Hormônios Sexuais Femininos e Transtornos do Humor

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Hormônios sexuais femininos 
e transtornos do humor
Female sexual hormones and mood disorders
André B. Veras1; Antonio E. Nardi2
J.bras.psiquiatr. • vol. 54(1): 57-68, 2005
1) Residente de Psiquiatria do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio 
de Janeiro (IPUB/UFRJ). 
2) Livre-docente e professor-adjunto da Faculdade de Mecidina da UFRJ. 
Projeto Transtornos Psiquiátricos e Síndrome dos Ovários Policísticos – IPUB/UFRJ.
Recebido em 19/11/2004 / Aprovado em 17/01/2005
Endereço para correspondência
André B. Veras • Rua Pereira da Silva 172/201 • Laranjeiras • CEP 22221-
140 • Rio de Janeiro-RJ • tel.: (21) 2265-1973 • fax: (21) 2523-6839 • 
e-mail: barciela@ibest.com.br
INTRODUÇÃO
O 
eixo neuroendócrino relacionado ao ciclo reprodu-
tivo feminino é vulnerável a mudanças e sensível 
a fatores psicossociais, ambientais e fisiológicos. 
Alterações como o transtorno disfórico pré-menstrual, a 
depressão pós-parto e os transtornos do humor relacionados 
a perimenopausa ou menopausa podem estar relacionadas a 
mudanças influenciadas por hormônios na função neurotrans-
missora (Steiner et al., 2003). A prevalência de depressão em 
R E S U M O
Objetivo: Descrever o conhecimento atual sobre a relação entre 
transtornos do humor e hormônios sexuais femininos. Método: 
Levantamento, pelo PubMed/Medline, do período entre 1990 e 2004 
utilizando os unitermos mulher, hormônios femininos, transtorno 
do humor, depressão, neurotransmissores e hormônios sexuais. As 
referências foram usadas como fonte de consulta. Resultados: Na 
menarca, chama a atenção a grande influência do meio ambiente 
sobre o ciclo reprodutivo e dessa fase sobre o estado psíquico da 
mulher. A interação entre os sistemas hormonais gonadal e adrenal 
vem sendo apontada como um dos sensibilizadores para a ocorrência 
da depressão no período reprodutivo da vida feminina. Alterações 
do humor próprias da mulher, como a disforia pré-menstrual, ainda 
carecem de dados para a explicação de sua fisiopatogenia. Porém pa-
rece muito sugestivo o papel da serotonina no desenvolvimento desse 
transtorno. Ainda menos clara está a fisiopatogenia dos transtornos do 
humor relacionados a parto e puerpério. Têm-se encontrado diversas 
alterações hormonais e de neurotrasmissores, mas ainda não existe 
uma teoria unificadora. A menopausa é o período em que as pesquisas 
atuais trazem perspectivas terapêuticas mais concretas. Conclusão: 
As alterações fisiológicas dos hormônios sexuais ocorrem em todas 
as mulheres, o que nos sugere que a alta prevalência de transtornos 
de humor pode ser resultado de mudanças hormonais associadas a 
um fator genético predisponente. O padrão de alterações neuroen-
dócrinas relacionadas aos hormônios femininos e o ciclo reprodutivo 
tornam as mulheres mais vulneráveis a mudanças de humor e sensíveis 
a fatores sociais, psicológicos e fisiológicos.
Unitermos 
depressão; transtornos do humor; hormônios femininos; mulheres; 
hormônios sexuais; neurotransmissores
S U M M A R Y
Aim: To describe the current view of the relationship between mood 
disorders and female sexual hormones. Method: The databases 
PubMed/Medline were searched between 1990 and 2004 with the 
uniterms woman, feminine hormones, mood disorder, depression, 
neurotransmitters, and sex hormones. The references were also used as 
source data. Results: At the menarche, what claims for our attention is 
the strong influence of external factors in woman’s reproductive status 
and the influence of sexual hormones in their mind. The relationship 
between gonadal and adrenal systems has been pointed as a possible 
factor in the occurrence of depression in woman’s reproductive life. 
Woman’s affective disorders like premenstrual dysphoria still want more 
physiopatogenic data, but the involvement of serotonin in this disorder 
is very suggestive. Less clear is the physiopatogenic theories of postpartum 
disorders. It has been found a lot of hormonal and neurotransmitters 
alterations, although a unifying theory doesn’t exist yet. Menopause 
is the hormonal cycle period where researches bring more therapeutic 
perspectives. Conclusion: The sex hormonal physiologic changes occur 
in all women and that can link the high prevalence of mood disorders 
in women to a result of hormones changes and a genetic predisposition. 
The pattern of neuroendocrine events related to female hormones and 
the reproduction cycle bring a high vulnerability to mood changes and 
more sensitive to social, psychological and physiological factors.
Uniterms 
depression; mood disorders; female hormones; women; sex hormones; 
neurotransmitters 
ARTIGO DE REVISÃOARTIGO DE REVISÃO
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mulheres é duas vezes maior que nos homens (Young et al., 
2000). Essa maior incidência feminina é observada a partir 
da puberdade, sendo menos evidente nos anos que sucedem 
a menopausa (Weissman et al., 1995). Apesar da diferença 
entre homens e mulheres em relação à incidência do transtor-
no do humor, este ocorre em ambos os sexos, presumindo-se 
que existam fatores comuns para o seu desenvolvimento. O 
principal constituinte dessa teoria unificadora parece ser a 
predisposição genética (Steiner et al., 2003). A alta prevalência 
de transtornos do humor em mulheres pode estar relacionada a 
maior predisposição genética, maior vulnerabilidade a eventos 
estressantes, modulação do sistema neuroendócrino pela flutua-
ção dos hormônios gonadais ou a uma combinação de alguns 
ou de todos estes fatores (Steiner et al., 2003).
O controle de humor e comportamento envolve diversos 
sistemas de neurotransmissores, incluindo glutamato, ácido 
gama-aminobutírico (GABA), acetilcolina, serotonina, dopa-
mina, noradrenalina e neuropeptídeos. Hormônios esteroidais 
gonadais também estariam envolvidos, alterando direta e 
indiretamente os sistemas neurotransmissores supracitados 
(Young et al., 2000). Por esse motivo, tem havido grande 
esforço por parte dos pesquisadores para a detecção de padrões 
hormonais anormais entre os pacientes portadores de algum 
transtorno do humor.
Realizamos um levantamento, pelo PubMed/Medline, 
do período 1990 a 2004 utilizando os unitermos mulher, 
hormônios femininos, transtorno do humor, depressão, 
neurotransmissores e hormônios sexuais. As referências foram 
usadas como fonte de consulta. Nosso objetivo é descrever o 
conhecimento atual sobre a relação entre transtornos do humor 
e hormônios sexuais femininos
CONTROLE HORMONAL 
DO CICLO REPRODUTIVO
O hormônio de liberação da gonadotrofina (GnRH), que é 
liberado por neurônios hipotalâmicos, é o principal mediador 
do processo reprodutivo (Frohman et al., 1999). Tais neurô-
nios são células neuroendócrinas cujos axônios desembocam 
da eminência média hipotalâmica no sistema portal hipotála-
mo-pituitário. O GnRH é levado por essa via sangüínea até 
a hipófise anterior, onde se liga aos receptores específicos da 
membrana de células produtoras de dois hormônios gonado-
tróficos, o luteinizante (LH) e o folículo-estimulante (FSH). 
Essas gonadotrofinas são liberadas pela hipófise anterior na cir-
culação sistêmica, viajando até as gônadas, onde estimularão a 
produção de gametas e de hormônios gonadais (Frohman et al., 
1999). Nas mulheres, o FSH estimula o desenvolvimento do 
folículo ovariano no início de cada ciclo reprodutivo, e o FSH 
e o LH, conjuntamente, a ovulação no meio do ciclo, além da 
produção de hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona. 
Estes, por sua vez, são responsáveis pelo desenvolvimento dos 
caracteres sexuais femininos (Frohman et al., 1999).
NEURÔNIOS PRODUTORES DE GNRH
Os neurônios liberadores de GnRH, como qualquer outra 
célula dessetipo no sistema nervoso central (SNC), estão 
integrados com o restante da rede através de conexões sináp-
ticas. Embora o número de conexões sinápticas que incidem 
nessas células (inputs) seja pequeno quando comparado com 
outros neurônios hipotalâmicos, inputs de múltiplos tipos de 
sistemas neuronais são observados, como de outros neurônios 
de GnRH, neurônios dopaminérgicos, noradrenérgicos e 
serotoninérgicos, além de neurônios contendo betaendorfina, 
hormônio liberador de corticotrofina (CRH), GABA, vaso-
pressina, neurotensina, substância P e glutamato (Frohman 
et al., 1999). Dessa forma, a secreção de GnRH é regulada 
diretamente por diversos sistemas neuronais e, indiretamente, 
por outros sistemas integrados de forma exponencial. Além das 
conexões sinápticas, neurônios secretores de GnRH também 
se relacionam por múltiplos canais intercelulares.
INFLUÊNCIA DOS HORMÔNIOS 
ESTERÓIDES NA SECREÇÃO DE GNRH
Os hormônios esteróides sexuais modulam a secreção 
hipotalâmica de GnRH de forma indireta, visto a ausência 
de receptores esteróides nas células liberadoras de GnRH e 
a presença destes nos sistemas neuronais que fazem contato 
íntimo com tais células. O feedback negativo da progesterona 
ocorreria preferencialmente no hipotálamo, reduzindo a 
freqüência de pulsos de GnRH e, por conseguinte, os pulsos 
de LH. Já o feedback negativo do estradiol se daria mais for-
temente no nível hipofisário, permitindo apenas a redução da 
amplitude dos pulsos de LH (Frohman et al., 1999). Macacas 
ooforectomizadas apresentam diminuição de inputs sinápticos 
sobre as células de GnRH, assim como, através da retração de 
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processos gliais, os terminais liberadores de GnRH ficam mais 
próximos da lâmina basal das veias do sistema porta, facilitando 
sua secreção até a hipófise (Frohman et al., 1999).
Receptores dos esteróides gonadais são abundantes em 
diferentes áreas cerebrais. São encontrados em amígdala, hipo-
campo, núcleos da base, córtex, cerebelo, locus ceruleus, núcleo 
da rafe, hipófise e hipotálamo (Stomati et al., 1998).
A ativação dos sistemas colinérgico, dopaminérgico e 
noradrenérgico pode alterar a concentração citoplasmática 
de receptores de estrogênio no hipotálamo. Agonistas e an-
tagonistas muscarínicos podem aumentar os locais de ligação 
do estrogênio no hipotálamo de ratos (Lauber et al., 1988). 
O aparecimento de receptores de estrogênio e progesterona 
pode ser estimulado pelos fatores de crescimento semelhante 
à insulina (IGF-1), epidérmico (EGF), transformador (TGF-
alfa), por monofosfato de adenosina (AMP) cíclico, ativadores 
de proteína quinase e vários outros neurotransmissores (Culig 
et al.,1995). Portanto a ativação do sistema de neurotransmis-
sores pode possuir um efeito modulador direto nas ligações de 
hormônios gonadais no SNC (Steiner et al., 2003).
De forma oposta, hormônios esteroidais podem modular 
a transmissão neuronal por uma variedade de mecanismos. In-
fluenciam a síntese ou a liberação de neurotransmissores, assim 
como a expressão de receptores e a plasticidade e a permeabilida-
de da membrana (Steiner et al., 2003). Acredita-se que tais hor-
mônios ajam primariamente por mecanismos genômicos, através 
de receptores intracelulares, modulando a síntese protéica. Isso 
envolve a ligação hormonal e os receptores citoplasmáticos 
presentes no núcleo da célula (Steiner et al., 2003). O tempo de 
resposta desse mecanismo é da ordem de minutos até horas ou 
dias. Recentemente, vem sendo demonstrado que os esteróides 
podem produzir efeitos rápidos diretos através da membrana, 
alterando a condução elétrica e a função sináptica, assim como 
agindo sobre canais iônicos, proteína-G e transportadores de 
neurotransmissores (Wong et al., 1996).
Entre os sistemas que sofreriam influência dos hormônios 
esteroidais e que, por sua vez, influenciariam a liberação de 
GnRH estão incluídos opióide, GABAérgico, catecolamínico 
e neurônio neuropeptídio Y (NPY). A medição direta do 
opióide endógeno betaendorfina (que atua inibindo a secreção 
de GnRH) na corrente sangüínea do sistema portal de macacos 
mostra que seus níveis são menores no início da fase folicular 
e maiores na fase lútea, quando as taxas de progesterona estão 
elevadas para reduzir a freqüência de pulsos do LH (Frohman 
et al., 1999). Outra evidência é o aumento da freqüência de 
pulsos deste hormônio na fase lútea, quando administrado o 
antagonista opiáceo naloxone (Frohman et al., 1999).
Outra forma de modulação do GnRH ocorre através de 
um feedback positivo mediado pelo estradiol no meio do ciclo 
menstrual, causando o pico de LH e a conseqüente ovulação. A 
partir de uma concentração de aproximadamente 150pg/ml-1, 
mantida por 36 horas, o estradiol seria capaz de provocar esti-
mulação para maior liberação continuada, ao invés de pulsátil, 
de GnRH no hipotálamo, além de tornar as células hipofisárias 
mais sensíveis ao hormônio (Frohman et al., 1999).
OUTROS FATORES INFLUENCIADORES 
DA ATIVIDADE DE GNRH
O estresse pode alterar o ciclo reprodutivo, levando inclusive 
a amenorréia nos casos mais graves. Além dos estresses metabó-
licos, como a privação alimentar (anorexia nervosa) e a prática 
regular de exercícios extenuantes, outros fatores podem influir 
na atividade do GnRH (Frohman et al., 1999). Por exemplo, a 
secreção pulsátil de LH é suprimida em minutos ou até horas 
quando o indivíduo é submetido a choques elétricos repetidos 
ou quando é administrada uma dose de interleucina 1 (IL-1), 
que é um imunomodulador. Estresse social crônico também 
pode prejudicar a função reprodutora levando a alterações em 
meses ou até anos (Frohman et al., 1999). Independentemente 
de sua heterogeneidade, os fatores estressantes suprimem o eixo 
reprodutivo por uma ação primária em sua porção central, mais 
especificamente reduzindo a liberação de GnRH (Frohman 
et al., 1999).
Duas vias estariam supostamente ligadas à influência do 
estresse sobre o GnRH. Seriam elas a de betaendorfina e a de 
CRH (Frohman et al., 1999). A supressão de LH induzida por 
choques elétricos em ratos pode ser prevenida pela administra-
ção prévia do antagonista opióide naloxone. A administração 
de CRH no sistema ventricular cerebral de animais impede a 
secreção de gonadotrofinas, e a de seu antagonista pode preve-
nir a supressão estresse-induzida dos hormônios reprodutivos 
(Frohman et al., 1999).
O nível de hormônios gonadais também é determinante no 
impacto que um fator estressante causará no eixo reprodutor. 
A restrição alimentar elimina a secreção de LH num indivíduo 
normal. Porém, quando animais agonadais são submetidos 
a esse estresse, a supressão de gonadotrofinas é bem menos 
efetiva (Frohman et al., 1999).
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VARIAÇÃO FISIOLÓGICA DE HORMÔNIOS 
E ALTERAÇÕES DO HUMOR
Menarca e puberdade
A etapa inicial da atividade hormonal na puberdade se dá 
por um aumento da secreção noturna pulsátil de LH. Esse 
ritmo parece estar relacionado ao sono, podendo ser reverti-
do para o período diurno em caso de troca do repouso para 
essa fase do dia. Curiosamente, quando o eixo reprodutivo é 
interrompido por algum fator estressante na fase adulta, seu 
redespertar ocorre da mesma forma descrita para a fase inicial 
da puberdade. Assim, em qualquer momento da vida, o início 
da secreção pulsátil de LH parece envolver inputs neuronais do 
sistema pulsátil liberador de GnRH, que recebem informações 
do ciclo sono-vigília (Frohman et al., 1999).
Após a ocorrência da menarca,como demonstrado em 
estudos epidemiológicos, os transtornos do humor tornam-se 
duas vezes mais prevalentes nas mulheres (Lewinsohn et al., 
1998). Nos Estados Unidos, a prevalência da depressão maior 
entre adolescentes e adultos jovens de 15 a 24 anos de idade 
é de 20,6% entre as mulheres e 10,5% nos homens (Kessler 
et al., 1998). Indivíduos do sexo feminino que apresentam 
menarca precoce ou tardia têm uma taxa de depressão ainda 
maior (30% e 34%, respectivamente).
Assim como os hormônios sexuais femininos influenciam 
o estado psíquico, o oposto também parece ser verdadeiro. 
Entre norte-americanos e europeus, a idade da menarca vem 
declinando quatro meses a cada dez anos desde 1850. Na 
década de 1960, a primeira menstruação já ocorria aos 12,5 
anos em média nas adolescentes americanas (Tanner, 1968). 
Esse declínio do início da puberdade no mundo moderno é 
uma forte evidência da influência dos fatores ambientais sobre 
a resposta hormonal (Young et al., 2000).
Outro fator ambiental de influência determinante sobre o 
ciclo hormonal é a luminosidade. Adolescentes cegas atingem a 
menarca antes daquelas com alguma percepção de luminosida-
de, que, por sua vez, menstruam antes dos indivíduos normais 
(Zacharias et al., 1964). Além disso, a maioria das menarcas 
ocorre durante o outono e a primavera, tidos como períodos 
de menor luminosidade em países de clima temperado (Bojlen 
et al., 1974).
As intensas alterações hormonais do desenvolvimento 
puberal predispõem os indivíduos a mudanças do humor. 
Observou-se correlação entre os transtornos do humor e de-
terminada fase puberal. Angold et al. (1998), em um estudo 
com 1.073 pacientes entre 9 e 13 anos, encontraram maioria 
significativa dos casos de depressão coincidindo com o estágio 
III de Tanner nas mulheres e com o estágio II nos homens.
Alguns estudos mostram relação entre afeto negativo e 
alterações hormonais da puberdade, como o rápido aumento 
dos níveis de estradiol (Warren et al., 1989), testosterona e 
cortisol e menores concentrações séricas de diidroepiandros-
terona (Susman et al., 1991).
A conexão entre hormônios gonadais e transtornos do 
humor da puberdade parece ser mediada pelo sistema neu-
ronal serotoninérgico. Os primeiros alteram a produção dos 
receptores de serotonina (5-HT), agindo na transcrição pro-
teica. Dessa forma, as mudanças na função e na distribuição 
dos receptores 5-HT causadas pela variação hormonal que 
acompanha a menarca podem aumentar a vulnerabilidade 
para a ocorrência de transtornos do humor. Existem evidências 
diretas e indiretas da influência do sistema serotoninérgico 
no desenvolvimento do transtorno depressivo na criança e 
no adolescente. Em um estudo comparativo entre pacientes 
internados e controles de 7 a 17 anos, o nível sérico de 5-HT 
era menor em pacientes com transtornos do humor (Hughes 
et al., 1996). Há também indicações de uma melhor resposta 
da depressão submetida aos antidepressivos serotoninérgicos se 
comparados aos noradrenérgicos nessa faixa etária. A hipótese 
seria de que o sistema serotoninérgico amadurece antes do 
noradrenérgico (Ryan et al., 1998).
A flutuação dos hormônios sexuais que marca o início da 
menarca e o estabelecimento dos ciclos menstruais acarreta uma 
ampla mudança no padrão hormonal, ao qual todo o resto do 
sistema tem que se ajustar. Nesse período, o eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HHA) encontra-se em amadurecimento e 
sofre uma série de novos mecanismos de feedback. Esse também 
é um momento em que o eixo encontra-se mais vulnerável aos 
estressores psicossociais externos, à privação do sono e ao início 
do uso de nicotina, álcool e outras drogas, ocasionando uma 
maior incidência de irregularidades e maior instabilidade do 
humor (Steiner et al., 2003).
Depressão na idade reprodutiva e disforia 
pré-menstrual
A mais importante característica da idade reprodutiva 
feminina e a principal diferença dessa fase entre ambos os 
sexos é o fato de ela ser cíclica. A flutuação hormonal repe-
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tida e sua interação com o SNC podem constituir um fator 
desestabilizador. Apesar de quase a totalidade das mulheres 
apresentarem essas características, apenas um pequeno grupo 
manifesta disforia pré-menstrual e apenas 1% a 5% desenvol-
vem depressão (Halbreich, 2000).
Em um estudo comparando mulheres deprimidas e con-
troles normais, estando ambos os grupos na fase reprodutiva, 
encontrou-se nível reduzido de estradiol na fase folicular das 
primeiras (Young et al., 2000). Entretanto, se a redução de 
estrogênio é importante na fisiopatologia da depressão, a 
menopausa, que é o estado mais prevalente dessa deficiência, 
deveria ser um momento de maior incidência do transtorno. 
Isso não ocorre e, pelo contrário, a prevalência da depressão 
é relativamente baixa e estatisticamente similar à dos homens 
da faixa etária correspondente. Por outro lado, quando o es-
trogênio e a progesterona encontram-se em altos níveis, como 
durante a gestação, não é observada diminuição da prevalência 
de depressão (Halbreich, 2000).
Por que os níveis de estrogênio seriam baixos em algumas 
mulheres com depressão? Young et al. (2000) sugeriram que 
poderia haver uma interação entre os eixos HHA e hipotálamo-
hipófise-ovariano (HHO).
Evidências dessa interação advêm de algumas alterações pa-
tológicas conhecidas. A amenorréia hipotalâmica induzida pelo 
estresse ativa o eixo HHA, aumentando a secreção de cortisol e 
diminuindo sua resposta ao CRH exógeno (Suth et al., 1988). 
Essa anormalidade é parecida com a encontrada em pacientes 
deprimidos, sugerindo que a ativação do eixo HHA estaria 
ligada à inibição do eixo reprodutivo. Além disso, aumentos 
da concentração de CRH no liquor, que indicariam maior 
ativação do sistema neuronal extra-hipotalâmico de CRH, 
têm sido encontrados em pacientes deprimidos, levando ao 
fortalecimento da hipótese de depleção da função reprodutiva 
na depressão (Nemeroff et al., 1984).
Disforia pré-menstrual
O transtorno disfórico pré-menstrual é caracterizado por 
sintomas emocionais e comportamentais graves e desgastantes 
que interferem na vida e nas relações interpessoais da mulher. 
Ele se diferencia da síndrome pré-menstrual, que se caracteriza 
por sintomas físicos brandos como dores mamárias, cefaléia e 
sintomas mínimos do humor (Steiner et al., 2003).
Entre as mulheres com menstruação regular, 75% expe-
rimentam algum sintoma pré-menstrual (Johnson, 1987). 
No entanto apenas 3% a 8% são acometidas pelo transtorno 
disfórico pré-menstrual (Johnson et al., 1988). Esse grupo de 
mulheres apresenta queixas que interferem seriamente em sua 
funcionalidade e nas relações interpessoais. Ambos os casos 
apresentam substratos biológicos, tanto pelas evidências de 
hereditariedade dos sintomas (Kendler et al., 1998) quanto 
pela remissão destes quando se realiza a supressão da função 
ovariana (Schmidt et al., 1998) ou a menopausa cirúrgica 
(Casson et al., 1990). Não se sabe se mulheres com transtor-
no disfórico pré-menstrual possuem risco aumentado para o 
desenvolvimento de transtornos do humor ao longo da vida 
ou durante fases de maior vulnerabilidade como o puerpério 
e o climatério. Um estudo mostrou que a maior gravidade da 
síndrome pré-menstrual era preditora da ocorrência de episó-
dios depressivos subseqüentes (Graze et al., 1990).
A única variável clínica consistentemente relacionada 
com o transtorno disfórico pré-menstrual foi a ocorrência de 
episódios prévios de transtornos do humor, em particular a 
depressão maior. Estudos usando entrevistas estruturadasre-
latam uma incidência prévia de depressão de 40%. Um outro 
trabalho sugeriu também maior incidência prévia de depressão 
pós-parto (Pearlstein et al., 1990).
Algumas mulheres referem relação entre início ou piora de 
sintomas da síndrome pré-menstrual e ocorrência de materni-
dade, síndromes afetivas puerperais, começo ou interrupção 
do uso de contraceptivos orais e cirurgias pélvicas (Pearlstein 
et al., 1990).
O papel da variação dos hormônios sexuais femininos 
é considerado de central importância na sintomatologia 
pré-menstrual. De uma forma geral, múltiplos estudos têm 
falhado em encontrar qualquer disfunção do eixo reprodutivo 
em mulheres com transtorno disfórico pré-menstrual quando 
comparadas com controles. Schimidt et al. (1998), usando um 
antagonista da progesterona (mifepristona), sugeriram que os 
sintomas desse transtorno poderiam ocorrer mesmo fora da 
fase lútea do ciclo menstrual. Estudos recentes relataram anor-
malidades na secreção pulsátil de LH (Facchinetti et al.,1993) 
e nos níveis de androgênio (Eriksson et al.,1992) em pacientes 
na fase lútea com transtorno disfórico pré-menstrual. Recente-
mente, mais atenção vem sendo dada ao papel dos androgênios 
na disforia pré-menstrual. Novas investigações sugerem que 
mulheres com síndrome pré-menstrual apresentam níveis mais 
elevados de testosterona na fase lútea, o que pode contribuir 
primariamente para o sintoma de irritabilidade (Eriksson 
et al., 1992; Dunn et al., 2001; Ho et al., 2001). Outras, 
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entretanto, não têm observado esse aumento (Dougherty et 
al., 1997), e um estudo mostrou níveis significativamente 
menores de testosterona em uma amostra de dez mulheres com 
síndrome pré-menstrual (Bloch et al., 1998). Os androgênios 
promovem o apetite sexual e vêm sendo correlacionados com 
alterações do humor (depressão e irritabilidade pré-menstrual) 
e comportamento impulsivo (compulsões). Por outro lado, o 
aumento da disponibilidade de serotonina (como com o uso 
de inibidores seletivos da recaptação da serotonina [ISRS]) 
está associado com a redução da irritabilidade, da depressão, 
do comportamento impulsivo e da libido. Propõe-se então 
uma relação inversa entre os androgênios e a atividade sero-
toninérgica, o que reforça o possível papel dos primeiros no 
transtorno, parcialmente mediado pela redução da atividade 
serotoninérgica (Young et al., 2000). Outro dado de suporte 
para essa teoria seria a melhora dos sintomas disfóricos com 
o uso de antagonistas androgênicos para mulheres que apre-
sentam altos níveis séricos de testosterona (Rowe et al., 1986; 
Burnet et al., 1991).
Cada vez mais atenção tem sido dedicada ao metabólito 
da progesterona – alopregnanolona – na determinação da 
sintomatologia pré-menstrual. Smith et al. (1998) mostraram 
que níveis reduzidos de alopreganolona causam o aumento da 
produção da subunidade alfa-4 do receptor GABAa. Tal altera-
ção muda a atividade deste para ligantes endógenos, resultando 
em sintomas associados com a síndrome pré-menstrual.
Evidências adicionais também são apreendidas de estudos 
de eficácia terapêutica. Os ISRS são muito eficazes em redu-
zir a sintomatologia pré-menstrual, o que evidencia possível 
alteração nos receptores 5HT-1A nas mulheres com disforia 
pré-menstrual (Steiner et al., 2000). Estudos indicam a possi-
bilidade terapêutica do uso intermitente dos ISRS, sendo essa 
modalidade tão eficaz quanto o uso contínuo da droga (Steiner 
et al., 2000). A sua utilização apenas na fase lútea do ciclo 
menstrual não permitiria os efeitos tardios do medicamento, 
como as alterações da expressão gênica e as conseqüentes mu-
danças na expressão de neurorreceptores. Esses dados indicam 
um fator etiológico diferenciado daquele proposto para a 
depressão maior. Nas alterações do humor próprias do ciclo 
menstrual, o papel da concentração sináptica de serotonina 
parece ser mais importante.
O atual consenso é de que mulheres com o transtorno 
disfórico pré-menstrual apresentariam uma sub ou supersensi-
bilidade comportamental e bioquímica a alterações biológicas 
do sistema serotoninérgico (Steiner et al., 2003). Esse sistema 
está em relação íntima e recíproca com os hormônios gonadais 
e vem sendo apontado como o mais plausível alvo de inter-
venção terapêutica.
Gravidez e puerpério
Durante a lactação, o ciclo reprodutivo é interrompido 
pela redução da estimulação pituitária do GnRH, que causa a 
supressão da secreção de LH e FSH. Essa diminuição da ati-
vidade do sistema GnRH não está bem estabelecida, podendo 
estar relacionada com diversas alterações neuroendócrinas e 
com a possível ação inibitória da prolactina.
Tais variações hormonais podem estar envolvidas no de-
senvolvimento dos transtornos do humor nessa fase do ciclo 
reprodutivo (Steiner, 1998). A tristeza pós-parto é considerada 
a mais leve e mais freqüente alteração do tipo. Sua prevalência 
varia de 26% a 85%, dependendo do critério diagnóstico uti-
lizado (Stein et al., 1981). Os sintomas, que incluem disforia, 
labilidade afetiva, choro fácil, ansiedade, insônia e hiporexia, 
geralmente começam uma semana após o parto, atingindo um 
pico em cinco dias e resolvendo-se espontaneamente em 12 
dias. O transtorno do humor que caracteriza a tristeza pós-
parto é transitório e insuficiente para causar prejuízo funcional 
(O’Hara et al., 1991). Porém, em alguns casos, a situação pode 
persistir, levando a uma condição mais séria: a depressão pós-
parto (Cox et al., 1993).
Entre 10% e 15% das mulheres desenvolvem sintomas 
depressivos na primeira semana após o parto (Caothers et al., 
1990; Pop et al., 1993), sendo que a grande maioria se resolve 
espontaneamente em três a seis meses (Cox et al., 1993; Cooper 
et al., 1995).
A psicose pós-parto é muito mais rara e grave que as outras 
duas condições descritas anteriormente. Sua prevalência é de 
um para cada 500 a mil nascimentos, e seu início é rápido, em 
poucos dias, ou até duas semanas após o parto (Brockington et 
al., 1982). Acredita-se que essa seja uma forma de apresentação 
do transtorno bipolar. Nos casos mais graves é alto o risco de 
suicídio e infanticídio (Millis et al., 1992).
Nos animais, o comportamento maternal é mediado por 
alterações hormonais e neuroquímicas associadas à reprodução 
(Rosenblatt et al., 1988). Sugere-se que cada neuromodulador 
teria ação setorizada no comportamento maternal (Keverne 
et al., 1994).
A fase de pico da tristeza pós-parto, por volta do quinto 
dia, coincide com a extrema flutuação hormonal própria do 
André B. Veras; Antonio E. Nardi
J.bras.psiquiatr. • Vol. 54 • Nº 1 • 2005
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puerpério imediato. Tais hormônios agiriam em uma variedade 
de sítios límbicos no SNC, localização sabidamente envolvida 
na resposta emocional. Um estudo encontrou fraca, porém 
significativa, relação entre o desenvolvimento da tristeza pós-
parto e a queda mais rápida dos níveis de progesterona (Harris 
et al., 1994), o que não foi replicado em outro (Heidrich et 
al., 1994). Similarmente, o aumento do cortisol plasmático 
correlacionou-se com a tristeza e a depressão pós-parto em um 
trabalho (Okano et al., 1992), mas não em outros (O’Hara 
et al., 1991; Smith et al., 1990). Resultados preliminares 
sugerem que a atividade das células natural-killer é menor 
em puérperas disfóricas e que estaria ligada aos altos níveis de 
cortisol (Pedersen et al., 1993). Em contrapartida, resultados 
negativos ou falso-positivos para o teste de supressão com 
dexametasona não se correlacionam com alterações do humor, 
indicandoque o eixo HHA está fisiologicamente hiperativo 
no puerpério e que medições desse eixo, visando indicadores 
para depressão, são provavelmente inválidas nessa fase do 
ciclo reprodutivo (O’Hara et al., 1991; Smith et al., 1990; 
Steiner et al., 1986). Mães eutímicas com maiores níveis 
de cortisol exibem tendência a uma maior aproximação do 
recém-nascido. Nenhum dos demais hormônios pesquisados 
(estradiol, progesterona, testosterona e hormônio tireoidiano) 
apresentou correlação com qualquer comportamento maternal 
(Fleming et al., 1995). Esses resultados não sugerem que o 
cortisol induz diretamente comportamentos maternais, mas 
que esse hormônio facilitaria atitudes que seriam a expressão 
das emoções (Young et al., 2000).
Vem sendo sugerido que alterações tireoidianas transitórias 
após o parto estariam associadas com depressão pós-parto 
(Pederson et al.,1993). Em algumas mulheres, a gestação e 
o puerpério estão ligados a mudanças patológicas na função 
tireoidiana. Mais especificamente, em algumas puérperas 
os sintomas depressivos estão relacionados com anticorpos 
antitireoidianos (Harris et al., 1992). Acredita-se que 1% de 
todas as puérperas apresentaria transtorno do humor associa-
do a alterações tireoidianas transitórias, sendo o tratamento 
de tal condição parte da estratégia terapêutica (Steiner et al., 
2003).
Outros hormônios e neuromoduladores também vêm 
sendo implicados no desenvolvimento dos transtornos do 
humor no puerpério. Mulheres que apresentam queda mais 
acentuada de betaendorfina estão mais sujeitas a alterações do 
humor (Smith et al., 1990). Quedas abruptas dos níveis de 
estrogênio estão relacionadas com o início agudo da psicose 
pós-parto (Wieck et al., 1991). Dados preliminares sugerem 
maior sensibilidade dos receptores de dopamina em pacientes 
com psicose puerperal (Wieck et al., 1991) e anormalidades 
nos receptores adrenais alfa-2 na tristeza pós-parto (Best et 
al., 1988). Alterações na sensibilidade de receptores seroto-
ninérgicos foram documentadas em pacientes com depressão 
puerperal (Hannah et al., 1992), mas não em mulheres com 
tristeza pós-parto (Katona et al., 1985).
Mais recentemente tem se aventado a hipótese de que a 
depressão puerperal seria causada pela supressão transitória 
hipotalâmica do CRH (Magiakou et al., 1996). O eixo HHA 
se torna progressivamente hiperativo durante a gravidez. 
Isso ocorreria pelo aumento dos níveis circulantes de CRH 
placentário e pela redução das proteínas séricas, ampliando 
sua fração livre. Esses fatores, associados aos elevados níveis 
de estradiol, que também estimulariam o eixo, contribuiriam 
para a elevação dos níveis de CRH, hormônio adrenocortico-
trófico (ACTH) e cortisol (Cizza et al., 1997). Após o parto, 
a produção placentária de CRH é interrompida e, somando-se 
ao declínio de estrogênio próprio da fase, faz com que surja 
um estado prolongado de hipoatividade do eixo HHA. Apesar 
de fisiológico, foi demonstrado que mulheres com depressão 
puerperal apresentam um declínio mais intenso e prolongado 
da atividade do eixo HHA que puérperas sem instabilidade 
do humor (Magiakou et al., 1996). Após a evidência da 
regulação direta do estrogênio sobre a expressão gênica do 
CRH (Vamvakopoulos et al., 1993), não é de se estranhar 
que o estrogênio seja proposto para o tratamento da depressão 
pós-parto (Sichel et al., 1995; Gregoire et al., 1996; Ahokas et 
al., 2001). No único estudo duplo-cego placebo-controlado 
realizado, um curso de três meses com 200 microgramas/dia 
de 17-betaestradiol mostrou melhora significativa dos sintomas 
em puérperas gravemente deprimidas (Gregoire et al., 1996). 
Similarmente, a progesterona vem sendo usada para o trata-
mento da depressão puerperal, mesmo sem estudos controlados 
(O’Brien et al., 1994).
A relação recíproca entre o sistema serotoninérgico e os 
hormônios gonadais durante a gravidez e o puerpério não foi 
ainda muito bem estudada. Resultados preliminares de estudos 
com ratos no pós-parto indicam que os receptores serotoninér-
gicos do sistema límbico apresentam correlação negativa com 
os níveis de progesterona no que diz respeito à sua expressão 
celular (Glaser et al., 1990). Argumenta-se que a queda dos 
hormônios gonadais no pós-parto pode causar alterações na 
cascata serotoninérgica, o que levaria a transtornos do humor 
Hormônios sexuais femininos e transtornos do humor
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J.bras.psiquiatr. • Vol. 54 • Nº 1 • 2005
em indivíduos vulneráveis ou geneticamente predispostos 
(Henderson et al., 1991).
Em estudo com puérperas apresentando transtornos do 
humor, constatou-se prevalência de 71% de transtornos psi-
quiátricos passados ou presentes entre seus parentes de primeiro 
grau. Histórias de transtorno depressivo e alcoolismo foram 
encontrados em 48% e 30%, respectivamente, entre os fami-
liares da amostra (Steiner et al., 1999). Esses percentuais são 
bem maiores que entre a população geral, indicando o potencial 
genético familiar desses transtornos (Steiner et al., 2003).
Menopausa
A depleção folicular do fim da vida reprodutiva causa 
uma redução na produção de estrogênio, o que por sua vez 
diminui o feedback negativo hipotálamo-hipofisário, causando 
um aumento da secreção de LH e FSH. Essa fase de declínio 
do eixo reprodutivo não é, portanto, originária da diminuição 
da estimulação do GnRH pelo hipotálamo (Frohman et al., 
1999). A menopausa seria causada pelo esgotamento da pro-
dução dos hormônios gonadais propriamente ditos.
Nos Estados Unidos, a menopausa se inicia em média aos 
51 anos (Stumpf et al., 1994). Comumente sua definição é 
a ausência de menstruação por 12 meses e um nível de FSH 
maior do que 25UI/l. Aproximadamente 20% das menopau-
sadas realizam terapia de reposição hormonal (TRH) (Andrews 
et al., 1994).
A maioria das mulheres que atingem a menopausa não 
apresenta sintomas depressivos proeminentes. No entanto 
uma prevalência maior que a esperada de sintomas depres-
sivo-símiles vem sendo observada em mulheres peri ou pós-
menopausadas atendidas na clínica ginecológica (Schmidt et 
al., 1991).
Estudos clínicos têm demonstrado que a prevalência de 
queixas físicas e psíquicas é maior nos três a quatro anos antes 
da interrupção total da menstruação, ou seja, na perimenopausa 
(Stewart et al., 1992). Stewart e Boydell (1993), comparando 
mulheres na menopausa com e sem alterações do humor, 
evidenciaram uma correlação entre os sintomas psíquicos 
presentes e história de depressão, uso de antidepressivos, 
síndrome pré-menstrual e depressão pós-parto. Hay et al. 
(1994), analisando uma amostra de mulheres na menopausa 
com sintomatologia depressiva, evidenciaram que 83% tinham 
história prévia de depressão e que apenas 35% apresentaram 
seu primeiro episódio durante a perimenopausa. Portanto, 
para aquelas com história prévia de transtornos do humor, a 
menopausa e a perimenopausa podem ser um momento de 
elevação do risco de expressão de um episódio depressivo.
Algumas diferenças culturais chamam a atenção. As japo-
nesas apresentam poucos sintomas físicos ou emocionais na 
perimenopausa. Especula-se que tais achados indiquem não 
só diferenças culturais e demográficas, mas também reflitam 
sobre a influência biológica, genética e nutricional na última 
fase do ciclo reprodutivo (Nagata et al., 1998).
Os sintomas do humor mais prevalentes durante a peri-
menopausa são irritabilidade, desesperança, ansiedade, humor 
lábil ou deprimido, desmotivação, dificuldade de concentração 
e sono interrompido durante a noite. Esses sintomas estão liga-
dos a flutuações esperadas do estradiol, especialmente quando 
ocorre queda abrupta eerrática a partir de níveis elevados do 
hormônio se comparada com situações em que o declínio é 
lento e gradual (Prior, 1998).
O estrogênio tem efeito direto sobre o SNC em áreas que 
não têm ação sobre o ciclo reprodutivo. Por exemplo, ele tem 
um efeito trófico sobre neurônios colinérgicos e estimula sig-
nificativamente a expressão de receptores serotoninérgicos do 
tipo 2A em áreas que regulam tanto o humor como a cognição. 
Então, não é de se estranhar o fato de a reposição estrogênica 
provocar sensação de bem-estar mesmo em mulheres menopau-
sadas não-deprimidas (Ditkoff et al., 1991). A capacidade de o 
estrogênio agir como um modulador agonista serotoninérgico 
dá-se não só pela maior expressão de receptores 5HT-2A 
como pelo aumento da síntese de serotonina, da resposta da 
prolactina aos agonistas serotoninérgicos e da degradação da 
monoamino oxidase e pela redução dos sítios ligantes 5HT-1 
e do ácido ribonucleico mensageiro (RNAm) transportador de 
serotonina. Todas essas ações possuem efeito antidepressivo-
símile (Pecins-Thompson et al., 1998). Estudos preliminares 
indicam os efeitos benéficos da terapia combinada com ISRS 
e TRH em pacientes deprimidas pós-menopausa (Schneider 
et al., 1997). Dados preliminares também indicam a eficácia 
da monoterapia com o 17-betaestradiol transdérmico para 
episódios depressivos maiores e menores durante a perimeno-
pausa (Soares et al., 2001). A maioria dos estudos clínicos tem 
evidenciado melhora do humor e da sensação de bem-estar em 
mulheres menopausadas que realizam reposição estrogênica. 
O estrogênio conjugado nas doses de 0,625mg e 1,25mg foi 
superior ao placebo em reduzir a pontuação da escala de Beck 
para depressão. Em mulheres cuja escala indicava depressão 
clínica, o hormônio teve um papel menos relevante (Ditkoff 
André B. Veras; Antonio E. Nardi
J.bras.psiquiatr. • Vol. 54 • Nº 1 • 2005
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et al., 1991). Wiklund et al. randomizaram 223 mulheres na 
menopausa, formando um grupo que recebeu placebo e outro 
que recebeu estrogênio. Eles observaram que a melhora na 
qualidade de vida foi superior naquelas recebendo o hormônio 
(Wiklund et al., 1993). Embora Klaiber et al. tenham reportado 
que a potencialização antidepressiva com estrogênio foi eficaz 
em seu estudo, é necessária a reprodução desse dado (Klaiber 
et al., 1979). Até o momento, parece que apenas mulheres 
não-deprimidas ou com depressão leve se beneficiariam da 
reposição de estrogênio, com subseqüentes melhora do humor 
e sensação de bem-estar.
A progesterona, outro hormônio reduzido na menopausa, 
que no passado era vinculada a ações antidepressivas, pode não 
apenas causar depressão como reverter a ação do estrogênio 
induzida pelo aumento da expressão de receptores serotoni-
nérgicos. Progestágenos também apresentam propriedades 
anestésicas potentes e de excitabilidade cerebral, assim como 
aumentam a concentração da monoamina oxidase, enzima 
que cataboliza a serotonina (Sherwin, 199a). Alguns estudos 
sugerem que o componente de progesterona da reposição hor-
monal combinada causaria depressão (Sherwin, 1991). Outros 
trabalhos propõem que o aumento do componente estrogênico 
melhoraria tal problema. Porém Prior et al. compararam o 
acetato de medroxiprogesterona com o placebo em mulheres 
na menopausa não recebendo estrogênio, não encontrando 
aumento da disforia em nenhum dos dois grupos (Prior et al., 
1994). Sherwin estudou os efeitos da adição de testosterona 
às preparações de estrogênio. Ela parece acrescentar uma me-
lhora do humor e da função sexual aos efeitos do estrogênio 
(Sherwin, 1991). Os aspectos da função sexual que melhoram 
são o interesse, o desejo e a atividade. Portanto adicionar um 
androgênio à combinação de estrogênio e progesterona pode 
vir a ser alvo de discussão futura.
Uma avaliação clínica se faz necessária quando mulheres 
na menopausa desenvolvem sintomas psíquicos, especialmente 
quando se trata de um episódio depressivo (Stone et al., 1994). 
Não se deve pensar que uma mulher está deprimida por estar 
na menopausa. O climatério não está associado com maior 
incidência de depressão. Trata-se, no entanto, de um período 
em que o episódio depressivo pode se manifestar naquelas que 
já apresentaram algum transtorno do humor. Caso não haja 
contra-indicações, os sintomas vasomotores sejam proeminen-
tes e a disforia não seja tão grave, a TRH pode constituir um 
tratamento de primeira linha para alguns quadros do humor 
(Pearlstein, 1995).
OBSERVAÇÕES FINAIS
O papel dos hormônios sexuais femininos como agentes 
contribuintes no desenvolvimento dos transtornos do humor 
parece irrefutável quando se analisa o fato da maior incidência 
destes nas mulheres após a menarca. Até esta fase, a incidência 
é igual em ambos os sexos ou discretamente maior entre os 
meninos. Corroborando esse dado está o retorno da igualdade 
de incidências entre os dois sexos após a menopausa.
No início da idade reprodutiva, a mulher começa a produ-
zir seus hormônios gonadais e adquire uma das maiores parti-
cularidades do seu ciclo reprodutivo: a periodicidade. Isso e o 
início de alterações hormonais bruscas parecem contribuir para 
o desenvolvimento dos transtornos do humor. Assim como os 
hormônios sexuais influem no estado psíquico das adolescentes, 
através da modulação do sistema serotoninérgico, o contrário 
também ocorre. São observadas alterações hormonais, levando 
à amenorréia em casos mais graves, em situações de estresse 
físico, metabólico e psíquico próprias da fase de início do ciclo 
reprodutivo. Questões ambientais também podem influenciar 
o início da fase reprodutiva, como a luminosidade e a cultura 
na qual o indivíduo está inserido. Fica clara então a multipli-
cidade de fatores aos quais a mulher tem que rapidamente se 
adaptar no início da menarca.
Após a fase turbulenta do início do ciclo reprodutivo, a mu-
lher mantém seu comportamento cíclico. Apesar de quase todas 
apresentarem essa característica, apenas uma pequena parcela 
desenvolve depressão. A implicação de múltiplos fatores pode 
estar presente (genético, comportamental, ambiental etc.). O 
estrogênio e sua interação com o sistema HHA vêm sendo 
recentemente incluídos entre esses pontos, mas as evidências 
são inconsistentes, sendo necessários maiores estudos.
A disforia pré-menstrual se caracteriza por ser um trans-
torno do humor que ocorre na fase lútea tardia do ciclo 
reprodutivo. Nenhuma alteração hormonal consistente foi 
encontrada entre a população que apresenta esse transtorno 
quando comparada com indivíduos normais. Especula-se que 
os hormônios sexuais femininos e os androgênios teriam um 
papel central. Através de estudos de eficácia terapêutica levanta-
se a hipótese de que os sintomas psíquicos seriam causados pela 
desregularidade do sistema serotoninérgico. O desequilíbrio 
seria explicado pela modulação desse sistema pelos hormônios 
sexuais já citados.
Outros transtornos do humor particulares da mulher 
são os ligados ao parto. A tristeza e a depressão pós-parto 
Hormônios sexuais femininos e transtornos do humor
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costumam se desenvolver na primeira semana do puer-
pério e remitir espontaneamente em três a seis meses na 
maioria dos casos. Uma gama de alterações hormonais e, 
possivelmente, de neurotransmissores ocorre no puerpério. 
Várias substâncias foram implicadas no desenvolvimento 
das alterações psíquicas desta fase. No entanto atualmente 
não pode ser encontrada nenhuma teoria unificadora nem 
tampouco utilidade prática dos achados existentes para 
aplicação na prática clínica.
No final da idade reprodutiva,quando ocorre a menopausa, 
a mulher interrompe sua produção de hormônios gonadais 
(estrogênio e progesterona). O que se observa nessa etapa, e 
que vem sendo demonstrado em estudos clínicos, é uma ten-
dência maior de as mulheres com história de algum transtorno 
do humor durante a vida apresentarem sintomas psíquicos. 
Poucas alterações do tipo começam nessa faixa de vida. Para 
sintomas depressivos leves, a TRH vem sendo indicada como 
terapêutica inicial isolada. O uso de antidepressivos ISRS 
pode mostrar maiores benefícios quando potencializado pela 
reposição combinada de estrogênio. A inclusão de androgênios 
na TRH pode mostrar benefícios em relação aos sintomas 
psíquicos da menopausa.
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