Histamina e Anti-histamínicos.

Prévia do material em texto

Dia:10/04/2014
Histamina e Anti-histamínicos
	Então começando a falar primeiro da histamina. Quem sabe o que é uma histamina? Ana: é uma amina que causa vasodilatação periférica. Uma das funções dela é ser uma amina pro-inflamatória, relacionada ao processo inflamatório. É uma das varias funções que ela tem, mas é a mais importante de todas. Ela realmente tem uma importância muito grande na reação inflamatória. 
	Então a histamina é uma amina sintetizada inicialmente, em 1907. Só depois foi se descobrir que ela existia no próprio corpo. Então se sintetizou ela antes, depois conseguiu isolar ela do corpo. Então mais tarde foi isolada nos tecidos. É composta por um anel imidazólico e uma cadeia lateral metilamina (uma amina na sua molécula). 
Ela é produzida a partir do monócito que é uma célula do seu corpo. Você sabe de alguma célula que produz histamina no seu corpo? São várias: neurônio, basófilo, mastócito ok? Em vários tecidos tem algumas células que produzem esse tipo de sinalizador de corrente da informação, principalmente ok? 
Armazenada principalmente mastócitos nos tecidos e basófilos no sangue. É encontrada tanto em plantas quanto em tecidos animais. Então em plantas também vai ter histamina. Constitui componentes de alguns venenos e secreções irritantes. 
Existem no nosso corpo dois tipos de reservatório: reservatório de renovação lenta e reservatório de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta seria justamente essas células que eu falei antes, que são justamente células relacionadas ao processo inflamatório, então mastócitos e basófilos. Porque renovação lenta? Pq realmente demora várias horas para ela realmente depois produzir toda a histamina que liberou de uma vez só. 
Agora tem outros tecidos que são de renovação rápida. Tipo o que? Tipo Sistema nervoso e as células chamadas enterocromafins. Já ouviram falar dessas células? Ficam onde? Em que tecido do corpo? No estômago! E qual a função dela? Produzir histamina. Pra quê? Para induzir a outra célula para secretar HCl. Qual é a outra célula? A célula parietal, que vai produzir no final das contas o HCl. Então esses dois tipos de células são bem rápidos na produção de histamina. E a sinalização dela também ocorre de forma rápida, então assim que você come a célula enterocromafim começa a converter histidina à histamina. Então a histamina é produzida a partir de um aminoácido chamado histidina, por uma descarboxilase. Que é uma enzima que vai descarboxilar a histidina e formar a histamina. 
Olha aqui estão os receptores para-histamínicos. Receptor da histamina é muito fácil de nomear. H1, H2, até H4. O h1 é o mais importante em termos de função quantitativa. Então h1 tem um tipo de receptor ligado à proteína G igual aos demais. Esse tipo de proteína é o Gq. Quê que faz o h1 quando ele é ativado? O que ocorre? Aumenta o IP3, o diacilglicerol também e o Cálcio intracelular como consequência desses dois anteriores. Então no fim das contas a ativação do h1 vai induzir IP3, diacilglicerol que no final das contas aumenta a quantidade de cálcio intracelular. 
Outra função também é estimular algumas proteínas citoplamásticas, que vão estimular um transcrissor nuclear chamado: NF - KB(eu acho) Quando estimula esse transcrissor nuclear, proteína de transcrição nuclear, o que é que acontece? Essa proteína vai estimular a expressão de algum gene, em alguns tecidos. Então nos tecidos que tem o receptor h1 quando estimulado vai ter essas ações aqui [olhar slide!] 
Como o que? Onde é que a gente vai encontrar receptor h1? Músculo liso de vários tecidos, nos vasos principalmente, em outros tecidos também, brônquios e etc, trato digestivo, no endotélio vascular também e cérebro. No cérebro o h1 é um auto-receptor que na verdade ao invés dele estimular o aumento de Cálcio intracelular, ele reduz a quantidade de Cálcio intracelular. Reduz justamente a sinalização da histamina. Então o h1 cerebral trabalha de forma oposta, mas o h1 do restante do corpo trabalha dessa forma aqui. 
O h2 está em que célula principalmente? Na célula parietal. Então o receptor h2 é do tipo G também, mas Gs é um receptor acoplado a proteína Gs (estava invertido), aumenta a quantidade de AMPc dentro da célula. O que é que a gente vai encontrá-lo? Nas células parietais gástricas, músculo cardíaco também, nos mastócitos (uma das células mais importantes para liberação de histamina) e no cérebro também. Tudo sendo mediado pelo AMPc, nessa sinalização.
E tem mais dois outros receptores que não são conhecidos pela sua função ainda, mas o h3 está presente principalmente no SNC. E tem ações relacionadas à vigília, ao comportamento e etc. Ele é um receptor inibitório, então quando ele é ativado ele diminui a quantidade de AMPc na célula. O receptor h2 quando ativado vai ativar aquela bomba de próton que vai jogar H+ para dentro dos tecidos e o Cl vai em seguida. 
	Olha e o h4 também é um receptor inibitório, quando ele é ativado vai diminuir AMPc, e aumentar bem paradoxal isso a quantidade de Cálcio intracelular. Onde é que tem? Em algumas células hematopoiéticas e na mucosa gástrica. Mas a função ainda não está totalmente esclarecida, ainda falta isolar bastante esse h4 e trabalhar bastante com ele para saber realmente a função que ele tem. 
	Eu acho que não vai dar para ver tanto, mas aqui é o receptor h1 que está acoplado a proteína Gq. Quando ele não está ligado a histamina ele está em duas conformações. Ele pode está em duas conformações na forma inativa, então ligado ao GDP com as subunidades da proteína G que são: alfa, beta e gama e ligado ao GDP. Essa é a forma inativa do receptor h1, mas mesmo sem está ligado a histamina, esse receptor pode assumir a forma ativa espontaneamente, constitutivamente. Então ele pode assumir essa atividade, mas ele está ligado aqui ao GTP e nessa conformação ele estaria ativo. Então isso ocorre de forma espontânea e em equilíbrio. Então hora ele está inativo e hora ele está ativo. 
	Só que se a histamina ligar com ele, ele sempre vai ficar estabilizado na forma ativa. Então aqui está o exemplo quando a histamina se liga a ele. A histamina se liga a um ponto dele extracelular e quando se liga a proteína G realmente vai sempre ficará ativado e vai manter pelo tempo que a histamina tiver ligada vai se manter ativa. Ana: Por que esse receptor se torna espontaneamente ativo sem a ligação à Histamina. Professor: Veja só vocês já tiveram farmacodinâmica? Já! ... Quando você estudar mais aprofundado você vai ver que todos os receptores são constitutivamente ativados e inibidos espontaneamente. Entendeu? Olha todos os receptores desse tipo aqui eles podem assumir espontaneamente a forma ativa e inativa constitutivamente tá? Então existe um equilíbrio entre a quantidade de receptores que estão ativos em um momento e inativos em outro.
	O que o agonista vai fazer é justamente estabilizar os receptores na forma ativa. Então esse é o papel da histamina estabilizar a forma ativa. E aqui estão alguns tecidos do efeito do receptor h1 age. Pulmões: causa bronquioconstrição. Aqui está o h1 e aqui no final alguns h2. Sintomas semelhantes ao da asma, então uma dificuldade de respirar principalmente. Músculo liso vascular: dilatação de vênula pós-capilares dilatação de arteríolas terminais e venusconstrição. Então o que vai acontecer é o seguinte: dilatação nos capilares, nas arteríolas e constrição nas veias. Nas primeiras veias que vão receber esse fluxo de sangue. O que é que vai acontecer? O fluxo quando vier até os capilares não vai poder seguir em frente porque as vênulas estarão comprimidas, contraídas. Então o fluxo vai ficar retido, vai ocorrer uma congestão naquele meio vascular. Daiana: Isso é a intenção de fazer a inflamação mesmo na verdade? Professor: Isso, aumentar o aporte de sangue naquele local e também aumentar o edema. Permitir que algumas células do sangue se extravasem para o tecido adjacente ali.
	Ao mesmo tempo no endotélio vascular irá ocorrer contração das células. O que é que ocorre se o endotélio contrair?Vai abrir brechas, vai possibilitar uma maior saída de fluxo, uma maior saída de célula através dessas brechas. Não só de célula, mas também de outros fatores como as proteínas quimioatratores [eu acho, não entendi]. 
	Nos nervos periféricos aumenta a sensibilização das terminações nervosas causando prurido e dor. Receptores do tipo h1. Então tudo que for inflamatório será receptor h1. Isso ocorre depois que a histamina foi liberada e o receptor foi ativado. Então o receptor h1 dos pulmões o que é que faz? Bronquioconstrição. Isso é depois realmente que foi estimulado o mastócito a liberar.
	E no coração a gente vai ter o receptor h2. O que é que ele faz? Provoca um pequeno aumento da contratibilidade, uma pequena taquicardia, mas não chega a ser tão importante, que é o receptor h2. No estômago? Vocês já falaram o que ocorre. Quando a célula enterocromafim produz a histamina e se liga ao receptor h2 da célula parietal, induz a produção de ácido clorídrico (HCl), lá no estômago. Então vai diminuir o pH lá do estômago. 
O SNC a histamina funciona como um neurotransmissor e os receptores envolvidos é o h3. Ele é muito importante para o estado de vigília. 
Daiana: O que é que faz um tecido responder de forma diferente sendo estimulado pelo mesmo receptor? Professor: Alguns desses receptores h1 são como eu disse antes são auto-receptor. E tipo na vênula ele é um auto-receptor, então ele provoca o contrário do receptor pós-sináptico. Isso é uma pergunta interessante, porque o mesmo receptor provoca os dois efeitos que apesar de ser a mesma conformação ele está ligado a uma proteína G diferente. Que na verdade vai diminuir a quantidade de AMPc ao invés de aumentar. Olha, então, o SNC o que é que ele faz? Aumenta o estado de vigília. 
Olha o que provoca a liberação de histamina e o processo inflamatório? Então aqui...[slide parou de funcionar] O que faz a histamina ser liberada em mastócito? É o seguinte, quando você entra em contato com alguma substância. Uma substância estranha que é estimuladora do sistema imunológico, essa substância vai estimular a produção de anticorpos pelas células dos linfócitos T. Então no final das contas você vai ter anticorpos circulando no sangue. E esses anticorpos vão se ligar a receptores em cima dos mastócitos, receptores chamados FC, então esses anticorpos ficam todos grudados na superfície do mastócito. E na segunda vez que você entrar em contato com essa substância, essa substância vai se ligar ao anticorpo que vai estimular desgranulação do mastócito. Só que quem tem alergia, foi induzido um processo inflamatório muito maior do que deveria, então essa liberação de histamina será muito maior do que deveria. Então deveria ser uma liberação de histamina só local nos mastócitos, mas ocorre tanto em mastócitos daquele local onde houve a penetração do agente como de basófilo e mastócitos de outras regiões do seu corpo. Então é uma hiper sensibilização que existe desse mastócito.
Então foi produzido mais anticorpos do que deveria e na superfície de cada mastócito tem muito anticorpo que vai facilitar mais rápido a desgranulação desse mastócito. Quando o mastócito se desgranula, ele libera todo o conteúdo de histamina que está no seu interior armazenado. E quando libera essa histamina vai cair na corrente sanguínea e vai realmente agir nos diversos tecidos que tem receptores histamínicos no seu corpo. Vai provocar aquele efeito todo, inclusive na área cutânea da pele. 
O que é que ele vai fazer na área cutânea e subcutânea da pele? O que podemos observar nessa região? Prurido, uma hipersensibilidade, ou seja, uma diminuição do limiar para estímulo doloroso naquela região. Que mais? Eritema, edema, calor. Ok? Por que o fluxo é mínimo e o extravasamento celular aumentou demais. 
E em outras regiões o que é que vai acontecer? Tipo nas árvores brônquicas? Bronquioconstrição. Na área de mucosa, tipo nasal? Vasodilatação, edema e aumento do fluxo sanguíneo nessa região. Quando você tem rinite, é isso que começa acontecer na mucosa nasal. Você já usou medicamento para o nariz chamado sorine? O que é o sorine? Ele é um alfa-adrenérgico e causa vasoconstrição da sua mucosa. Então ele é um antagonista fisiológico, não químico. Ele é um antagonista fisiológico, porque ele vai fazer justamente o efeito oposto da histamina. Induzindo uma vasoconstrição, enquanto a histamina induz uma vasodilatação. Com isso permiti que você respire melhor, porque a mucosa vai diminuir de tamanho, mas também você pode utilizar o anti-histamínico. 
Então ta aqui mais ou menos o que ocorre: o alérgeno cai na corrente sanguínea estimula as células linfócitos T os linfócitos T vão produzir os anticorpos esses anticorpos vão interagir com os receptores do tipo FC na superfície do mastócito esse mastócito quando entra em contato novamente com o alérgeno vai desgranular e liberar histamina, que cai facilmente na corrente sanguínea e vai para todas as partes do corpo inclusive SNC. E daí você vai ter o efeito. Normalmente você vai ter o efeito que é justamente a contração das células endoteliais aumentando a saída, o efluxo de líquido, células de defesa etc e no vaso sanguíneo causando edema. O que pode causar essa desgranulação do mastócito? Então lesões químicas e mecânicas dos mastócitos. Então lesão mecânica do próprio mastócito pode causar isso, essa liberação. Inclusive algumas vezes você se encontra coçando em alguma região, o que houve ali? Um mastócito se desgranulou ali. Às vezes sem motivo simplesmente sofreu morte celular e ali liberou um conteúdo de mastócito naquela região. Então foi um mastócito daquela região que se desgranulou e causou esse prurido. 
Certas aminas como morfina e tubocurarina, a tubocurarina pode causar uma desgranulação, uma liberação massiva de mastócito no seu corpo, pode causar um efeito realmente de anafilaxia e morrer por conta disso. Alguns pacientes, outros não. Por isso que a tubocurarina quase não é usada mais. É usado outros competitivos, mas esse tipo quase não é usado mais, porque causava esse efeito colateral. Causa também o aumento da concentração de Cálcio intracelular e uma mistura de polímeros de baixo peso molecular, por exemplo: ver só, Por que as próteses são feitas com titânio? Vocês já estudaram imunologia? Sim! Já virão que polímero de alto peso molecular geralmente não causa indução no sistema imunológico, resposta inflamatória. Então por isso que se usa o titânio. A platina que tem um alto peso molecular da molécula, se você usa o ferro ele vai estimular o sistema imunológico, que vai reconhecer aquilo como um corpo estranho. Então algumas próteses do seu corpo, mesmo que seja de outro material não metálico, tem que ser um polímero de alto peso molecular. Então outro tipo de material de baixo peso molecular estimula o sistema imunológico. Então, tipo fragmentos de chumbo, após o indivíduo levar um tiro e tal ou outro tipo de projétil, que seja de ferro, de chumbo, vai estimular uma reação inflamatória naquele local.
Daiana: É um pouco absurdo uma coisa grande não estimula né? Professor: É não, é porque justamente não consegue reconhecer a molécula e ativar a formação de um anticorpo que realmente se encaixe nessa molécula. Então a conformação do anticorpo não se encaixa em moléculas muito grandes. Por isso não da para fazer anticorpos para essas moléculas. Para as demais sim, para as ligas de outros metais sim. 
Então o aumento de Cálcio intracelular também provoca desgranulação mastócita, causa liberação de histamina lá nos mastócitos também. Porque no final das contas para se liberar histamina, deve-se causar o aumento da concentração de Cálcio lá dentro. Márcia: Sempre ocorre despolarização então? Professor: Isso é um tipo de despolarização, não é bem uma despolarização. Uma entrada de cálcio que vai estimular o citoesqueleto a puxar vesículas contendo histaminas para o seu exterior, parecido com a sinapse do neurônio que também depende da entrada de Cálcio no neurônio. 
Então olha alguns tipo de alérgenos que causam esses tipos dealteração, a via de entrada e a resposta. Então Anafilaxia, já é uma reação inflamatória ao extremo. Medicamentos, venenos, insetos, gás, antibióticos, contraste radiológico. Então esse tipo de resposta anti-inflamatória normalmente, foi ocasionada por um alérgeno que veio pela circulação sistêmica. Então antibiótico normalmente, quando administrado em via intravenosa ou via intramuscular causa um efeito anafilático forte, quando a pessoa já sensibilizada por esse antibiótico. Por quê? Porque ele veio por uma via sistêmica que causou desgranulação dos mastócitos no seu corpo e basófilo também. Kleytiane: E pela via oral? Professor: Também pode causar um efeito anafilático, mas vai ser bem menor que pela via intravenosa ou intramuscular. Porque no final das contas esse medicamento via oral, vai ta lá no sangue também a via no final das contas será sistêmica, que a intravenosa chega bem mais rápido causando liberação de histamina nas várias regiões do seu corpo. 
Então o que é que vai ocorrer? Edema, vasodilatação traqueal, colapso circulatório e morte em algumas situações. Então no caso de vasodilatação vai ocorrer uma queda da pressão arterial, por isso que é chamado choque anafilático. Que é realmente quando a circulação sanguínea não vai está respondendo a demanda. O outro caso também é o colapso circulatório como eu falei, mais também oclusão traqueal. Já ouviu falar no edema de glote? O que é glote? É uma região da sua laringe, onde ficam justamente as pregas vocais. E essa glote fica muito edemaciada e fecha. É uma pequena região, a região de um lado se conecta com a outra fechando a passagem de ar. Você não consegue respirar. Isso é uma emergência clínica onde o paciente realmente pode ir á óbito. Ele não respira então rapidamente ele pode morrer. Além disso, tem o choque circulatório. Kleytiane: E como faz para reverter esse quadro? Professor: Adrenalina.
Mas a adrenalina seria para quê nesse caso ai? Para vasoconstrição do corpo todo, mais também da glote. Então você tendo vasoconstrição na glote você vai diminuir o edema naquela região, vai diminuir a congestão de sangue daquela região e vai abrir para o fluxo de ar. Então em situações desse tipo de emergência, a medicação de escolha é a adrenalina. Depois, claro o anti-histamínico também. 
Inflamação local vai ocorrer inflamação do local onde se houve a implantação do alérgeno. Vamos supor a picada de um inseto, naquela região se induziu desgranulação de mastócitos e liberação de histamina. Alguns insetos, inclusive no seu conteúdo da picada têm histamina também. 
Então onde foi a administração? Na via subcutânea. O que é que vai ocorrer lá? Vasodilatação local e edema local. Rinite alérgica, asma tudo isso é provocado por alérgeno que vem por via aérea: pólen, pêlos de animais, ácaros, etc. Qual via? Via respiratória. Causa o que? Edema, irritação da mucosa nasal e também irritação da mucosa brônquica. 
Na asma existe uma pequena diferença, na verdade é um pouco maior do que pequena digamos assim, é uma grande diferença. Porque na asma não é só a histamina que está envolvida, existem outros sinalizadores que também são liberados no momento da desgranulação do mastócito. E outras células inflamatórias também, por exemplo: [muda raciocínio] O que seria uma substância pro - inflamatória no seu corpo? Algumas citocinas, que seriam justamente os leucotrienos, tromboxanos, todos naquela região da árvore brônquica causando edema e aumento da secreção. Principalmente no caso da asma, têm leucotrienos. Então além da histamina na asma, a gente vai ter outras moléculas mediadoras causando efeito de bronquioconstrição. Só que a asma pode ser tratada também com anti-histamínico, mas vai reverter totalmente o quadro? Não! Só parte dele, a parte principalmente de edema, a parte de hipersecreção não. 
Alergia alimentar então: leite, peixe, crustáceos, normalmente provocam uma reação alérgica em algumas pessoas. Qual a via de entrada? A via digestiva. Qual os efeitos? Dor, diarréia, prurido, urticária. Rayssa: A urticária que é causada pela mudança de temperatura e o estresse é o mesmo processo? Professor: É. Na verdade se vocês forem estudar mais aprofundado, o sistema imunológico tem uma comunicação direta com o sistema nervoso. Então mudanças no sistema nervoso afetam muito o sistema imunológico. Isso pode funcionar tanto para bem como para mal. Se o paciente não passa por um momento de desagrado e de estresse ele vai responder muito mais rápido ao tratamento, porque seu sistema imunológico está bem preparado para isso.
Vamos passar para Anti-histamínicos, começando pelo anti-histamínico do tipo h1. Então o achado da histamina que ela existia no próprio corpo fez com que se corresse atrás de um anti-histamínico. A primeira vez que se tentou produzir um anti-histamínico foi em 1937, por dois pesquisadores chamados --------------------. Foi em 1940 que se foi provado essa ação anti-histamínica nos primeiros anti-histamínicos.
Como é que funciona um anti-histamínico para os receptores h1? Ele na verdade não é um antagonista. Ele na verdade é um agonista inverso. Vocês já ouviram falar nesse tipo de agonista? Não! Professor: Isso é parte da farmacodinâmica, mas eu vou explicar de forma breve. O agonista estabiliza o receptor em que conformação? Ativa! O antagonista estabiliza o receptor em que conformação? Inativa. Perdão, o antagonista bloqueia o receptor, a ligação do agonista. E o agonista inverso bloqueia o receptor na forma inativa, impedindo que ele se torne ativo. Então o agonista inverso ele impede aquele efeito que a gente falou antes, que é a ativação constitutiva do receptor. O antagonista se liga ao receptor, mas não impede que ele passe para a forma ativa e volte para a forma inativa, mas impede que o agonista se ligue. Esse é o antagonista. Então o antagonista não tem efeito sobre o receptor, o que ele faz na verdade é simplesmente impedir que o agonista exerça o efeito dele. O agonista inverso quando se liga ao receptor, ele impede que esse receptor passe para a forma ativa. Lembra que eu disse que o receptor de histamina uma hora está na forma ativa e outra na forma inativa? Ou seja, é um evento constitucional do receptor, ele espontaneamente se ativa. Então o agonista inverso vai impedir justamente que isso aconteça. 
Pessoal o receptor ele se ativa espontaneamente sem ninguém se ligar a ele. Sem agonista, sem nada, ele se ativa. Todos os receptores são assim. Então aquela idéia geral de que se precisa de um agonista para o receptor ser ativado morre ta? Morre. Então a idéia é que em todas as células existe uma quantidade de receptores inativos e ativos. Agora a maioria vai está inativo, mas de uma hora para outra existe uma quantidade, uma porcentagem vamos supor de 1% que se torna ativo, aí esse receptor que está inativo agora de repente se ativa e passa a ser constitutivo. O antagonista vai impedir justamente que o agonista estabilize aquele receptor na forma ativa. Só é isso que o antagonista faz. Agora o agonista inverso impede que esse receptor se ative espontaneamente. Então vai fixar em que conformação? Inativa. 
É tipo o que? Você tem a sua marmitinha de almoço. Se você colocar na geladeira vai impedir que ela se estrague? Vai. Vai impedir? Não, só que vai demorar mais. É ou num é? É! O antagonista seria justamente o resfriamento, que iria impedir que essa marmita se estragasse rápido. O agonista seria o calor, iria promover assim que ela se estragasse. O agonista inverso seria um anti-degradação, um conservante que seria adicionado à marmita, que vai fazer com que a conformação da marmita fique na forma que está independente de onde ela esteja. Então o agonista inverso impende que o receptor se ative. Independente ou não de agonista ele iria se ativar. 
Então ooh, aqui está o receptor inativo, com histamina ele vai está na forma ativa. Com o anti-histamínico h1 ele sempre estará na forma inativa. Ele vai impedir que ele assuma a forma ativa. 
Então classificação a gente vai ter os de primeira geração e os desegunda geração. Os de primeira geração são lipofílicos, com baixo peso molecular, ultrapassam a barreira hematoencefálica, por isso vão causar efeitos no SNC, tem uma resposta dopaminérgica, serotoninérgica e colinérgica importante, bloqueando também esses receptores no SNC. Então tem um efeito colinérgico importante esses de primeira geração. Por isso que algumas pessoas que tomam esse tipo de medicamento possuem um pouco de boca seca, constipação e tem efeitos no SNC também. Ana: Professor são esses que causam sonolência? Professor: Isso! Exatamente, a gente vai ver mais na frente o porquê. 
Olha a estrutura geral desse tipo de anti-histamínico é essa aqui: ele apresenta dois anéis imidazóicos e uma cadeia lateral metilamina também. Bem parecida com a histamina, só que na verdade são dois anéis. 
Os anti-histamínicos de segunda geração já são um pouco diferentes. São hidrofílicos em pH fisiológico. Então em pH fisiológico os anti-histamínicos de primeira geração são hidrofóbicos, apolares ou lipofílicos. Os anti-histamínicos de segunda geração em pH fisiológico eles assumem carga e dessa forma são hidrofílicos ou polares. E por isso, ele sendo hidrofílico, ele consegue passar pela barreira hematoencefálica? Não, de jeito nenhum. Por isso eles não fazem efeito no SNC, não causando sonolência diferente dos de primeira geração. 
Me dá um exemplo de primeira geração? Histamin (DEXCLORFENIRAMINA); Dramin(DIMENIDRINATO) também. Quando você toma esses medicamentos, o que é que dá? Sono! Porque esses medicamentos ultrapassam a barreia hematoencefálica e vão bloquear receptores lá no cérebro. E a histamina vocês viram que está relacionada à vigília. Então a acetilcolina também está envolvida na vigília assim como a histamina. São dois neurotransmissores envolvidos com a vigília. Se você bloqueia o receptor de acetilcolina e o receptor de histamina vai lhe dar um sono grande. E é justamente esses de primeira geração que fazem. Eles bloqueiam tanto receptores h1 como receptores muscarínicos lá no cérebro. Isso causa um sono tremendo. 
Já os de segunda geração não conseguem ultrapassar a barreira hematoencefálica, por isso não causam sono. Ou alguns ainda ultrapassam pouco, tipo esse ... que ultrapassa 30%. Mas os demais não. O mais famoso de todos LORATADINA é de segunda geração, é um pouco mais caro, mas não dá sedação. Tem o risco-benefício mais favorável já que justamente não bloqueia receptores colinérgicos e porque também não induz o sono, mas o efeito na inflamação é semelhante ao de primeira geração.
Então vamos falar dos de primeira geração tempos seis grupos dos de primeira geração, mas aqui eu só coloquei 5 os mais importantes:
1- Alquilaminas – o principal exemplo é a CLORFENIRAMINA(Analgin® , Benegrip® )
2- Etanolaminas – DIFENIDRAMINA(que no comércio a gente tem vários compostos com esse princípio ativo ); DIMINIDRINATO(Dramin® ) que é aplicado por via intramuscular como via oral também. 
3- Etilenodiaminas – TRIPELENAMINA [eu acho] Fernotiazina[fernengan]
4- Fenotiazina – é o mais comum e o mais tomado. PROMETAZINA (Fernegan) 
5- Piperazinas – o principal é a CICLIZINA(Marezine®)	
6- Piperidinas
	Então os principais anti-histamínicos de primeira geração são: Difenidramina, que a gente vai ter o Definidrin, tanto para uso intramuscular quanto intravenoso, ou seja, tanto para uso parenteral quanto para uso tópico. O Diminidrinato que é justamente o Dramin, muito utilizado também e dá sono. Tripelenamina, Clorfeniramina, e o Dexclorfeniramina que é justamente o Histamin, um dos mais utilizados também e dá muito sono. O Clorciclizina que é um derivado da Ciclizina; Hidroxciclizina????? E a Prometazina que é o Fernegan. 
	E os de segunda geração? O principal é o Loratadina. A gente tem o Claritin como um dos principais vendidos como suspensão ou xarope. Temos vários tipos as tiperazina, tiperidina são alguns tipos. De acordo com os anéis, ele tem três anéis sempre Piperazinas o Piperidinas e o Loratadina é um dos principais. Esse aqui o Terfenadina foi tirado do mercado americano, por ele causava vários efeitos inclusive efeitos hepáticos. 
	Farmacocinética, então qual dos dois é mais hidrofílico? Os de segunda geração. São bem absorvidos pelo trato gastrointestinal, tanto o de segunda geração quanto o de primeira geração. O de segunda geração quando está em pH ácido, ele está hidrofóbico, ele está neutro. Por isso consegue ser absorvido. Quando está em pH fisiológico, ou seja, mais básico ele assume carga. Então alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2h-3h. Os de primeira geração são apolares e por isso apresentam rápida distribuição e possibilidade de atravessar a barreira hematoencefálica. São metabolizados em sua maioria pelo fígado. E são indutoras das enzimas hepáticas do citocromo P450. Então para que serve esse citocromo aqui? Para metabolizar alguns fármacos. Então importantes fármacos são metabolizados aqui e os anti-histamínicos estimulam principalmente as enzimas ... [muda raciocínio]
	Alguns fármacos de segunda geração apresentam metabolitos ativos como a Loratadina, por isso eles têm um efeito mais prolongado. 
	Aqui ta o resumo das ações de cada um, então os de primeira geração: tem uma sedação expressiva, como a Dexclorfeniramina, Difenidramina, eles causam uma sedação importante, um bloqueio colinérgico também. Então todos esses vão causar em algum grau sedação e bloqueio colinérgico e você vai ter boca seca e constipação provavelmente. A duração da ação é essa aqui para cada um. E o efeito máximo alcançado é em 2h-4h como a Difenidramina e outros vão ser mais prolongados ou não. O tempo de meia vida maior é a Clorfeniramina(eu acho, não entendi direito). E por isso o Histamin que é a Dexclorfeniramina ela vai ter um efeito mais prolongado por que o tempo de meia vida dela é ------ ????
	Os de segunda geração não vão ter sedação e nem bloqueio colinérgico por isso não dá boca seca, nem constipação, não vai dar aumento da pupila (midríase) e outros efeitos como diminuição de lagrimejamento essas coisas. 
	Usos clínicos, principalmente na reação inflamatória cutânea ou sistêmica. Então esses tipos de medicamentos são utilizados principalmente para distúrbios alérgicos e aliviar sintomas de rinite, urticária, pruridos. As propriedades anti-inflamatórias dos anti-histamínicos h1 são atribuíveis a supressão do NF - KB. Então propriedades anti-inflamatórias gerais, além de bloquear o receptor de histamina, ele bloqueia o receptor de histamina que vai estimular o NF – KB. A sinalização estimula tanto a liberação de fatores inflamatórios locais como a transcrição de genes que vão estimular ainda mais o efeito inflamatório. Lembre-se que esse NF – KB é uma proteína de transcrição nuclear. 
	Também são usados como sedativos, então até para pacientes psiquiátricos isso aqui é usado como sedativo. Clometazina principalmente. Normalmente administra em conjunto com um anti-psicótico por exemplo. Vocês vão estudar mais na frente, porque os anti-histamínicos são usados juntos com anti-psicóticos. Não pelo efeito dos anti-histamínicos, mas pelo efeito colateral do anti-histamínico. Principalmente quando ele bloqueia o colinérgico, desse anti-histamínico. Então ele vai melhorar alguns parâmetros alguns efeitos adversos dos anti-psicóticos. Já ouviram falar que anti-psicótico deixa a pessoa meio travada? Não. Você vão ver na prática de psiquiatria. Pacientes que tomam anti-psicóticos como Haldol, eles andam como se tivessem mal de Parkinson. Isso é por conta do aumento da sinalização colinérgica. Bloqueadores colinérgicos vão diminuir esse efeito de Parkinson que chama. Porque esse tipo de medicamento bloqueia esses receptores lá no cérebro causando a marcha de Parkinson. 
	Usos clínicos, então reduzem número, tamanho e duração da pápula e eritema, reduz o prurido então são eficazes no tratamento e prevenção da urticária e diminui edema. Os de primeira geração e segunda geração são eficientes para isso. E tratamento de urticária crônica.
	No choque anafilático a estratégiamuda um pouco não é só o anti-histamínico que vai resolver. Então tem Cromolin e Metalcril(não sei como se escreve) que são estabilizadores de mastócitos. Eles estabilizam os mastócitos para não ocorrer desgranulação. 
A Difenidramina é um anti-histamínico h1 e ela vai diminuir justamente a ativação dos receptores de h1. Mais também a utilização de epinefrina. Que vai causar aqueles efeitos que a gente falou antes, vasoconstrição e dilatação brônquica. Então vai melhorar a respiração e aumentar a pressão arterial, vai realmente cair o efeito anafilático.
Efeitos adversos: 01h30
Estimulantes: estimula apetite, espasmos musculares, reações anticolinérgicas como insônia, nervosismo, irritabilidade, tremores e taquicardia (em último caso e é bem incomum).
Neuropsiquiátricos: ansiedade, confusão, depressão, raro ter alucinações e psicoses.
Efeito neurológico periférico: bloqueio colinérgico como a gente falou, pupilas dilatadas, visão turva, boca seca, retenção urinária, constipação.
Depressores: sedação, tontura, redução do alerta, irritabilidade cognitiva. 
Obs: tipo para dirigir nunca é indicado anti-histamínico de primeira geração, sempre de segunda! Piloto de avião, pessoas que dirigem veículos pesados nunca podem tomar os de primeira geração. 
Super dosagem: pode causar intoxicação, coma, convulsões, efeitos estimulantes no SNC, ataxia, delírios. 
Sobre os receptores H2
Diferem do h1 quanto a sua estrutura visto que contém apenas um anel imidazólico ou furano. Quantos anéis tem no h1? 2 anéis. E uma cadeia lateral sem carga. Os principais exemplos: Cimetidina, Ranitidina e Ferbutidina???? Os mais usados são os dois primeiros.
Então só fazendo uma revisão as células enterocromafins, elas produzem histamina que vão agir nas células parietais que vão induzir a liberação de HCl, ativando a bomba de próton. 
Mecanismo de ação dos receptores h2
Então esses anti-histamínicos atuam como antagonistas competitivos, ou seja, não é agonista inverso como o h1. Esses aqui são agonistas (ele falou antagonista na outra frase) competitivos. São reversíveis, ou seja, a ligação não é de longa duração. Lá nos receptores H2 das células (não entendi, creio que seja parietal) e portanto reduz a secreção gástrica.
	Onde é que tem receptor h2 também? No coração e lá induz atividade cardíaca. Ou seja pode diminuir um pouco se essa atividade estiver sendo mediada pela histamina, o que dificilmente ocorre. A histamina não tem muito efeito cardíaco, apesar do receptor do coração ser H2.
	Os antagonistas h2 inibem 60%-70% da secreção de todo ácido gástrico em 24h, são mais eficazes na inibição da secreção ácida noturna. Isso é muito importante, impacto moderado na secreção de ácido estimulado pelo alimento. Porque? Porque essa célula aqui, a célula parietal tem 3 estímulos para liberação do ácido e a histamina é só um deles. Quando você come ocorre vários estímulos pelo sistema nervoso entérico para a liberação de acetilcolina e gastrina na célula parietal. Então histamina é só um estímulo. Quando você come um dos principais estímulos para produção de HCl é a acetilcolina, o Sistema nervoso entérico e em segundo plano também é a gástrina, que começa a ser liberada antes mesmo de se colocar o alimento na boca. 
	Então isso é importante por dois motivos, isso não vai impedir que você produza ácido quanto você deve produzir. Só vai impedir de conduzir ácido quando não deveria se produzir, quando se está em jejum etc. 
Usos terapêuticos:
Pacientes com úlceras causadas por aspirina ou AINES.
Úlceras gástricas ou duodenais.
Doença por refluxo gastro-esofágico
Anti-ácido
Profilático: antes das refeições.
Farmacocinética:
São facilmente absorvidos no intestino delgado.
Metabolismo de primeira passagem ocorre também. Quando passa no fígado é metabolizado uma parte.
Depuração, ou seja, eliminação ocorre principalmente no fígado e na filtração glomerular no túbulo renal. Também ocorre secreção tubular. Então são secretados tanto por filtração quanto por secreção nos rins.
Efeitos adversos
	O efeito adverso significativo é o da Cimetidina, porque ela inibe o citocromo P450. Especialmente uma das enzimas do citocromo que é a enzima 3A4. O que é que tem de importante aqui? O que é que vai acontecer? Haverá aumento da concentração de alguns fármacos que seriam metabolizados por esse citocromo. Então eu to inibindo o metabolismo de alguns fármacos. Então é altamente desaconselhável tomar esse medicamento se você estiver tomando outro medicamento que é metabolizado pela mesma via. Realmente vai aumentar a concentração e irá causar uma toxicidade. 
As doses terapêuticas dos antagonistas dos anti-h2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e no Sistema nervoso não são significativos. 
	E para finalizar uma perspectiva sobre os receptores H3 e H4. Os receptores h3 estão no sistema nervoso e h4 nos tecidos hematopoiéticos. -------Permitiu o estudo de novos anti-histamínicos especialmente para esse tipo de fármaco quando se descobrir a ação que ele representa no corpo pode-se agir com mais direção para esses receptores histamínicos.