíaca 
Controle mov. Voluntários:
Baixa Dopamina= Parkinson
Alta Dopamina= Esquizofrenia
FEOCROMACITOMA: TUMOR DAS CÉLS CROMAFINS(células medula supra renal)
Produz-se excesso de catecolaminas
Para diagnóstico, dosa-se Ácido Vanilmandélico(AVA) !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Eixo do hormônio de crescimento (GH)
Controlado pela Somatostatina e GHRH
Liberado em pulsos de 3-4 horas com maior pico durante o sono
É um Hormônio Hiperglicemiante (liberado em hipoglicemias)
Jejum Prolongado-> Hipoglicemia-> Aumento da liberação de GH
Ações do GH
Ação Direta:Hormônio Hiperglicemiante, estimulando Gliconeogênese, Glicogenólise, lipólise.
Ação Indireta: Promoção do crescimento: age no Fígado estimulando a produção de IGF
Diagnostico laboratorial 
GH:
Aumento GH: Acromegalia(ADULTOS), Gigantismo(CRIANÇAS)
Diminuição GH: Deficiência Congênita, nanismo
Aumento Catecolaminas: Feocromacitoma