contraceptivos (1) (1)

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SISTEMA REPRODUTOR E CONTRACEPÇÃO
Fabricio Seidy R. Inoue
Liara Freitas Cavalcanti
ESTRÓGENOS
ENDÓGENOS
SINTÉTICOS
CONJULGADOS
Etilnilestradiol
Mestranol 
17 β-estradiol
Estrona
Estriol
Premarin
Estrinolon
Estrogenon 
Há três estrógenos endógenos principais nos humanos: estradiol, estrona e estriol . O estradiol é o principal e mais potente estrógeno secretado pelo ovário.
17 beta é o mais potente
Estriol é placentario 
Conjulgados: usados como cremes vaginais, são sais que podem estar conjulgados com progesteronas
Sintéticos: metodos contraceptivos 
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SÍNTESE DE ESTRÓGENOS
LOCAIS
Ovário 
Placenta
Testículos e cortéx da adrenal*
Ossos (ação protetora)
Tecido adiposo
SNC
ONDE OS ESTRÓGENOS SÃO PRODUZIDOS?
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário (células da granulosa do folículo) e placenta (no sinciciotrofoblasto) e, em pequenas
quantidades, pelos testículos (célula de sertoli e leydig) e pelo córtex da suprarrenal
Estrógenos
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e, em pequenas quantidades, pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. A substância inicial para a
síntese de estrógeno (e de outros esteroides) é o colesterol (precursor). Os precursores imediatos para os estrógenos são substâncias androgênicas – androstenediona ou testosterona (Fig. 35.3). Há três estrógenos endógenos principais nos humanos: estradiol, estrona e estriol (Fig. 35.3). O estradiol é o principal e mais potente estrógeno secretado pelo ovário. No começo do ciclo menstrual, a concentração plasmática é de 0,2 nmol/l, aumentando para ∼2,2 nmol/l na metade do ciclo.
Ações
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SÍNTESE DE ESTRÓGENOS
16 α OHase
17-OH-SDH
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário (células da granulosa do folículo) e placenta (no sinciciotrofoblasto) e, em pequenas
quantidades, pelos testículos (célula de sertoli e leydig) e pelo córtex da suprarrenal
Estrógenos
Os estrógenos são sintetizados pelo ovário e pela placenta e, em pequenas quantidades, pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal. A substância inicial para a
síntese de estrógeno (e de outros esteroides) é o colesterol (precursor). Os precursores imediatos para os estrógenos são substâncias androgênicas – androstenediona ou testosterona (Fig. 35.3). Há três estrógenos endógenos principais nos humanos: estradiol, estrona e estriol (Fig. 35.3). O estradiol é o principal e mais potente estrógeno secretado pelo ovário. No começo do ciclo menstrual, a concentração plasmática é de 0,2 nmol/l, aumentando para ∼2,2 nmol/l na metade do ciclo.
São produzidos e liberados na primeira fase do ciclo menstrual como veremos posteriormente
Os estrógenos estradiol e estrona são também produzidos no homem em menores quantidades. Estradiol in men is essential for modulating libido, erectile function, and spermatogenesis. Estrogen receptors, as well as aromatase, the enzyme that converts testosterone to estrogen, are abundant in brain, penis, and testis, organs important for sexual function. In the brain, estradiol synthesis is increased in areas related to sexual arousal. In addition, in the penis, estrogen receptors are found throughout the corpus cavernosum with high concentration around neurovascular bundles. Low testosterone and elevated estrogen increase the incidence of erectile dysfunction independently of one another. In the testes, spermatogenesis is modulated at every level by estrogen, starting with the hypothalamus-pituitary-gonadal axis, followed by the Leydig, Sertoli, and germ cells, and finishing with the ductal epithelium, epididymis, and mature sperm. Regulation of testicular cells by estradiol shows both an inhibitory and a stimulatory influence, indicating an intricate symphony of dose-dependent and temporally sensitive modulation
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AÇÕES DO ESTRÓGENO
Crescimento de ossos longos 
Pigmentação dos mamilos 
Deselvolvimento de útero, vagina e mamas
Características sexuais secundárias
Síntese de receptores de estrógeno e progesterona
PUBERDADE
Quais os efeitos q os estrógenos causam na puberdade?
AÇÕES DOS ESTRÓGENOS
Puberdade
Crescimento de ossos longos
Pigmentação de mamilos 
Deselvolvimento de utero, vagina e mamas
Fechamento de epifases
Característica sexuais secundárias (desenvolvimento de seios, desenvolvimento de pelos pubianos e axilares, menstruação, alargamento da bacia, entre outros)
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AÇÕES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS ESTRÓGENOS
Controle do ciclo menstrual: 
Aceleram a proliferação celular do endométrio
↑ contratilidade tubas uterinas e miométrio
Espessamento da mucosa vaginal e ↓ a viscosidade do muco cervical 
ADULTO
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AÇÕES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS ESTRÓGENOS
Glândula mamária:
Crescimento dos ductos glândulares durante a 
puberdade e lactação
Metabolismo de lipídeos:
↑ Níveis de triglicerídeos
↑ Níveis de HDL e ↓ níveis de LDL
ADULTO
Efeitos protetores em doenças cardiovasculares
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AÇÕES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS ESTRÓGENOS
Auxiliam na manutenção óssea:
Regulam os osteoblastos
↓ Apoptose osteócitos
↓ Número e atividade osteoclastos 
Osteoporose
Fechamento das epífises – ambos os sexos
ADULTO
Ostebolastos: sintese de componentes da matriz óssea: colágeno, glicoproteinas, etc
Osteócitos: necessários para a manutenção óssea
Osteoclasto: absorção e modelação óssea
A epífise é a parte de um osso longo que se desenvolve por um centro de ossificação diferente do corpo do osso, e que dele é separado por uma camada de cartilagem
Estrogen is a sex hormone that is essential to female bone health because it promotes the activity of osteoblasts, which are cells that produce bone. Whenestrogen levels drop during menopause, the osteoblasts aren't able to effectively produce bone
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AÇÕES FISIOLÓGICAS E FARMACOLÓGICAS ESTRÓGENOS
Efeito cardiovascular:
Metabolismo de lipídeos
 ↑ Produção de NO – vasodilatação
↑ Fatores coagulantes e ↓ anticoagulantes
Hipercoagubilidade – Trombose
ADULTO
Cascata para a formação de fibrina, que se acumula formando um coágulo. 
Anticoagulantes: antitrombina: neutraliza a trombina e TFPI
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RECEPTORES DE ESTRÓGENO
Útero, ovários e vagina
Glândulas mamárias
Hipotálamo
Músculo liso vascular
Células do endotélio
Efeito proliferativo
ER α
ER β
Próstata
Ovários 
Pulmões
SNC 
Efeito anti-proliferativo
São receptores nucleares 
The most extensively studied ERs are estrogen receptor alpha (ER-α) and beta (ER-β). Studies suggest ER-α has a proliferative effect on cell tissue (relacionado com o surgimento de cancer de mama), while ER-β has an anti-proliferative effect, suggesting that ERs are critical for the development of several organs including the uterus, ovary, mammary gland, prostate, lung, and brain
Once activated by estrogen, the ER is able to translocate into the nucleus and bind to DNA to regulate the activity of different genes (i.e. it is a DNA-binding transcription factor). However, it also has additional functions independent of DNA binding.[2]
As hormone receptors for sex steroids (steroid hormone receptors), ERs, androgen receptors (ARs), and progesterone receptors (PRs) are important in sexual maturation and gestation.
O receptor de andrógeno é uma proteína existente no núcleo de determinadas células, à qual se ligam alguns hormônios femininos (os estrógenos). Esse receptor é normalmente encontrado em células do ovário e do endométrio.
A união dos estrógenos com seu receptor ocorre graças à complementaridade estrutural entre essas moléculas, como em um sistema de chave e fechadura. Essa ligação leva a uma série de reações químicas que culminam com a expressão de certos genes.
No caso do câncer de mama, essa expressão se traduz em proliferação celular. Assim, diz-se que o câncer de mama é dependente dos hormônios femininos para seu desenvolvimento e progressão, sempre que houver expressão de receptores de estrógeno. Por esse motivo, a hormonioterapia é empregada nesses casos.
O receptor de estrógeno (ER) é o maisestudado dos receptores de hormônios sexuais e serve de exemplo para todos os três tipos de receptores. Como as progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios esteróides lipofílicos, a fração do hormônio que permanece não-ligada às proteínas plasmáticas pode sofrer livre difusão através da membrana plasmática, penetrando no citosol das células. Uma vez no interior da célula, o ligante hormonal liga-se a seu receptor intracelular específico, que sofre dimerização subseqüente. Por exemplo, a associação do estrógeno com o receptor de estrógeno induz a dimerização de dois complexos de estrógeno-receptor de estrógeno, e o dímero liga-se, em seguida, a elementos de resposta aos estrógenos (ERE) em regiões promotoras do DNA. Essa ligação aos ERE, juntamente com o recrutamento de co-ativadores ou co-repressores, aumenta ou inibe a transcrição de genes específicos e, portanto, produz os efeitos fisiológicos do hormônio. O estrógeno também pode emitir sinais através de receptores ligados à membrana, e os efeitos fisiológicos dessa via alternativa de sinalização constituem uma área de pesquisa
ativa. Existem dois subtipos de receptores de estrógeno. Além disso, sabe-se atualmente que muitas das ações dos receptores de estrógeno envolvem uma associação do receptor com outros co-fatores da transcrição, isto é, a dimerização do receptor de estrógeno e a ligação subseqüente do dímero a ERE não são suficientes para explicar as ações complexas e variadas dos estrógenos em diferentes tecidos. Os fatores de transcrição específicos que são recrutados pelo receptor de estrógeno parecem depender dos tecidos e dos ligantes e, provavelmente, são responsáveis por parte da especificidade alvo de ação dos estrógenos. Embora os subtipos e as associações moleculares dos receptores de andrógenos e de progesterona.
 
Mecanismo de ação
Os estrógenos se ligam a receptores nucleares, como outros hormônios esteroides (Cap.3). Existem pelo menos dois tipos adicionais de receptores para estrógenos, chamados de ERα e ERβ. A ligação é seguida pela interação dos complexos resultantes com pontos nucleares e efeitos genômicos subsequentes. Além desses receptores intracelulares “clássicos”, alguns efeitos estrogênicos, em particular suas ações vasculares rápidas, são iniciados pela interação com receptores de membrana, incluindo o receptor de estrógeno acoplado à proteína G (GPER, do inglês, G protein-coupled [o]estrogen receptor; ver revisão de Nilsson et al., 2011). A vasodilatação aguda causada por 17-β-estradiol é mediada por óxido nítrico, e um estrógeno de origem vegetal (fitoestrógeno) chamado de genisteína (seletivo para ERβ, além de exercer efeitos bastante distintos de inibição da proteína quinase C) é tão potente quanto o 17β-estradiol nesse aspecto (Walker et al., 2001). Os moduladores de receptores de estrógenos (agonistas e antagonistas seletivos de receptor de estrógeno) são mencionados adiante. 
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EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISE-
GÔNADAS
Hipotálamo: Secreção pulsatil de GnRH*
Adenohipófise: LH e FSH
Ovário: síntese de estrógeno
Corpo lúteo: síntese de progesterona
*Feedback negativo
Hormônio liberador de gonadotrofina
Um eixo hipotalâmico-hipofisário–gonadal comum regula a síntese dos hormônios sexuais. Na mulher, o LH desencadeia a ovulação e o desenvolvimento do corpo lúteo, além de coordenar a secreção de progesterona.Tanto as células de Sertoli quanto as células da granulosa sintetizam e secretam as proteínas reguladoras inibina A, inibina inibina B e activina. As inibinas, que são secretadas pela gônada, atuam sobre a adeno-hipófise, inibindo a liberação de FSH, enquanto a activina estimula a sua liberação. Nem as inibinas nem a activina exercem qualquer efeito sobre a liberação de LH pela adeno-hipófise (Fig. 28.3). O papel dessas proteínas reguladoras no controle da ação hormonal ainda não foi totalmente elucidado. No indivíduo do sexo masculino, a testosterona também atua como importante regulador negativo da liberação de hormônios pela hipófise e pelo hipotálamo. O papel do estrógeno na mulher é mais complexo e pode envolver uma retroalimentação positiva ou negativa, dependendo do ambiente hormonal prevalecente. Esse tópico é considerado mais adiante, na discussão sobre o ciclo menstrual. No indivíduo do sexo feminino, a combinação de estradiol e de progesterona suprime de modo sinérgico a secreção do GnRH, do LH e do FSH através de ações sobre o hipotálamo e a hipófise.
Células da granulosa sintetizam estrógenos
Por que a secreção tem que ser pulsátil?
O que aconteceria se a secreçãonão fosse pulsátil?
A secreção pulsátil do GnRH é crítica para o funcionamento apropriado do eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. Quando o GnRH é administrado de modo contínuo, a liberação de LH e de FSH pelos gonadótrofos é suprimida, mais do que estimulada. Esse efeito possui uma importante conseqüência farmacológica, visto que a administração pulsátil de GnRH exógeno estimula a liberação de gonadotropinas, enquanto a sua administração contínua inibe a liberação de LH e de FSH e, portanto, bloqueia a função das células-alvo
O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da adeno-hipófise ocorre em meninas na puberdade, estimulando a secreção de estrógenos pelos ovários. Isso causa a maturação dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento das características sexuais secundárias, assim como o crescimento acelerado, seguido do fechamento das epífises dos ossos longos. A partir de então, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona, estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez. As Figuras 35.1 e 35.2 mostram um esquema simplificado. FIG.
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CICLO MENSTRUAL
Fase folicular ou proliferativa: antes da ovulação
Ovulação: +/- na metade do ciclo
Fase lútea: formação do corpo lúteo
Escrever no quadro
Ciclo menstrual: governado pela atuação cíclica de hormônios
Periodicidade aproximada de 28 dias (podendo variar entre 24 a 35 dias)
Início: puberdade e prossegue de modo ininterrupto (exceto durante a gravidez) até a menopausa 
O dia 1: primeiro dia da menstruação. 
Ovulação: ocorre na metade (aproximadamente no dia 14).
Fase folicular ou proliferativa: é a parte do ciclo menstrual antes da ovulação. Durante essa fase o folículo em desenvolvimento produz a maioria dos hormônios gonadais, que estimulam a proliferação celular do endométrio. 
Fase lútea ou secretora: após a ovulação, o corpo lúteo produz progesterona, enquanto o endométrio torna-se mais secretor do que proliferativo. 
FHS: estimula o crescimento do folículo. Começa a estimular o desenvolvimento dos folículos no primeiro dia do ciclo. De 10 a 12. Conforme o folículo se desenvolve, o estrógeno vai aumentando p desenvolver o endométrio. Lá pelo 12/13º dia, ocorre uma quda na concentração de estrógeno. Dai aumenta FSH e aumenta bastante o LH. A pós a retração, o folículo começa a retrair e forma o corpo lúteo  que produz progesterona, dai tem esse pico e aumenta um pouquinho de estrógeno. Esses aumento diminuem as concentrações de LH e FSH  feedback negativo (são inibidos). A progesterona tbm estimula o aumento da camada do endométrio, deixando-o propicio para a nidação. Se não tem nidação, os niveis de progesterona e estrógenos vao cair ate pq o corpo luteo está se decompondo. Dai isso é um sinal para o endométrio descamar
Inibinas?? 
LH: o pico é necessário para a ovulação
No início do ciclo menstrual, a produção de estrogênio e de inibina A é baixa. 
Em conseqüência, a adeno-hipófise secreta quantidades crescentes de FSH e de LH que estimulam a maturação de quatro a seis folículos, contendo,
cada um deles, um óvulo cuja meiose está interrompida no primeiro estágio. 
Os folículos em maturação secretam concentrações crescentes de estrógeno, de inibina A e de inibina B. A inibina é uma proteína (hormônio) produzida pelos testículos no homem e pelos folículos ovarianos na mulher, cuja função principal é a inibição da produção de Hormônio folículo-estimulante(FSH) pela hipófise
O estrógenoinduz os folículos a aumentar a expressão dos receptores de LH e de FSH sobre as células da teca e da granulosa, respectivamente. A supra-regulação dos receptores aumenta a resposta folicular às gonadotropinas hipofisárias e propicia a secreção de quantidades crescentes de estrógeno por um folículo. 
O aumento de estrógeno e de inibina suprime a liberação de LH e de FSH pela hipófise.
Os níveis diminuídos de gonadotropinas induzem outros folículos a sofrer atresia, de modo que, em geral, apenas um dos folículos amadurece. 
Os níveis elevados de estrógeno estimulam o endométrio uterino a proliferar rapidamente na preparação para a possível implantação de um ovo fertilizado.
À medida que o folículo dominante continua crescendo, ele passa a secretar níveis elevados e persistentes de estrógeno.
Altos níveis de estrógeno + rápida taxa de aumento dos níveis de estrógeno produz um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de gonadotropinas pelos gonadótrofos, estimulando a liberação de LH e de FSH, em lugar de inibi-la. 
O surto de LH e de FSH na metade do ciclo estimula o folículo dominante a crescer e a aumentar a atividade de suas enzimas proteolíticas.
40 horas após o início do surto de LH, o folículo sofre ruptura, e ocorre ovulação. Se for fertilizado na tuba uterina, os remanescentes celulares do folículo ovariano roto transformam-se no corpo lúteo. 
As células do corpo lúteo secretam estrógeno e progesterona, e não apenas estrógeno. A presença de progesterona na segunda metade do ciclo menstrual induz
o endométrio a passar de seu estado proliferativo para um estado secretor  sintetizar proteínas necessárias para a implantação do óvulo fertilizado.
O corpo lúteo tem um tempo de sobrevida de cerca de 14 dias. Caso não haja fertilização nem implantação de um blastocisto
viável dentro de 14 dias após a ovulação, o corpo lúteo sofre atresia, e a sua produção de estrógeno e de progesterona cessa. Sem os efeitos tróficos do estrógeno e da progesterona, o revestimento endometrial desprende-se, dando início à menstruação.
Na ausência de estrógeno e de progesterona, a inibição dos gonadótrofos é removida, e ocorre aumento na produção de FSH e de LH. Isso estimula o desenvolvimento de novos folículos ovarianos e o início de outro ciclo menstrual.
Entretanto, se houver fertilização, a implantação no revestimento uterino induz o blastocisto a secretar gonadotropina
coriônica humana (hCG). A presença da hCG estimula o corpo
lúteo a permanecer viável e a continuar secretando progesterona.
Como a hCG é uma das primeiras proteínas produzidas
pelo embrião, que é exclusiva da gravidez, os testes de gravidez
determinam a presença de hCG. A síntese de hCG diminui
depois de 10 a 12 semanas de gravidez, quando a placenta
começa a secreção autônoma de progesterona. O Boxe 5.1
(Cap. 5) discute aspectos especiais relativos ao uso de drogas
durante a gravidez.
O ciclo menstrual começa com a menstruação, que perdura por 3-6 dias, durante a qual
a camada superficial do endométrio uterino é eliminada. O endométrio regenera-se
durante a fase folicular do ciclo, após o término do fluxo menstrual. Um fator liberador, o
hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH, do inglês, gonadotrophin-releasing hormone), é
secretado por neurônios peptidérgicos do hipotálamo, que os libera de modo pulsátil,
cerca de uma descarga por hora. O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios
gonadrotróficos (Fig. 35.1) – hormônio folículo-estimulante (FSH, do inglês, folliclestimulating
hormone) e hormônio luteinizante (LH, do inglês, luteinising hormone). Estes
atuam nos ovários para promover o desenvolvimento de pequenos grupos de folículos,
cada um contendo um óvulo. Um dos folículos desenvolve-se mais rapidamente que os
outros e forma o folículo de Graaf (Figs. 35.1 e 35.2E), que secreta estrógenos, e o restante
se degenera. O folículo de Graaf maduro consiste em células da teca e granulosas
dispostas ao redor de um centro preenchido por líquido, dentro do qual está o óvulo. Os
estrógenos são responsáveis pela fase proliferativa da regeneração endometrial, que
ocorre de 5 a 6 dias até a metade do ciclo (Fig. 35.2B,F). Durante essa fase, o endométrio
aumenta em espessura e vascularização, e no pico de secreção de estrógeno há secreção
cervical abundante de muco, de pH 8-9, rico em proteínas e carboidratos, que facilita a
entrada dos espermatozoides. O estrógeno tem efeito de retroalimentação negativa na
adeno-hipófise, diminuindo a liberação de gonadotrofina tanto durante a administração
crônica de estrógeno como na contracepção oral (págs. 433-434). Em contraste, a secreção
endógena elevada de estrógeno exatamente antes da metade do ciclo sensibiliza as
células liberadoras de LH da hipófise à ação do GnRH e induz o surto de secreção de LH
na metade do ciclo (Fig. 35.2C). Isso causa rápido inchaço e ruptura do folículo de Graaf,
resultando na ovulação. Se a fertilização ocorre, o óvulo fertilizado desce as tubas
uterinas em direção ao útero, começando a dividir-se no trajeto.
Estimuladas pelo LH, as células do folículo rompido proliferam-se e desenvolvem-se
no corpo lúteo, que secreta progesterona. A progesterona atua, por sua vez, no endométrio
preparado pelo estrógeno, estimulando a fase secretória do ciclo, que se traduz em
endométrio suscetível à implantação do óvulo fertilizado. Durante essa fase, o muco
cervical torna-se mais viscoso, menos alcalino e, em geral, menos oportuno para o
espermatozoide. A progesterona exerce retroalimentação negativa no hipotálamo e na
hipófise, diminuindo a liberação de LH. Ela também tem efeito termogênico, causando,
por ocasião da ovulação, elevação da temperatura corporal em cerca de 0,5 °C, sendo
mantida até o final do ciclo.
Se não ocorre a implantação de um óvulo fertilizado, a secreção de progesterona para,
desencadeando a menstruação. Se a implantação ocorre, o corpo lúteo continua a secretar
progesterona e, pelo seu efeito no hipotálamo e na adeno-hipófise, previne uma ovulação
adicional. O córion (um antecessor da placenta) secreta gonadotrofina coriônica humana
(HCG, do inglês, human chorionic gonadotropin), que mantém o revestimento do útero
durante a gravidez. Por motivos que não são óbvios fisiologicamente, a HCG tem uma
ação farmacológica adicional na estimulação da ovulação, explorada terapeuticamente no
tratamento da infertilidade (pág. 433). À medida que a gravidez prossegue, a placenta
desenvolve outras funções hormonais e secreta uma variedade de hormônios, incluindo
gonadotrofinas, progesterona e estrógenos. A progesterona secretada durante a gravidez
controla o desenvolvimento do alvéolo secretor da glândula mamária, enquanto o
estrógeno estimula os ductos lactíferos. Após o parto, o estrógeno, juntamente com a
prolactina (Cap. 33), é responsável pela estimulação e manutenção da lactação, enquanto
doses suprafisiológicas de estrógeno suprimem a lactação.
Os estrógenos, progestágenos (fármacos progesterona-símiles), andrógenos e as
gonadotrofinas são descritas a seguir – ver a Figura 35.3 para vias biossintéticas.
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USOS CLÍNICOS
Reposição hormonal
 Menopausa
Síndrome de Turner
Contracepção
Câncer de próstata
ER β
Quais os usos dos estrógenos?
Terapia de reposição:
– insuficiência ovariana primária (p. ex., síndrome de Turner – a mulher nasce apenas com um cromossomo x);
– insuficiência ovariana secundária (menopausa) para o rubor, o ressecamento vaginal e para preservar a massa óssea.
• 
Contracepção.
• melhora dos sintomas causados pelos estrógenos reduzidos, por exemplo, “ondas de calor” e ressecamento vaginal;
• prevenção e tratamento da osteoporose, mas outros fármacos são frequentemente preferíveis para isso (Cap. 36).
Câncer de próstata e de mama (essas indicações foram suplantadas, em grande parte, por outras manipulações hormonais; ver Cap. 56).
the anti-proliferative effect of ER-β activation may be protective against CaP developmen
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PROGESTINASProgesterona
17α-, 20α e 20β-hidroxiprogesteronas
PROGESTÁGENOS NATURAIS
PROGESTÁGENOS DERIVADOS SINTÉTICOS
DA PROGESTERONA / TESTO:
Hidroxiprogesterona, Medroxiprogesterona, Megestrol
DA 19-NORTESTOSTERONA: 
Noretindrona, Diacetatode Etinodiol–C17
NORGESTREL E DERIVADOS:
 Levonorgestrel, Desogestrel
Progestágenos
O hormônio progestacional natural (progestágeno) é a progesterona (Figs. 35.2 e 35.3).
Esta é secretada pelo corpo lúteo na segunda parte do ciclo menstrual e pela placenta durante a gravidez. Quantidades pequenas também são secretadas pelos testículos e pelo córtex da suprarrenal.
Os progestágenos agem, como outros hormônios esteroidais, em receptores nucleares. A densidade dos receptores de progesterona é controlada pelos estrógenos (pág. 428).
Preparações
Há dois grupos principais de progestágenos:
1. O hormônio que ocorre naturalmente e seus derivados (p. ex., hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, didrogesterona). A progesterona em si é praticamente inativa por via oral, por causa do metabolismo hepático pré-sistêmico. Dispõe-se de outros derivados para a administração oral, injeção intramuscular ou aplicação via vagina ou reto.
2. Derivados da testosterona (p. ex., noretisterona, norgestrel e etinodiol) podem ser administrados oralmente. Os dois primeiros têm alguma atividade androgênica e são metabolizados em produtos estrogênicos. Os mais novos progestágenos usados na contracepção incluem desogestrel e gestodeno; eles podem ter menos efeitos adversos sobre os lipídeos que o etinodiol e podem ser utilizados em mulheres que tiveram efeitos adversos expressivos, tais como acne, depressão ou sangramento inesperado, com fármacos mais antigos. Todavia, esses fármacos mais recentes têm sido associados a riscos mais elevados de doença tromboembólica venosa (ver adiante).
Ações
As ações farmacológicas dos progestágenos são, em essência, as mesmas da progesterona, descritas anteriormente. Efeitos específicos relevantes à contracepção são detalhados a seguir.
Aspectos farmacocinéticos
A progesterona, após ser injetada, liga-se à albumina, mas não à globulina ligante de esteroides sexuais. Certa quantidade é estocada no tecido adiposo. Ela é metabolizada no fígado, e seus subprodutos, pregnenolona e pregnanodiol, são conjugados ao ácido glicurônico e eliminados na urina.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos dos progestágenos incluem poucas ações androgênicas. Outros efeitos adversos incluem acne, retenção de líquido, mudança no peso, depressão, mudança na libido, desconforto na mama, sintomas pré-menstruais, ciclos menstruais irregulares e sangramento inesperado. Há incidência aumentada de tromboembolia.
Os usos clínicos dos progestágenos estão resumidos adiante no quadro.
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SÍNTESE DE PROGESTINAS
Ação de 3β-HSD no corpo lúteo
Progesterone is synthesized from pregnenolone by action of 3β-HSD in the corpus luteum, by the placenta during pregnancy; as well as by the adrenals, as a step in androgen and mineralocorticoid synthesis.
Its actions are primarily mediated by an intracellular progesterone receptor, whose numbers increase in the presence of estrogen.
The products of hormone synthesis vary with the menstrual cycle; estradiol is the main product during follicular maturation, whereas progesterone is the main product in the luteal phase following ovulation.
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EFEITOS DAS PROGESTINAS
↓Gnrh
Escassez Liquido Cervical
Menstruação
Manutenção da gravidez
↓ Tolêrancia a glicose
Estimula a lipoproteina lipase
↑ Temperatura Corpórea
Aldosterona: ↓ Reabsorção
Feed back negativo de GnRh
Altera viscosidade do muco
Manutenção da gravidez: diminu contratilidade uterina
A diminuição da tolerancia glicose e estimulo da lipoproteina lipase ajudam na deposição de gordura
Se conjulga com mineralocorticoides, levando a retenção de sais
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CONTRACEPTIVOS
Quais tipos vocês conhecem?
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CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS
Etinilestradiol
Mestranol
ESTRÓGENOS
PROGESTINAS
Noretisterona
Levonorgestrel
Noretindrona
Etinodiol
Desogestrel
Gestodeno
Norgestimato
COMBINAÇÕES MONO, BI OU TRIFÁSICAS!
Pilulas so de estrogeno nao sao usadas pq pode dar cancer de ovario 
A contracepção com associações de estrógeno-progestina suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo conseqüentemente a ovulação. A associação de um estrógeno e de uma progestina constitui a maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GnRH, de LH e de FSH. A co-administração de estrógeno e de progestina também pode inibir a gravidez através de vários mecanismos secundários, incluindo alterações no peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreção de muco cervical. Essas últimas ações poderiam, em seu conjunto, inibir o transporte apropriado do óvulo e dos espermatozóides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulação. Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação. O estrógeno utilizado nos contraceptivos com associações de estrógeno-progestina consiste em etinil estradiol ou mestranol (Fig. 28.8). O uso de estrógenos “sem oposição” promove o crescimento endometrial, e os estudos preliminares dos anticoncepcionais com predomínio de estrógeno estabeleceram que esses agentes aumentam o risco de câncer endometrial. Devido a esse achado, o estrógeno é sempre administrado concomitantemente com uma progestina para limitar a extensão do crescimento endometrial.
São utilizadas numerosas progestinas (Figs. 28.9 e 28.10) nos contraceptivos de estrógeno-progestina, e todas são potentes agonistas dos receptores de progesterona. A progestina ideal deveria possuir apenas atividade nos receptores de progesterona; entretanto, quase todas as progestinas atualmente disponíveis também exibem alguma reatividade cruzada androgênica. As progestinas variam quanto à sua atividade androgênica. Numa base molar, o norgestrel e o levonorgestrel são os que apresentam maior atividade androgênica, enquanto a noretindrona e o acetato de noretindrona (Fig. 28.9) possuem atividade androgênica mais baixa. As denominadas progestinas de terceira geração — etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel (Fig. 28.10) — exibem reatividade cruzada ainda menor com os receptores de andrógeno. A drospirenona é uma progestina sintética que também possui atividade antiandrogênica. Uma vantagem dessa formulação é que a ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3 ou 4 dias.. Com efeito, a tendência geral nesses últimos anos tem sido diminuir as quantidades de estrógeno e progestina ao menor nível necessário para inibir a ovulação. Entretanto, não existe nenhuma diferença claramente estabelecida nos efeitos adversos ou na eficácia clínica da terapia monofásica, em comparação com a bifásica ou a trifásica. Em geral, prefere-se a menor dose efetiva de etinil estradiol, visto que se acredita que o estrógeno em baixa dose tem a capacidade de reduzir o risco de trombose venosa profunda (ver adiante). Vários estudos foram conduzidos para avaliar os efeitos adversos do uso prolongado de contraceptivos. Esses estudos mostraram que a incidência de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar aumentam com a contracepção oral combinada; todavia, essas complicações ocorrem tão raramente que o número absoluto de eventos adversos é baixo. Os estudos conduzidos não conseguiram demonstrar nenhum aumento (ou redução) na incidência de câncer de mama. O uso dos anticoncepcionais orais está associado a um aumento na incidência de doença da vesícula biliar, visto que os estrógenos aumentam a concentração biliar de colesterol em relação com a dos sais biliares, e a conseqüente redução na solubilidade do colesterol promove a formação de cálculos vesiculares. Os anticoncepcionais orais não devem ser administrados a mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam, visto que a administração de contraceptivos a essa população está associada a um aumento na incidência de eventos cardiovascularestrombóticos. Estudos recentes enfocaram mais os benefícios do que os efeitos adversos dos anticoncepcionais orais. Os modernos anticoncepcionais orais combinados reduzem a incidência de câncer endometrial, provavelmente pelo fato de a administração concomitante de progestina inibir o crescimento endometrial. Além disso, a administração exógena de uma associação de estrógeno/progestina diminui a incidência de câncer ovariano, provavelmente ao diminuir os níveis circulantes de gonadotropinas. De modo global, o consenso é o de que os anticoncepcionais possuem efeitos clínicos mais benéficos de que prejudiciais.
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CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS
Mesma quantidade de estrógenos e progestinas
em todos os comprimidos
MONOFÁSICOS
21 dias + 7 dias de pausa
Diane, Yasmin, Ciclo 21
24 dias + 4 dias de pausa
Adoless, Tantin, Melodene
Os esquemas clássicos de anticoncepcionais orais combinados consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a involução fisiológica do corpo lúteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausência de estrógeno e de progestina induz a descamação do endométrio, resultando em menstruação. Como a administração de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do endométrio, a maioria das mulheres tem períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de anticoncepcionais orais combinados, e, com freqüência, o ciclo menstrual torna-se mais regular. A formulação do ciclo 21-7 teve por objetivo simular um ciclo de 28 dias; todavia, é relativamente arbitrário. Dispõe-se de uma formulação com ciclo mais longo de etinil estradiol e levonorgestrel, em que a associação é administrada durante 84 dias, seguidos de 7 dias de placebo. Essa formulação, que possui eficácia contraceptiva igual, reduz para quatro o número total de ciclos menstruais por ano. Dispõe-se também de formulações que contêm 24 pílulas de hormônios diárias, com 4 dias de placebo. . Uma vantagem dessa formulação é que a ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3 ou 4 dias. As formulações de anticoncepcionais orais combinados consistem em esquemas hormonais monofásico, bifásico ou trifásico. A formulação padrão, que é utilizada pela maioria das mulheres, consiste numa dose constante (monofásica) de estrógeno e de progestina durante 21 dias. 
19
CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS
7 primeiros comprimidos: concentração X de estrógeno e concentração baixa de progestina
15 comprimidos seguintes: aumenta-se a dose 
de progestina 
BIFÁSICOS
22 dias + 6 dias de pausa
Gracial
As preparações bifásicas mantêm uma dose constante de estrógeno durante todo o ciclo, enquanto a quantidade de progestina é inicialmente baixa, porém aumenta durante a segunda metade do ciclo. 
20
CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS
Eficácia >99%
6 primeiros comprimidos: dose X de 
estrógeno e progestina
Aumenta a [ ] nos 5 comprimidos seguintes
Nos últimos 10 comprimidos: diminui a 
dose de estrógeno e aumenta a de 
progestina
TRIFÁSICOS
21 dias + 7 dias de pausa
Trinquilar
É o mais proximo do ciclo natural
As formulações trifásicas incorporam um aumento da progestina na segunda metade do ciclo e um aumento da dose de estrógeno na metade do ciclo, com a finalidade de evitar a ocorrência de sangramento inesperado. A principal vantagem da administração bifásica ou trifásica é a de que a quantidade total de progestina administrada a cada mês é reduzida
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CONTRACEPTIVOS ORAIS – MECANISMO DE AÇÃO
BLOQUEAR A OVULAÇÃO!
Diminui liberação pulsátil GnRH
Muco cervical espesso
Supressão LH e FSH
Diminuição de esteroides
Endométrio não receptivo
De maneira geral: bloquear a ovulação
Progesterona:
Diminui liberação pulsátil GnRH
Muco cervical espesso
A contracepção com associações de estrógeno-progestina suprime a secreção de GnRH, de LH e de FSH e o desenvolvimento folicular, inibindo conseqüentemente a ovulação. A associação de um estrógeno e de uma progestina constitui a maneira mais potente conhecida de suprimir a secreção de GnRH, de LH e de FSH. A co-administração de estrógeno e de progestina também pode inibir a gravidez através de vários mecanismos secundários, incluindo alterações no peristaltismo das tubas, na receptividade endometrial e na secreção de muco cervical. Essas últimas ações poderiam, em seu conjunto, inibir o transporte apropriado do óvulo e dos espermatozóides, mesmo se tivesse ocorrido a ovulação. Esses mecanismos, em combinação, explicam a eficácia de >99% da contracepção oral de combinação. O estrógeno utilizado nos contraceptivos com associações de estrógeno-progestina consiste em etinil estradiol ou mestranol (Fig. 28.8). O uso de estrógenos “sem oposição” promove o crescimento endometrial, e os estudos preliminares dos anticoncepcionais com predomínio de estrógeno estabeleceram que esses agentes aumentam o risco de câncer endometrial. Devido a esse achado, o estrógeno é sempre administrado concomitantemente com uma progestina para limitar a extensão do crescimento endometrial.
São utilizadas numerosas progestinas (Figs. 28.9 e 28.10) nos contraceptivos de estrógeno-progestina, e todas são potentes agonistas dos receptores de progesterona. A progestina ideal deveria possuir apenas atividade nos receptores de progesterona; entretanto, quase todas as progestinas atualmente disponíveis também exibem alguma reatividade cruzada androgênica. As progestinas variam quanto à sua atividade androgênica. Numa base molar, o norgestrel e o levonorgestrel são os que apresentam maior atividade androgênica, enquanto a noretindrona e o acetato de noretindrona (Fig. 28.9) possuem atividade androgênica mais baixa. As denominadas progestinas de terceira geração — etinodiol, norgestimato, gestodeno e desogestrel (Fig. 28.10) — exibem reatividade cruzada ainda menor com os receptores de andrógeno. A drospirenona é uma progestina sintética que também possui atividade antiandrogênica. Os contraceptivos com associações de estrógeno-progestina estão disponíveis em três sistemas de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. O anel vaginal consiste em um cilindro de silicone contendo etinil estradiol e uma progestina, o etonogestrel. Os esteróides são liberados com cinética de ordem zero (ver Cap. 3). O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido, e, 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação (ver adiante). O anticoncepcional transdérmico consiste em uma matriz que libera continuamente etinil estradiol e uma progestina sintética, a norelgestromina. O adesivo transdérmico é trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação. Os esquemas clássicos de anticoncepcionais orais combinados consistem em sua administração durante 21 dias, seguidos de 7 dias de pílula placebo. O período de 7 dias com placebo remove a estimulação hormonal exógena, simulando a involução fisiológica do corpo lúteo que ocorre no final de um ciclo menstrual normal. A ausência de estrógeno e de progestina induz a descamação do endométrio, resultando em menstruação. Como a administração de progestina durante todo o ciclo inibe o crescimento proliferativo do endométrio, a maioria das mulheres tem períodos menstruais menos intensos quando fazem uso de anticoncepcionais orais combinados, e, com freqüência, o ciclo menstrual torna-se mais regular. A formulação do ciclo 21-7 teve por objetivo simular um ciclo de 28 dias; todavia, é relativamente arbitrário. Dispõe-se de uma formulação com ciclo mais longo de etinil estradiol e levonorgestrel, em que a associação é administrada durante 84 dias, seguidos de 7 dias de placebo. Essa formulação, que possui eficácia contraceptiva igual, reduz para quatro o número total de ciclos menstruais por ano. Dispõe-se também de formulaçõesque contêm 24 pílulas de hormônios diárias, com 4 dias de placebo.
Uma vantagem dessa formulação é que a ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3 ou 4 dias. As formulações de anticoncepcionais orais combinados consistem em esquemas hormonais monofásico, bifásico ou trifásico. A formulação padrão, que é utilizada pela maioria das mulheres, consiste numa dose constante (monofásica) de estrógeno e de progestina durante 21 dias. As preparações bifásicas mantêm uma dose constante de estrógeno durante todo o ciclo, enquanto a quantidade de progestina é inicialmente baixa, porém aumenta durante a segunda metade do ciclo. As formulações trifásicas incorporam um aumento da progestina na segunda metade do ciclo e um aumento da dose de estrógeno na metade do ciclo, com a finalidade de evitar a ocorrência de sangramento inesperado. A principal vantagem da administração bifásica ou trifásica é a de que a quantidade total de progestina administrada a cada mês é reduzida. Com efeito,
a tendência geral nesses últimos anos tem sido diminuir as quantidades de estrógeno e progestina ao menor nível necessário para inibir a ovulação. Entretanto, não existe nenhuma diferença claramente estabelecida nos efeitos adversos ou na eficácia clínica da terapia monofásica, em comparação com a bifásica ou a trifásica. Em geral, prefere-se a menor dose efetiva de etinil estradiol, visto que se acredita que o estrógeno em baixa dose tem a capacidade de reduzir o risco de trombose venosa profunda (ver adiante). Vários estudos foram conduzidos para avaliar os efeitos adversos do uso prolongado de contraceptivos. Esses estudos mostraram que a incidência de trombose venosa profunda e de embolia pulmonar aumentam com a contracepção oral combinada; todavia, essas complicações ocorrem tão raramente que o número absoluto de eventos adversos é baixo. Os estudos conduzidos não conseguiram demonstrar nenhum aumento (ou redução) na incidência de câncer de mama. O uso dos anticoncepcionais orais está associado a um aumento na incidência de doença da vesícula biliar, visto que os estrógenos aumentam a concentração biliar de colesterol em relação com a dos sais biliares, e a conseqüente redução na solubilidade do colesterol promove a formação de cálculos vesiculares. Os anticoncepcionais orais não devem ser administrados a mulheres com mais de 35 anos de idade que fumam, visto que a administração de contraceptivos a essa população está associada a um aumento na incidência de eventos cardiovasculares trombóticos. Estudos recentes enfocaram mais os benefícios do que os efeitos adversos dos anticoncepcionais orais. Os modernos
anticoncepcionais orais combinados reduzem a incidência de câncer endometrial, provavelmente pelo fato de a administração concomitante de progestina inibir o crescimento endometrial. Além disso, a administração exógena de uma associação de estrógeno/progestina diminui a incidência de câncer ovariano, provavelmente ao diminuir os níveis circulantes de gonadotropinas. De modo global, o consenso é o de que os anticoncepcionais possuem efeitos clínicos mais benéficos de que prejudiciais.
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EFEITOS COLATERAIS DAS PÍLULAS COMBINADAS
Hipertensão, infarto, trombose
Carcinomas: cervical, endométrio e mamas
CONTRAINDICAÇÕES
Fumar é um fator de risco para trombose coronariana, levando a infarto e morte súbita. Exposição altera o balanço de fatores anti e prótrombóticos e fatores anti e prófibrinolíticos by affecting the functions of ECs, platelets, fibrinogen, and coagulation factors.
ECs play a pivotal role in vascular homeostasis by maintaining a delicate balance between vasodilating (NO, prostacyclin [PGI2 ]) and vasoconstricting (endothelin-1) factors, thrombotic (TF) and antithrombotic (TF pathway inhibitor-1 [TFPI-1] and thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) factors, as well as fibrinolytic (tissue-plasminogen activator [t-PA]) and antifibrinolytic factors (plasminogen activator inhibitor-1 [PAI-1]).7,13,14 EC dysfunction precedes the thrombotic modification of an atherosclerotic plaque.7 Two EC-derived vasodilatory molecules, NO and PGI2 , also have direct antithrombogenic effects because they inhibit platelet activation and aggregation by a cGMP-dependent mechanism.13–15 We have demonstrated that exposure to active smokers’ sera decreased NO availability from both human umbilical vein ECs (HUVECs) and human coronary artery Ecs (células endoteliais), by altering the expression and activity of the endothelial NO synthase enzyme.16,17 Similarly, using cigarette smoke extract or isolated components, such as nicotine, multiple studies have found that CS was associated with decreased NO availability.18,19 
First, cigarette smoke contains high level of free radicals, and the scavenging activity of cigarette smoke–derived free radicals leads to reduced NO bioavailability.17,20,21 Second, altered endothelial NO synthase protein and its activity also decrease NO availability in relation to cigarette smoker exposure.16,17,19 Not only is NO a vasoregulatory molecule but also it helps regulate inflammation, leukocyte adhesion, platelet activation, and thrombosis.13,14 Therefore, an alteration in NO biosynthesis would cause both primary and secondary effects on the initiation and progression of thrombotic events. Similarly, PGI2 is also affected by CS. It was reported that aortas from rats that were chronically exposed to cigarette smoke showed a reduction in PGI2 production.21 Reinders et al22 showed that incubation of cultured HUVECs with cigarette smoke condensate impaired the basal and stimulated (phorbol myristate acetate) production of PGI2 . Ahlsten et al23 reported that maternal smoking significantly decreased PGI2 production in umbilical arteries from newborn infants. 
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CONTRACEPTIVOS ORAIS
Impede a ovulação 70-80% das vezes
Eficácia de 96-98%
Alteração dos pulsos de GnRH
Diminuição da responsividade ao GnRH
Alteração no muco cervical e no peristaltismo tubário
Alterações endometriais
MINIPÍLULAS
Contracepção só com Progestinas
Em situações nas quais o estrógeno pode estar contra-indicado, pode-se justificar o uso contínuo de progestinas orais em baixas doses. Nos Estados Unidos, os dois anticoncepcionais orais só com progestina disponíveis, comumente designados como “minipílula”, são o norgestrel e a noretindrona. A contracepção oral só com progestinas impede a ocorrência de ovulação 70 a 80% das vezes, provavelmente porque as progestinas alteram a freqüência dos pulsos de GnRH e diminuem a responsividade da adeno-hipófise ao GnRH. A despeito da freqüência relativamente alta de ovulação, essa forma de contracepção tem uma eficácia de 96 a 98%, sugerindo que certos mecanismos secundários também atuam, como alterações no muco cervical, na receptividade do endométrio e no peristaltismo das tubas. Como a progesterona inibe a proliferação do endométrio e promove a sua secreção, é também possível que um ovo seja incapaz de se implantar em um endométrio continuamente exposto à progestina. As mulheres que tomam esses fármacos tipicamente não menstruam, porém é comum a ocorrência de sangramento inesperado e de períodos menstruais irregulares e de pouca intensidade durante o primeiro ano de administração. Os contraceptivos só com progestinas também estão disponíveis
em formas injetáveis e implantes
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EFEITOS COLATERAIS DAS MINIPÍLULAS
Sangramentos irregulares 
Alterações de humor
Ganho de peso
Não afetam a produção e secreção do leite.
ANTIMICROBIANOS X CONTRACEPTIVOS ORAIS
Principais: Ampicilinas e tetraciclinas
Estrógeno  metabolizado pela CYP3A4  ciclo enterohepático 
ANTIBIÓTICOS
Aumento da hidrolização dos hormônios 
Elimina as bactérias intestinais que fazem a recirculação dos hormônios 
Antibiotics are suspected to diminish oral contraceptive efficacy by two main mechanisms: induction of the cytochrome P450 group of hepatic microsomal enzymes and interference with enterohepatic cycling of ethinylestradiol(6) (Table 1). The former mechanism is thought to be most clinically significant and the most well studied. Rifampin induces cytochrome P450 enzymes in the liver, which results in increased hepatic hydroxylation of estrogens. In fact, the metabolism of estrogens is increased fourfold, resulting in both reductions in area under the curve and increased clearance (4,7,8) (Table 1). However, the data remain incomplete with respect to these pathways and other antibiotic and oral contraceptive interactions. Antibiotics can interrupt the enterohepatic cycling of estrogens by reducing the bacterial population of the small intestine, which is responsible for hydrolysis of the glucuronide moiety (estrogen metabolite found in bile) to free drug (6). When the gut flora are altered, enterohepatic circulation is reduced, the metabolite is excreted, resulting in lower circulating concentrations of ethinylestradiol. Many antibiotics are believed to decrease oral contraceptive efficacy in this manner, including penicillins, cephalosporins, tetracyclines, macrolides, antifungals, metronidazole
Numerous antibiotics have been implicated in causing oral contraceptive failure by means of interfering with the enterohepatic recirculation of ethinylestradiol (Table 1). The two groups of antibiotics most commonly involved in the contraceptive failures are tetracyclines and penicillins, namely ampicillin. Both ampicillin and tetracycline have been shown to affect plasma and urinary concentrations of estrogen in both pregnant and nonpregnant women, while progesterone levels remain constant (18-20). Later studies in women did not show this, and serum concentrations of ampicillin in humans have not been shown to change significantly the enterohepatic circulation of estrogen (21-23). In a recent study of tetracycline 500 mg every 6 h, in conjunction with ethinylestradiol and norethindrone, the plasma levels of both steroids were not significantly changed within the first 24 h or after five to 10 days (24). It has been reported that co-trimoxazole (trimethoprim/sulphamethoxazole) actually significantly increases the plasma concentrations of ethinylestradiol (2). The mechanism involved is thought to be an inhibition of hydroxylation of ethinylestradiol by the sulphonamide component of cotrimoxazole. This mechanism would actually decrease the likelihood that co-trimoxazole may lead to oral contraceptive failure. Co-trimoxazole may be the antibiotic of choice in women on oral contraceptives based on this information; however, it must not be forgotten that it has been implicated in 17 pregnancies (4). The evidence implicating neomycin and erythromycin is even more scarce (25)
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CONTRACEPTIVOS ORAIS DE EMERGÊNCIA
EFICAZ ATÉ 72 HRS APÓS A RELAÇÃO!
Levonorgestrel 0,75 mg
Levonorgestrel 0,025 mg + Etinilestradiol 0,05mg
1 COMPRIMIDO IMEDIATAMENTE + 1 12 HRS APÓS O 1º
Contracepção de Emergência (da Manhã Seguinte)
A contracepção de emergência refere-se à administração de medicações para impedir a gravidez após falha de um contraceptivo de barreira (ruptura de preservativo) ou uma relação sexual desprotegida recente (incluindo estupro). Historicamente, os comprimidos de estrógeno-progestina eram administrados para contracepção de emergência. Estudos clínicos recentes demonstraram que o contraceptivo de emergência mais eficaz com menos efeitos adversos é o levonorgestrel oral de 0,75 mg, administrado o mais rápido possível após a exposição e repetido dentro de 12 horas. O esquema é mais efetivo se for administrado dentro de 120 horas após a exposição. O levonorgestrel é uma potente progestina capaz de bloquear o surto de LH, interrompendo a ovulação normal, e de produzir alterações endometriais que impedem a implantação.
2 comprimidos de minipilulas ou progesterona + estrógeno
Tenta retardar ou impossibilitar a liberação do ovócito
Tenta desestruturar o endométrio 
Espessa o muco pra na chegar os espermatozoides
INDICAÇÕES 
■“Descuidos”: rompimento do preservativo
■Estupro
EFEITOS COLATERAIS
■Náusea
■Vômito
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CONTRACEPTIVOS INJETÁVEIS 
Alta eficácia: semelhante à laqueadura
Mesmos efeitos adversos e contra 
indicações dos contraceptivos orais.
Retorno à fertilidade: 9 meses após a 
última injeção
BI/TRI MENSAIS
PROGESTERONA
MENSAIS
PROGESTERONA + ESTRÓGENO
Estrógeno+progesterona (toma todo mês)
Ou só progesterona (toma a cada 3 meses)
. O acetato de medroxiprogesterona (formulado em 104 mg para injeção subcutânea ou 150 mg para injeção intramuscular) pode ser administrado por via parenteral a cada 3 meses (Fig. 28.9). Essa forma de dosagem mostra-se particularmente efetiva para mulheres que têm dificuldade em se lembrar de tomar um medicamento diariamente (pílula) ou semanalmente (adesivo transdérmico). Dispõe-se também de um implante de silicone que libera etonogestrel; essa forma mostra-se efetiva por um período de 3 anos. O implante é tipicamente inserido na face dorsal do antebraço. 
29
ADESIVOS
Eficácia 91-99%
Norelgestromina 6 mg + Etinilestradiol 0,6 mg
1 ADESIVO POR SEMANA 
1 SEMANA DE PAUSA
O adesivo transdérmico é trocado semanalmente, durante 3 semanas. Na quarta semana, o adesivo não é utilizado, e pode ocorrer menstruação
Região onde não haja pelos 
Composição de estrogeno e progesterona
Usa 3 semanas e pausa 1 
Um por semana
30
ADESIVOS
J
DESVANTAGENS
Visível
Soltar ou cair
Reação local
Mesmos efeitos adversos que contraceptivo oral
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ANEL VAGINAL
Uso por 21 dias + 7 de pausa
Etonogestrele Etinilestradiol
Eficácia 91-99%
EFEITOS ADVERSOS
Vaginite 
Cefaleia
Ganho de peso
Expulsão do anel 
Os contraceptivos com associações de estrógeno-progestina estão disponíveis em três sistemas de liberação: anel vaginal, adesivos transdérmicos e comprimidos orais. O anel vaginal consiste em um cilindro de silicone contendo etinil estradiol e uma progestina, o etonogestrel. Os esteróides são liberados com cinética de ordem zero (ver Cap. 3). O anel é aplicado na vagina, onde permanece por 21 dias. A seguir, é removido, e, 7 dias depois, coloca-se um novo anel. Durante os 7 dias após a remoção do anel vaginal, pode ocorrer menstruação (ver adiante). 
Menos efeitos colaterais
•Pode ocorrer vaginite, cefaleia, ganho de peso e expulsão do anel
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IMPLANTES SUBCUTÂNEOS
Eficácia >99%
Norplant I (levonorgestrel) - 5 anos
Norplant II /Jadele (levonorgestrel) - 3 anos
Uniplant (acetato de norgestrel) - 1 ano
Implanon (etonogestrel) - 3 anos
Dura até 3 anos 
De progesterona 
Para a menstruação em varias pessoas
Mais eficaz que a laqueadura
O implante é um bastonete bastante pequeno inserido sob a pele do braço da mulher para atuar como contraceptivo. Ele é invisível e evita a gravidez por até três anos.
Inibe a ovulação, altera o muco cervical e atrofia o endométrio através da progesterona.
Uso de anestesia para a colocação
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IMPLANTES SUBCUTÂNEOS
Anestesia local para colocação
Inibe a ovulação, altera o muco cervical e atrofia o endométrio
EFEITOS ADVERSOS
5 dias ou + de sangramento, dor nas mamas, diminuição da libido, tontura e cefaléia
Dura até 3 anos 
De progesterona 
Para a menstruação em varias pessoas
Mais eficaz que a laqueadura
Inibe a ovulação, altera o muco cervical e atrofia o endométrio através da progesterona.
Uso de anestesia para a colocação
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DISPOSITIVO INTRA UTERINO (DIU)
Eficácia >99%
Duração: até 10 anos
O cobre:
 Impede a ligação hormônio-receptor
 Tóxico para os gametas
DIU DE COBRE
Como vcs imaginam que o diu de cobre aja?
TAMANHO DO DIU
Leva à alterações no endométrio e na viscosidade do liquido cervical
NÃO É UM MÉTODO ABORTIVO
35
DISPOSITIVO INTRA UTERINO (DIU)
Eficácia >99%
Alterações no endométrio e na viscosidade 
do liquido cervical
Impede a chegada do espermatozoide 
Duração: 3-5 anos
Poucos efeitos sistêmicos
DIU MIRENA
NÃO É UM MÉTODO ABORTIVO36
DISPOSITIVO INTRA UTERINO (DIU)
 Longa duração
 Alta eficácia
 Ausência de menstruação (mirena)
Chance de expulsão
Alto custo (mirena)
Sangramentos de escape
Cólicas
Alterações no peso (mirena)
Gravidez ectópica
VANTAGENS
DESVANTAGENS
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DISPOSITIVO INTRA UTERINO (DIU)
ANDRÓGENOS
Desidroepiandrosterona (DHEA) 
 
Testosterona
Androstenediona
Diidrotestosterona (DHT);
Os esteróides sexuais produzidos pelo córtex supra-renal, primariamente a desidroepiandrosterona (DHEA), desempenham
um papel incerto na fisiologia humana. A DHEA parece ser um pró-hormônio que é convertido em andrógenos mais potentes na
periferia, primariamente testosterona. Os andrógenos adrenocorticais constituem uma importante fonte de testosterona nos
indivíduos do sexo feminino; esses hormônios são necessários para o desenvolvimento dos pêlos axilares e púbicos por ocasião
da puberdade na mulher, quando a secreção de andrógenos supra-renais é ativada (adrenarca).
39
ANDRÓGENOS
Metabólito ativo da testosterona
 Ação na maioria das células
 Enzima 5α-redutase
DIHIDROTESTOSTERONA
SÍNTESE DE TESTOSTERONA
Célula de Leydig
Ovário 
Cortex da adrenal
Os andrógenos sintetizados pela glândula supra-renal podem ser considerados como pró-hormônios. Como ainda não foi descrito nenhum receptor específico para a DHEA ou a androstenediona, a atividade desses hormônios depende da conversão dos hormônios em testosterona e, subseqüentemente, em diidrotestosterona nos tecidos-alvo periféricos. Conforme discutido anteriormente, o excesso de andrógenos supra-renais pode produzir uma variedade de síndromes nas mulheres; a interrupção farmacológica da atividade androgênica excessiva é discutida no Cap. 28. A DHEA ainda não foi aprovada pela FDA e costuma ser adquirida como fármaco de venda livre. Estudos transversais de populações demonstraram uma relação recíproca entre um declínio dos níveis de DHEA relacionado com a idade e o risco de doença cardiovascular e câncer. A terapia de reposição com DHEA pode estar indicada para casos de doença de Addison em que existe uma verdadeira deficiência de DHEA. Alguns estudos relataram uma diminuição dos níveis de DHEA na síndrome de fadiga crônica; entretanto, um estudo clínico recente de grande porte não demonstrou nenhum benefício da DHEA em homens e mulheres idosos com baixos níveis circulantes de DHEA. A DHEA exógena pode ser convertida em testosterona pelo fígado. Em conseqüência, a DHEA é comumente utilizada de modo abusivo pelos efeitos anabólicos.
Androgens are steroid hormones that control the expression and maintenance of male sexual characteristics
Adrenal androgens DHEA and androstenedione are produced in the zona reticulata and zona fasciculata of the adrenal cortex.
Testosterone is produced Leydig cells, which are found adjacent to the seminiferous tubules of the testes
In Leydig cells, LH initiates the production of pregnenolone
Pregnenolone is then converted to DHEA in a two-step process mediated by 17,20-lyase (17α-hydroxylase)
Because Leydig cells express high levels of 3β-HSD and 17β-HSD, DHEA is rapidly converted to testosterone via the intermediates androstenediol and androstenedione
Testosterone is converted to dihydrotestosterone (DHT) by the action of 5α-reductase in target tissues; although it is about one-tenth as abundant as testosterone, it accounts for most of testosterone’s biological action
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SECREÇÃO DE TESTOSTERONA
FSH  células de Sertoli  espermatogênese 
LH  células de Leydig  secreção de testo
Feedback negativo
 O GnRH e seus efeitos com relação ao LH e o FSH:
O GnRH é secretado, a cada 1 a 3 horas, pelos neurônios localizados no núcleo arqueado do hipotálamo. As terminações desses neurônios encontram-se na eminência mediana do hipotálamo, onde liberam GnRH no sistema vascular porta hipotalâmico-hipofisário. Então, o GnRH é transportado para a hipófise anterior na circulação porta hipofisária, e estimula a liberação de duas gonadotropinas, LH e FSH.
A secreção de LH pela hipófise anterior é também cíclica, seguindo quase fielmente o padrão de liberação pulsátil do GnRH. Ao contrario, a secreção de FSH aumenta e diminui apenas ligeiramente a cada flutuação da secreção do GnRH. Por causa dessa relação mais estreita entre a secreção de LH e GnRH, o GnRH é também conhecido como hormônio liberador de LH.
 Hormônios gonadotrópicos: LH e FSH:
Os dois hormônios gonadotrópicos, LH e FSH, sao secretados pelas mesmas células da hipófise anterior, chamadas de gonadotropos. Na ausência de secreção de GnRH pelo hipotálamo, os gonadotropos da hipófise quase não secretam LH e FSH.
Regulação da produção de testosterona pelo LH:
A testosterona é secretada pelas células intersticiais de Leydig nos testículos, mas apenas quando essas sao estimuladas pelo LH proveniente da hipófise anterior. As células de Leydig maduras são encontradas normalmente nos testículos da criança, durante poucas semanas após o nascimento, mas então desaparecem até, aproximadamente, a idade de 10 anos.
Controle por feedback negativo da secreção de testosterona: 
A testosterona secretada o pelos testículos em resposta ao LH tem efeito recíproco de inibir a secreção de LH pela hipófise anterior. A maior parte dessa inibição provavelmente resulta de efeito direto da testosterona sobre o hipotálamo, reduzindo a secreção de GnRH. Este, por sua vez, produz redução no LH e FSH pela hipófise anterior, e a redução no LH diminui a secreção de testosterona pelos testículos. Assim, sempre que a secreção de testosterona fica muito elevada, esse efeito automático de feedback negativo reduz a secreção de testosterona para os níveis de funcionamento desejados. Ao contrario, pequenas quantidades de testosterona induzem o hipotálamo a secretar grande quantidade de GnRH, com o correspondente aumento da secreção de LH e FSH pela hipófise anterior e consequente aumento da secreção testicular de testosterona.
Regulação da espermatogênese pelo FSH e pela testosterona:
O FSH liga-se a receptores específicos associados as células de Sertoli nos túbulos seminíferos. Isso faz com que as células cresçam e secretem várias substâncias espermatogênicas. Simultaneamente, a testosterona, que se difunde das células de Leydig nos espaços intersticiais para os túbulos seminíferos, também tem efeito intenso sobre a espermatogênese.
Inibina e o feedback negativo das atividades dos túbulos seminíferos:
Quando os túbulos seminíferos deixam de produzir espermatozoides, a secreção de FSH pela hipófise anterior aumenta acentuadamente. Inversamente, quando a espermatogênese ocorre muito rapidamente, a secreção de FSH pela hipófise diminui. Acredita-se que a causa desse feedback negativo sobre a hipófise anterior seja a secreção de outro hormônio pelas células de Sertoli, chamado inibina. Esse hormônio tem efeito direto e intenso sobre a hipófise anterior, inibindo a secreção de FSH e, possivelmente, efeito discreto sobre o hipotálamo, inibindo a secreção de GnRH.
Puberdade e regulação de seu início:
Atualmente sabe-se que, durante a infância, o hipotálamo não secreta quantidades significativas de GnRH, Uma das razoes para isso é que, durante a infância, pequena secreção de qualquer hormônio esteroide exerce efeito inibitório intenso sobre a secreção hipotalâmica de GnRH. Também, por motivos ainda não compreendidos, a secreção de GnRH hipotalâmico supera a inibição infantil, iniciando a potencialidade sexual do indivíduo.
O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) encontra-se no topo dessa hierarquia de três níveis. O hipotálamo secreta o GnRH em pulsos (Fig. 28.3). O GnRH segue o seu percurso pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário para estimular as células gonadotrópicas da adeno-hipófise. A estimulação das células gonadotrópicas através de um receptor de superfície celular acoplado à proteína G aumenta a síntese e a secreção de LH e de FSH que, em seu conjunto, são designados como gonadotropinas. Embora um tipo celular produzatanto o LH quanto o FSH, a síntese e a liberação desses dois hormônios são controladas de modo independente. As pesquisas atuais sugerem que taxa de secreção do GnRH pode modificar preferencialmente o padrão de secreção de LH e de FSH. 
O LH e o FSH exercem efeitos análogos, porém um tanto diferentes, nos indivíduos do sexo masculino e feminino. No indivíduo do sexo masculino, as células-alvo pertinentes são as células de Leydig e de Sertoli do testículo, enquanto as células da teca e da granulosa do ovário medeiam a função das gonadotropinas no sexo feminino (Fig. 28.4). Em ambos os casos, um sistema constituído por duas células é coordenado para mediar as ações dos hormônios sexuais. No homem, o LH estimula as células de Leydig do testículo a aumentar a síntese de testosterona que, a seguir, difunde-se para as células de Ser-toli adjacentes. Nessas células de Sertoli, a estimulação do FSH aumenta a síntese da proteína de ligação de andrógenos (ABP), que é importante na manutenção das concentrações testiculares elevadas de testosterona necessárias para a espermatogênese. Além disso, o FSH estimula as células de Sertoli a produzir outras proteínas necessárias para o processo de maturação dos espermatozóides. 
42
EFEITOS DOS ANDRÓGENOS
Desenvolvimento do fenótipo 
masculino
VIDA EMBRIONÁRIA
PERÍODO NEONATAL
 Diferenciação sexual hipotalâmica
Perfil de liberação de testo durante a vida. Pico no periodo fetal  importante para o desenvolvimento do fenótipo masculino
Pico no período pós natal  diferenciação sexual hipotalâmica
A influência dos esteroides sexuais principalmente na organização do cérebro masculino é bastante conhecida. Tanto a testosterona como o estrogênio participam da organização do cérebro no sentido masculino. A primeira “onda” da testosterona ocorre entre a sexta e oitava semanas da gestação proveniente da gônada masculina e será responsável pela diferenciação da genitália. Já no cérebro, a testosterona sofre a conversão em dihidrotestosterona, a qual será responsável por organizar as conexões cerebrais no sentido masculino, promovendo uma grande variedade de comportamentos masculinos que diferenciam os dois sexos9 . Entretanto, em sua forma original, a testosterona atua também na área pré-optica (APO), uma região do cérebro responsável pelo comportamento sexual masculino e feminino10. A APO é rica em aromatase e em receptores dos esteroides sexuais, possibilitando assim a conversão da testosterona em estrogênio, sendo este crucial para o processo de masculinização do cérebro masculino11. No cérebro masculino, o estrogênio promove a desfeminização, o que leva à supressão das funções cerebrais femininas no homem, induzindo-o a assumir atitudes e exercer funções tipicamente masculinas. O momento certo da ação estrogênica no mecanismo de masculinização cerebral é ainda desconhecido, mas, em experimentos com ratos, ocorre mais para o final da gestação e nos dez primeiros dias de vida extrauterina5,17.
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EFEITOS DOS ANDRÓGENOS
Características sexuais secundárias
Maturação de órgãos reprodutores
Aumento da força muscular
Fechamento das epífises 
Crescimento de pêlos
Hipertrofia das cordas vocais 
Vigor físico
ADOLESCÊNCIA
Quais os efeitos da testosterona
As progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios que se ligam a uma superfamília relacionada de receptores hormonais nucleares; os glicocorticóides, os mineralocorticóides, a vitamina D e o hormônio tireoidiano ligam-se também à mesma superfamília de receptores. Uma vez sintetizados, esses hormônios difundem-se no plasma, onde se ligam firmemente a proteínas carreadoras, como a globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) e a albumina. Apenas a fração não ligada não ligada do hormônio é capaz de difundir-se nas células e de ligar-se a um receptor intracelular. É interessante assinalar que a testosterona é essencialmente um pró-hormônio. A testosterona liga-se ao receptor de andrógeno, porém apenas com afinidade modesta. Em conseqüência, a testosterona possui atividade androgênica apenas moderada. Na verdade, a testosterona é convertida nos tecidos-alvo em diidrotestosterona, mais ativa (Fig. 28.2), cuja afinidade de ligação ao receptor de andrógeno é dez vezes maior que a da testosterona. A formação da diidrotestosterona a partir da testosterona é catalisada pela enzima 5-redutase. Existem pelo menos dois subtipos de 5-redutase. A expressão tecidual diferencial dessas enzimas proporciona alguma especificidade farmacológica para os inibidores da 5-redutase. A importância da diidrotestosterona como andrógeno mais ativo é ressaltada em indivíduos com deficiências hereditárias da 5-redutase. Os indivíduos do sexo masculino que carecem dessa enzima são fenotipicamente femininos, visto que são incapazes de converter a testosterona em diidrotestosterona e, portanto, incapazes de ativar um programa de diferenciação masculina durante o seu desenvolvimento. Embora existam receptores separados de progesterona, de andrógenos e de estrógenos, não há uma seletividade completa quanto à ação, em virtude da estreita semelhança estrutural entre os hormônios. Os receptores de progesterona e os receptores de andrógenos derivam, provavelmente, de um único receptor ancestral. As progestinas exibem, em sua maioria, uma reatividade cruzada significativa com os receptores de andrógenos, e a administração prolongada de progestinas provoca um efeito androgênico (virilização ou desenvolvimento de características masculinas). A maioria das progestinas sintéticas utilizadas para contracepção e a terapia de reposição hormonal foram modificadas para minimizar seus efeitos androgênicos.
Além de controlar o ciclo menstrual, os esteroides sexuais afetam o comportamento
sexual. Dois tipos de controle são reconhecidos: o organizacional e o ativacional.
O controle organizacional refere-se ao fato de a diferenciação sexual do cérebro poder
ser permanentemente alterada pela presença ou ausência de esteroides sexuais em
estágios-chave do desenvolvimento. Em ratos, a administração de andrógenos a fêmeas,
poucos dias após o nascimento, resulta na virilização do comportamento em longo prazo.
Por outro lado, a castração neonatal de ratos machos causa o desenvolvimento de
comportamento feminino. O desenvolvimento do cérebro, na ausência de hormônios
sexuais, segue a linha feminina, mas assume o padrão masculino quando o hipotálamo é
exposto a andrógenos em um estágio-chave do desenvolvimento. Tem sido demonstrado
que a virilização do comportamento de ninhadas de primatas fêmeas não humanas, após
a administração de andrógenos, é similar, mas pouco completa, e provavelmente também
ocorre em humanos se mulheres grávidas são expostas a excesso de andrógenos.
O efeito ativacional dos esteroides sexuais refere-se à sua habilidade em modificar o
comportamento sexual após o desenvolvimento completo do cérebro. Em geral, os
estrógenos e os andrógenos aumentam a atividade sexual no sexo apropriado. A
ocitocina, que é importante durante o parto (pág. 435), também tem papel nos
comportamentos de acasalamento e maternidade, e sua ação no sistema nervoso central é
regulada pelos estrógenos (Cap. 33).
Desenvolvimento rápido das características sexuais
secundárias
 Maturação de órgãos reprodutores
 Aumento acentuado da força muscular
 Estimulam o fechamento das epífises dos ossos longos
 Crescimento de pêlos na face, regiões pubianas e axilares
 Pele mais espessa e glândulas sebáceas mais ativas
 Cordas vocais se hipertrofiam (tom + grave voz)
 Vigor físico
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EFEITOS DOS ANDRÓGENOS
Manutenção da função dos órgãos sexuais
Manutenção dos caracteres adquiridos na puberdade
Produção de espermatozoides
Libido/desejo sexual
Aumenta da massa muscular e óssea
ADULTO
A testosterona é o principal andrógeno natural. Ela é sintetizada principalmente pelas
células intersticiais dos testículos e, em quantidades menores, pelos ovários e pelo córtex
da suprarrenal. A produção suprarrenal de andrógenos é controladapelo hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH, corticotrofina). Como para outros hormônios esteroides, o
colesterol é a substância inicial. A desidroepiandrosterona e a androstenediona são
importantes intermediários. Elas são liberadas pelas gônadas e pelo córtex da
suprarrenal e convertidas em testosterona no fígado (Fig. 35.3).
Ações
Em geral, os efeitos dos andrógenos exógenos são os mesmos daqueles da testosterona e
dependem da idade e do sexo do receptor. Se administrados em homens pré-puberes, tais
indivíduos não alcançam completamente sua altura esperada por causa do fechamento
prematuro das epífises dos ossos longos. Em garotos no período da puberdade, há o
desenvolvimento rápido das características sexuais secundárias (i.e., crescimento de pelos
faciais, axilares e púbicos, espessamento da voz), maturação dos órgãos reprodutores e
aumento acentuado da força muscular. Acontece um surto de crescimento com a
aceleração no aumento normal da altura, que ocorre ano a ano em crianças mais jovens,
seguido da cessação do crescimento linear. Em adultos, os efeitos anabólicos podem ser
acompanhados da retenção de sal e água. A pele se espessa e pode escurecer, e as
glândulas sebáceas tornam-se mais ativas, o que pode resultar em acne. Ocorre aumento
do peso e da massa muscular, parcialmente devido à retenção hídrica. Os andrógenos
causam sentimento de bem-estar, aumentam o vigor físico e podem aumentar a libido. É
controverso o fato de serem responsáveis pelo comportamento sexual, assim como sua
contribuição para o comportamento agressivo. Paradoxalmente, a administração da
testosterona inibe a espermatogênse, reduzindo, portanto, a fertilidade masculina.
A administração de doses “masculinas” para mulheres resulta na masculinização, mas
doses mais baixas (p. ex., adesivos que liberam 300 mg/dia de testosterona) restauram a
testosterona plasmática para concentrações femininas normais e melhoram a disfunção
sexual em mulheres pós-ovariectomia, sem efeitos adversos (Braunstein et al., 2005).
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MECANISMO DE AÇÃO DOS ANDRÓGENOS
Receptor NR3C4
Sistema reprodutor
 Músculos esqueléticos
 Ossos
 Fígado
 Rins
 Adipócitos
 SNC
O receptor de androgénio (também chamado NR3C4 ) é um receptor intracelular , geralmente no citoplasma , da subfamília 3, grupo C, membro 4 que é activada pela ligação de qualquer uma das hormonas andrógeno testosterona ou di-hidrotestosterona . 1 A principal função do receptor androgênico é se ligar a fatores de transcrição que regulam a expressão genética de várias proteínas. 2No entanto, o receptor androgênico tem funções adicionais independentes da ligação ao DNA . 3Este é um receptor - como estrutural receptor mineralocorticóide , receptor de progesterona , e outros. As progestinas em doses elevadas são capazes de bloquear a acção do receptor de androgio.
Mecanismo de ação
Na maioria das células-alvo, a testosterona trabalha através de um metabólito ativo, a dihidrotestosterona, que é convertida localmente pela enzima 5α-redutase. Em contraste, a testosterona sozinha causa virilização do trato genital no embrião masculino e regula a produção de LH/ICSH pelas células da adeno-hipófise. A testosterona e a dihidrotestosterona modificam a transcrição gênica por interagirem com receptores nucleares.
The androgen receptor (AR), also known as NR3C4 (nuclear receptor subfamily 3, group C, member 4), is a type of nuclear receptor[8] that is activated by binding any of the androgenic hormones, including testosterone and dihydrotestosterone[9] in the cytoplasm and then translocating into the nucleus. The androgen receptor is most closely related to the progesterone receptor, and progestins in higher dosages can block the androgen receptor.[10][11]
The main function of the androgen receptor is as a DNA-binding transcription factor that regulates gene expression;[12]however, the androgen receptor has other functions as well.[13] Androgen regulated genes are critical for the development and maintenance of the male sexual phenotype.
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
Esterificação da molécula de testosterona
Nada mais são do que anabolizantes
Pode ser utulizados para reposição hormonal mas na maioria das vezes são utilizados como anabolizantes
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
ÉSTERES DE TESTOSTERONA
Esterificação da molécula de testosterona
Grupamento ester C=O-O
Nada mais são do que anabolizantes
Pode ser utulizados para reposição hormonal mas na maioria das vezes são utilizados como anabolizantes
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
Funções anabólicas e lipolíticas
Aumento da síntese proteica
Redução da glicose e gorduras
Efeitos hipertróficos e hiperplásicos
Mais afinidade pelos receptores de 
testo
ÉSTERES DE TESTOSTERONA
A Trembolona se deu início como um esteróide veterinário e no início dos anos 80 foi descoberto no meio de fisiculturistas por ser extremamente anabólico e lipolítico, o que causa queima de gordura corporal.
A Trembolona aumenta os níveis de IGF-1 nos músculos, que é um grande fator de crescimento que aumenta a síntese proteica (efeito anabólico), reduz a glicose na corrente sanguínea e gordura. Ela se torna eficaz no processo de hipertrofia pois se liga melhor aos receptores androgênicos do que a própria testosterona.
Assim como a maioria dos esteróides, o uso da Trembolona também pode afetar no aumento da pressão sanguínea e implicar na ginecomastia que é o aumento da prolactina no organismo do homem além de outros efeitos colaterais indesejáveis, tais como: Perda de libido, atrofia dos testículos, complicações no fígado e nos rins.
a Trembolona age aumentando consideravelmente os níveis de IGF-1 no tecido muscular. Nesse sentido, além dos efeitos de hipertrofia, ocorre também um grande aumento nos níveis de hiperplasia, potencializando anda mais os efeitos do anabolizante.
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
Enantato de Testosterona
Cipionato de Testosterona
Undecanoato de Testosterona
Nandrolona 
Boldenona
Trembolona
ÉSTERES DE TESTOSTERONA
Todos de adm intramuscular 
*pode ser via oral tbm
Geralmente são soluções oleosas. Qual a vantagem de ser uma solução oleosa? que são liberadas lentamente na circulação, permitindo um intervalo maior entre as administrações 
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
ANDROGÊNIOS ALQUILADOS
Retarda o metabolismo hepático
Hepatotóxicos
Meia-vida curta
Doses diárias
Alquilação na estrutura da testosterona
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
ANDROGÊNIOS ALQUILADOS
Metiltestosterona
Oxandrolona
Estanozolol
Danazol
Fluoximesterona
Adm via oral
Doses diárias
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
 Acne
 Ginecomastia
 Puberdade precoce
 Virilização (mulheres)
 Oligozoospermia
EFEITOS ADVERSOS
redução na quantidade do número de espermato
O organismo converte a testosterona em estrogênio, através da enzima aromatase, em um processo denominado aromatização. É o estrogênio que causa esse aumento no tecido das mamas.
O excesso de testosterona “artificial” bloqueia a secreção de LH e FSH – hormônios que estimulam os testículos a produzir espermatozoides e testosterona. Ou seja, essa testosterona “artificial” reduz a produção natural de testosterona no organismo, causando os desequilíbrios com o estrogênio.
zoides presentes no líquido ejaculado.
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ESTERÓIDES SINTÉTICOS
Hipogonadismo
Senescência masculina
Melhora do desempenho atlético
USOS
Hipogonadismo é uma doença na qual as gônadas (testículos nos homens e ovários nas mulheres) não produzem quantidades adequadas de hormônios sexuais
ANABOLIZANTES ESTERÓIDES
Derivados da testosterona  mimetizam seus efeitos anabólicos e minimizam os efeitos androgênicos.
Uso disseminado entre atletas e 
jovens que frequentam academias
Um tipo de esteróide, as é mais potente
um efeito androgênico, que influencia as características sexuais masculinas tais como o aumento do pênis e dos testículos, mudanças na voz, crescimento de pêlos na face, axila e áreas genitais, e aumento da agressividade; e um efeito anabólico,que influencia coisas como aumento da massa muscular, força, velocidade de recuperação dos músculos e controle dos níveis de gordura corporal.
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ANABOLIZANTES ESTERÓIDES
 Maior síntese de proteínas  ganho de massa muscular
 Maior síntese de colágeno
 Retenção de potássio, sódio, cálcio, fosfato e enxofre
 Ganho de peso
 Diminui catabolismo proteico
EFEITOS
A retença de sais vai levar a uma retençao de agua
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ANABOLIZANTES ESTERÓIDES
↑ Aproveitamento de nutrientes
↑ Reservas de glicogênio muscular
↑ Tamanho e resistência muscular
↓ Fadiga 
↑ Fluxo sanguíneo
↑ Metabolismo basal e resistência
↑ Vigor físico
BENEFÍCIOS
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Cardiovascular
 Hipertensão Bulking up with anabolic steroids appears to damage and weaken the heart, a new study shows, in principle increasing the odds of heartfailure.
 ↑ ­LDL e ↓ HDL = risco de doenças coronarianas
 Edema
 Arritmia
 Hepático
 Hepatotoxicidade
 Tumores
Homem
 atrofia dos testículos Without LH, thetesticles stop secreting testosterone, leading to smaller testicles
infertilidade e impotência Over time, the steroids interrupt the body's normal hormonal axis, resulting in low testosterone, which can cause erectile dysfunction
 Calvície Steroids are thought to create male hair loss by causing your body to produce higher levels of dihydrotestosterone (DHT). ... This eventually causes the hair follicles on your scalp to die and stop growing back, which results in baldness
 Ginecomastia
 Hipertrofia da próstata
Dermatológico
 Acne (40-54%)
 Estria (34%)
 Calvície
 Endócrino-Reprodutivo
 Alteração libido
 Infertilidade
 Diminuição de LH e FSH
 Comportamentais
 Mudanças de humor
 Agressão
 Injeção
 Dor
 Infecção
 Fibrose
Efeitos
Mulher
 Crescimento de pelos faciais
 Alterações ou ausência de ciclo menstrual
 Aumento do clítoris, voz grossa
 Adolescente
 finaliza, prematuramente, o crescimento deixando-os com
estatura baixa
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INIBIDORES DE RECEPTORES
Compete com a testosterona pelos receptores
Antiandrogênico
 
Usos:
 Carcinoma de prostata
 Hisurtismo
CIPROTERONA
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
Hisurtismo:: Crescimento indesejado de pelos com padrão masculino no rosto, no peito e nas costas de uma mulher.
Competition with testosterone for receptors in target peripheral organs (but not causing feminisation as do oestrogens); it reduces spermatogenesis even to the level of azoospermia(reversing over about 4 months after the drug is discontinued); abnormal sperm occurs during treatment.
Competition with testosterone in the CNS, reducing sexual drive and thoughts, and causing impotence.
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INIBIDORES DE RECEPTORES
 Antiandrogênico
 Antagonista competitivo do receptor de androgênio
 Usos:
 Carcinoma de próstata
 Hiperplasia prostática benigna
 Hirsutismo
FLUTAMIDA
Flutamide is a new nonsteroidal antiandrogen useful in the treatment of prostatic carcinoma. The mechanism of action of this compound was investigated using the sex accessory tissue of the male rat. Flutamide was found to block the action of both endogenous and exogenous testosterone and, in addition, to be a potent inhibitor of testosterone-stimulated prostatic DNA synthesis. Moreover, it is capable of inhibiting prostatic nuclear uptake of androgen. Electron microscopic observations further confirm the antiandrogenic properties of flutamide.ntiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
lutamide acts as a selective antagonist of the androgen receptor (AR), competing with androgens like testosterone and dihydrotestosterone (DHT) for binding to ARs in tissues like the prostate gland. By doing so, it prevents their effects and stops them from stimulating prostate cancer cells to grow. Flutamide is a prodrug to a more active form. Flutamide and its active form stay in the body for a relatively short time, which makes it necessary to take flutamide multiple times per day.
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INIBIDORES DE RECEPTORES
Antagonista de receptor de andrógeno
Inibe os efeitos da testosterona
Usos:
Hirsutismo
Opção à finasterida, ciproterona ou flutamida
ESPIRONOLACTONA
Efeitos adversos:
 Ginecomastia, impotência
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
Spironolactone is a moderate antiandrogen.[111][130][153] That is, it is an antagonist of the androgen receptor (AR), the biological target of androgens like testosterone and dihydrotestosterone (DHT).[111][130][153] By blocking the AR, spironolactone inhibits the effects of androgens in the body.[111][130][153] The antiandrogenic activity of spironolactone is mainly responsible for its therapeutic efficacy in the treatment of androgen-dependent skin and hair conditions like acne, seborrhea, hirsutism, and pattern hair loss and hyperandrogenism in women, precocious puberty in boys with testotoxicosis, and as a component of feminizing hormone therapy for transgender women.[130][155][171] It is also primarily responsible for some of its side effects, like breast tenderness, gynecomastia, feminization, and demasculinization in men.[112][171] Blockade of androgen signaling in the breast disinhibits the actions of estrogens in this tissue.[172] Although useful as an antiandrogen in women, who have low testosterone levels compared to men,[173][174] spironolactone is described as having relatively weak antiandrogenic activity.
Spironolactone is a weak steroidogenesis inhibitor.[111][125][130][177] That is, it inhibits steroidogenic enzymes, or enzymes involved in the production of steroid hormones.[111][125][130][177] Spironolactone and/or its metabolites have been found in vitro to weakly inhibit a broad array of steroidogenic enzymes including cholesterol side-chain cleavage enzyme, 17α-hydroxylase, 17,20-lyase, 5α-reductase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-hydroxylase, 21-hydroxylase, and aldosterone synthase (18-hydroxylase).[130][177][178][179] However, although very high doses of spironolactone can considerably decrease steroid hormone levels in animals, spironolactone has shown mixed and inconsistent effects on steroid hormone levels in clinical studies, even at high clinical doses.[50][111][125][130][153] In any case, the levels of most steroid hormones, including testosterone and cortisol, are usually unchanged by spironolactone in humans, which may in part be related to compensatory upregulation of their synthesis.[111][125][180] The weak steroidogenesis inhibition of spironolactone might contribute to its antiandrogenic efficacy to some degree and may explain its side effect of menstrual irregularities in women.[111][112] However, its androgen synthesis inhibition is probably clinically insignificant.[52]
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ANTIANDROGÊNIOS
FINASTERIDA
Inibidor da 5-αredutase
↓ diidrotestosterona
Usos:
 Hiperplasia prostática benigna
 Alopecia androgênica
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
Finasteride is a 5α-reductase inhibitor.[19][1] It is specifically a selective inhibitor of the type II and III isoforms of the enzyme.[1][47][48] By inhibiting these two isozymes of 5α-reductase, finasteride reduces the formation of the potent androgen dihydrotestosterone (DHT) from its precursor testosterone in certain tissues in the body such as the prostate gland, skin, and hair follicles.[1][49] As such, finasteride is a type of antiandrogen, or more specifically, an androgen synthesis inhibitor.[50][51] 
Finasteride results in a decrease of circulating DHT levels by about 65 to 70% with an oral dosage of 5 mg/day and of DHT levels in the prostate gland by up to 80 to 90% with an oral dosage of 1 or 5 mg/day.[47][53][54] In parallel, circulating levels of testosterone increase by approximately 10%, while local concentrations of testosterone in the prostate gland increase by about 7-fold and local testosterone levels in hair follicles increaseby around 27 to 53%
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ANTIANDROGÊNIOS
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
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ANTIANDROGÊNIOS
A dihidrotestosterona se liga aos receptores e induz a expressão de fatores de crescimento que induzem a proliferação celular e inibem apoptose
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FISIOLOGIA DA EREÇÃO
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
Processo de ereção requer o relaxamento da musculatura lisa não vascular dos corpos penianos. 
Ereção fisiológica ocorrem em resposta a liberação de NO
Estímulo sexual  liberação de NO  Ativação da Guanililciclase  ↑ [ ] GMPc  Relaxamento da musculatura lisa
3. The nitric oxide triggers the action of guanylate cyclase, an enzyme that helps activate an erection. It works by prompting the release of a body chemical called cyclic guanosine monophosphate (cGMP). This causes the smooth muscle cells in the penis’ erectile tissue to relax.4. When the smooth muscle cells relax they allow the central artery and other incoming blood vessels to widen as well as the mesh of spongy erectile tissue. This allows more blood to flow via the central artery into the spongy erectile tissue of the penis.
As the 2 cigar-shaped corpora cavernosa fill with blood, the spongy tissue presses up against the veins in the outside walls of the corpora cavernosa, compressing them and stopping the blood from flowing back out of the penis. With more blood flowing in and less flowing out, the penis becomes erect.
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DISFUNÇÃO ERÉTIL
Aprostadil
Forma natural da PGE1
Injeção intracavernosa
Vasodilatação e relaxamento do músculo liso
trabecular
ANÁLOGO DE PGE
Injeção local
Aprostadil
O Alprostadil (substância ativa) é a forma natural de prostaglandina E1 (PGE1). O Alprostadil ubstância ativa) tem uma grande variedade de ações farmacológicas; a vasodilatação e a inibição da agregação de plaquetária são os mais notáveis entre esses efeitos.
Na maioria das espécies animais testadas, Alprostadil (substância ativa) relaxa o retrator do pênis e o corpo cavernoso da uretra in vitro. O Alprostadil (substância ativa) também relaxa as partes isoladas do corpo humano cavernoso e esponjoso, bem como segmentos arteriais cavernosos contraídos por noradrenalina ou PGF2α in vitro. 
O Alprostadil (substância ativa) induz a ereção com o relaxamento do músculo liso trabecular e pela dilatação das artérias cavernosas. Isto leva à expansão dos espaços lacunares e aprisionamento de sangue por compressão das vénulas contra a túnica albugínea, um processo referido como o mecanismo veno-oclusivo corporal.
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DISFUNÇÃO ERÉTIL
Sildenafila
Tadalafila
Vardenafila
INIBIDOR DE PDE-5
PDE-5
Enzima que degrada o GMPc 
Colocar anotimia do penis
Famoso viagra
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DISFUNÇÃO ERÉTIL
Fosfodiesterase
Só leva a ereção mediante estimulo sexual pq depende de oxido nítrico
Inibe a fosfodiesterase
A ereção é causada por relaxamento do músculo pq assim possibilita a chegada de mais sangue para preencher os espaços
Viagra is the brand name for sildenafil citrate, a drug that was originally studied for use in patients with high blood pressure or heart disease. It works by blocking the action of an enzyme called PDE5. The role of this enzyme is to break down another enzyme called cgmP, which relaxes the smooth muscle of the corpus cavernosa (a mass of erectile tissue in the penis), which allows them to become filled with blood and therefore create an erection. When the sildenafil citrate blocks the PDE5, the cgmP levels continue to build so long as the man remains sexually aroused and thus the corpus cavernosa are inflated with blood to a much higher pressure than they would otherwise be
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Procedimento disponível de contracepção
Irreversível e invasivo
VASECTOMIA
Quais são as desvantagens?
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Quais as características ideais de um contraceptivo?
No homem: redução do impulso em desvios sexuais, tratamento antiandrogênico em carcinoma de próstata inoperável
Ser efetivo
Ser reversível
Ser seguro
Pode alterar as células germinativas
Comprimidos diários seriam eficientes?
São necessárias altas doses  efeitos colaterais
Pode gerar impotencia tbm
Precisa inibir a produção de milhoes de espermatozoides que acontecem diariamente, equanto o feminino ibibe apenas um ovulo por mes
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
1 óvulo por mês X milhões de espermatozoides por dia
Necessárias altas doses  efeitos colaterais
Qual a melhor via de adm?
Impotência
Libido
Acne
Pode alterar as células germinativas
Comprimidos diários seriam eficientes?
São necessárias altas doses  efeitos colaterais
Pode gerar impotencia tbm
Precisa inibiar a produção de milhoes de espermatozoides que acontecem diariamente, equanto o feminino ibibe apenas um ovulo por mes
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Esse artigo de revisão aborda vários métodos que ja foram testados
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Supressão de LH e FSH
POSSÍVEL MECANISMO DE AÇÃO
Inibição da espermatogênese e produção de testosterona
The basic mechanism by which hormones affect fertility in men is through the suppression of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) with subsequent reversible inhibition of testicular function, namely spermatogenesis and testosterone production (Figure 1). Both the decrease of testosterone and suppression of FSH lead to a decrease of Sertoli cell function essential for germ-cell maturation. To maintain androgen-dependent physiological functions an androgen (usually testosterone) must be part of the contraceptive regimen.4,5
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Diversos estudos de 1970  injeção IM de ET reduz os níveis de espermatozoides
ENANTATO DE TESTOSTERONA
Azoospermia ou oligozoospermia severa
Recuperação após a descontinuação  3,7 meses
Testosterone enanthate. The US National Institutes of Health began male hormonal contraceptive clinical trials in the 1970s using short-acting testosterone formulations such as testosterone enanthate (TE). These studies demonstrated in healthy male volunteers that intramuscular administration of TE suppresses sperm concentration to very low levels. Azoospermia significa ausência de espermatozoides no sêmen. Oligo; anormalidades no numero, motilidade e morfo
TE was also used in two large WHO-supported efficacy studies confirming that testosterone can induce profound suppression of spermatogenesis (to azoospermia or severe oligozoospermia) in men.7,8 In 1990, in the first multicenter study, 271 healthy volunteers received 200mg TE weekly and 157 (65% at 6 months) became azoospermic with a mean time of 120 days. The mean time of recovery of spermatogenesis after stopping testosterone injections was 3.7 months.
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Vários ensaios por 6 meses  apenas 9 homens não atingiram a eficácia máxima
Uso de várias posologias por vários meses  inviavél
Eficácia de 94,8% 
Efeitos adversos: Acne e alterações na libido
UNDECANOATO DE TESTOSTERONA
Testosterone undecanoate. Long-acting intramuscular testosterone undecanoate (TU) was studied as a potential hormonal male contraceptive agent in a large Chinese phase II contraceptive efficacy study. In this trial TU was used in 308 healthy men9: during the 6-month suppression phase, an initial loading dose of 1000mg TU, followed by 500 mg TU every month was administered until the achievement of azoospermia or severe oligozoospermia (< 3million/sperm ml). The 12-month treatment period included a 6-month suppression phase followed by a 6-month efficacy phase and a 12-month recovery period. The threshold for entering the efficacy phase was defined as azoospermia (< 3million/sperm ml). Only 9 men did not achieve the required level within the 6-month suppression phase whereas 296 men entered the efficacy phase.9 During the efficacy phase, 500mg TU was administered at monthly intervalsfor 6 months. A total of 296 men used the hormonal method for contraception. During the efficacy phase, one pregnancy occurred, and it was attributed to sperm rebound. In this phase the continuation rate was 95/100 couple-years. Overall the total failure rate of the methods was 5.2% and total efficacy was 94.8%. Spermatogenesis returned to the normal range within the recovery period without any serious adverse events occurring during the study.9 Side effects included tenderness or discomfort at the injection sites, acne, and selfreported changes in sexual desire.9 Another subsequent large multicenter, phase III, WHO-supported, contraceptive efficacy clinical trial was conducted in China enrolling 1045 couples who received an initial loading dose of 1000mg TU followed by 500mg every month for up to 6 months during the suppression phase and then for 24months of the efficacy phase.11 A total of 43 participants (4.8%) did not achieve azoospermia or severe oligozoospermia within the 6-month suppression phase. 
Nine pregnancies were reported in 1554.1 person-years of exposure in the 24-month efficacy phase for a cumulative contraceptive failure rate of 1.1 per 100 coupleyears. were reported during the study period. A total of 18 participants discontinued early and the most frequent complaint was tenderness or discomfort at the injection sites, acne, changes in mood or behavior, and facial swelling or skin rash.11 Spermatogenesis returned to the normal fertile reference range in all but two participants.11
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Efeito sinérgico  mais eficaz que a testosterona sozinha
Redução de efeitos colaterais 
Estudo com implantes subcutâneos: efeitos positivos
Efeitos adversos: alterações de humor
TESTOSTERONA + PROGESTINAS
Testosterone plus progestin. Testosterone administration demonstrated contraceptive efficacy but testosterone alone is not as efficient as testosterone plus a progestin in the rate and extension of spermatogenesis suppression. These two steroids have synergic and additive effects on the hypothalamuspituitary axis resulting in more rapid and profound gonadotropins and sperm suppression compared with each compound administered alone. Adding a progestin also allows the reduction of the testosterone dose therefore reducing possible side effects related to supraphysiological doses of testosterone, therefore improving the safety of the regimen.15 Various pilot studies using testosterone injections (esters or testosterone implants) plus different progestins have confirmed the efficacy of these formulations in sperm suppression.
The combination of TU with etonogestrel (active metabolite of desogestrel) was studied in 2008 in a multicenter trial involving 354 men.16 This trial showed that the combination of etonogestrel subcutaneous implants with 750 mg or 1000 mg TU every 10–12 weeks was associated with sperm suppression to 1 million/ml. This regimen was well tolerated and provided an effective and reversible suppression of spermatogenesis.
Recovery was complete in all but one man with an incidental testicular disorder. 
Side effects included problems with pellets, symptoms of androgen deficiency, and mood fluctuations
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Redução de LH e FSH  muito eficientes
Desvantagens: alto custo e injeções frequentes
TESTOSTERONA + Antagonista de GnRH
Testosterone plus Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) antagonists. GnRH antagonists act by competitive binding to receptors and reduce both LH and FSH to undetectable levels. GnRH antagonists are very effective in suppressing spermatogenesis. Short-term studies have shown that the suppression of spermatogenesis by GnRH antagonists plus testosterone is profound.19,20 However, GnRH antagonists are expensive and the majority of them still require frequent subcutaneous injections. New long-acting depot formulations of GnRH antagonists, such as degarelix, are under investigation.21 Those new long-acting formulations may represent an option for male contraception but remain to be demonstrated. Therefore, until newly developed GnRH antagonists are marketed, these regimens do not represent a realistic option for male contraception. 
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Formulações de dois geis 
Inibição de gonadotrofinas por feed-back negativo
Eficaz e poucos efeitos adversos
Ensaios clínicos sendo realizados para geis combinados
TESTOSTERONA + NESTORONE
Hormonal contraceptive transdermal regimes using testosterone and Nestorone: gel-gel combination Nestorone (segesterone acetate) (NES) is a 19-norprogesterone-derived progestin characterized by the absence of androgenic, estrogenic, or glucocorticoid effects.22 It provides inhibition of gonadotropins through a negative feedback mechanism but it also inhibits local testosterone production directly in the testis. Testosterone gel can be used together with NES gel. This combination used daily in healthy men has shown effective gonadotropin suppression.23 A total of 56 subjects were randomized to receive one of these treatments: testosterone gel at a dose of 10g, testosterone plus NES at a dose of 8mg, or testosterone plus NES at a dose of 12mg. Sperm suppression below 1million/ml or less was significantly more probable in men treated with testosterone plus NES 8mg (89%, p < 0.0001) and testosterone plus NES 12mg (88%, p = 0.0002) compared with men treated with testosterone (23%).24 Adverse effects were minimal in all groups with 21% of subjects presenting mild or moderate acne. Testosterone and NES can be combined into a single gel with reduced volume thus simplifying application and improving adherence. A phase IIb efficacy trial of a testosterone plus NES gel has been initiated enrolling 400 couples. If the men achieve sperm concentrations of ⩽ 1million/ml, the couples will enter a 52-week efficacy phase.
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Hepatotoxicidade e múltiplas doses por dia
Undecanoato de dimetandrolona:
Atividades androgênicas e progestacionais
Doses diárias de 400 mg  Seguro e eficaz
Supressão de testosterona, LH e FSH
Ainda em fases de estudos
FORMULAÇÕES ORAIS
Oral formulations: the ‘male pill’ Up to now, studied male hormonal contraceptives are designed to be administered through injections or implants which may be uncomfortable so many men prefer other administration methods such as oral or transdermal self-administration.25 The oral delivery of testosterone has been challenging with the problem of hepatoxicity with methyltestosterone or for the necessity of multiple doses per day in the case of TU.26 New androgens are currently under development as potential oral male hormonal contraceptives. Dimethandrolone undecanoate (DMAU) is a derivative of 19-nortestosterone with both androgenic and progestational activity in preclinical studies.27 Recently, it has been studied in 82 healthy men for 28days: a single dose of up to 400mg daily was safe, well-tolerated, and demonstrated its ability to suppress serum testosterone, LH, and FSH to levels consistent with effective contraception.28 Limitations of oral DMAU are the need for concomitant food administration for effective absorption29 and androgenic side effects (i.e. weight gain, increased hematocrit, and reduction in HDL-cholesterol). Another new molecule is 11-beta-methyl-19-nortestosterone 17-beta-dodecylcarbonate (11-ßMNTDC), a derivative of 19-nortestosterone. In preclinical data, it showed serum gonadotropin suppression,30 and one study in men demonstrated that given in oral doses of 100–800 mg with food it is well tolerated and able to suppress testosterone.31
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CONTRACEPÇÃO MASCULINA
Somente testosterona: 
Acne, libido alterada, sudorese noturna, aumento de peso e alterações de humor
Testosterona + progestinas:
Ganho de peso, acne ou diminuição do HDL 
Taxas de aborto e mal formações congênitas semelhantes as já existentes
EFEITOS ADVERSOS
In trials which tested testosterone-only regimens, the most common side effects were related to highdose testosterone administration:common side effects were acne, altered libido, night sweats, increased weight, and mood changes. The combination of testosterone with a progestin allowed a reduction of testosterone dose minimizing androgenic side effects.15 When the testosterone dose was decreased and combined with a progestin, side effects were correlated with the type of progestin used. Progestins derived from nortestosterone, which retain their androgenic activity, more often caused androgen-related adverse side effects such as weight gain, acne, or decreased HDL- cholesterol. Although side effects were reported in all studies, a placebo-controlled study that compared treatment with etonogesterel combined with TU versus placebo proved very interesting. In this study, active treatment was more frequently associated with mood and libido alterations, acne, weight gain, and night sweats.16 Interestingly, although not surprisingly, it should be acknowledged that adverse side events reported by 93% of men on active treatment were also reported by 81% of men on placebo treatment. In this placebocontrolled trial, treatment was associated with a decrease of total cholesterol, HDL-, and LDLcholesterol, with an increase in the total cholesterol/HDL- cholesterol ratio.16 This placebocontrolled trial was methodologically precise, however a different regimen and longer administration time may lead to different adverse side events. For this reason, postmarketing monitoring will be mandatory. Also, the clinical significance of these changes, that is, the HDL decrease, in terms of increased cardiovascular risk remains unclear. No significant changes in prostate volumes were detected in studies where the prostate was monitored by ultrasound and digital rectal examination. PSA levels did not change throughout the study periods in any study. Pregnancy and fetal outcomes during and after male hormonal contraceptive treatment are similar to those of the general population.32 Spontaneous miscarriage rates (6–11%) were comparable to the general population (8–20%). The congenital malformation rate was 0.9–1.8% (0·0–6·3), which is consistent with the congenital malformation rate in spontaneous and ART pregnancies (4%), but the power of the analysis was not sufficient to exclude the possibility that congenital malformation rates may be increased by male hormonal contraceptives.32
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